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以门静脉高压症为主要表现的骨髓增殖性肿瘤临床特征分析
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.02.017
Clinical features of myeloproliferative neoplasms with portal hypertension as the main manifestation
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摘要:
目的 探讨以门静脉高压症为主要表现的骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者的临床特征、肝脏组织学特点及诊疗方法。 方法 纳入2019年1月—2022年2月在北京友谊医院肝病中心以门静脉高压症就诊，最终诊断为MPN的患者，回顾性分析其临床表现、肝脏病理特征、治疗和随访结果。 结果 共纳入9例患者，所有患者均有脾大及食管胃底静脉曲张，其中8例患者有门静脉血栓。所有患者肝功能及血常规均在正常范围或轻度异常。6例患者行肝穿刺活检，均未见肝脏纤维间隔及假小叶形成，2例可见肝脏髓外造血现象。所有患者均行骨髓活检及基因检测，6例为原发性血小板增多症，3例为原发性骨髓纤维化；基因检测结果显示，JAK-2V617F基因突变7例，CALR基因突变2例。 结论 MPN是门静脉高压的少见病因之一，临床可表现为食管胃底静脉曲张和脾大，甚至巨脾，但无白细胞和血小板减低等脾功能亢进表现。JAK-2V617F和CALR基因检测可提高MPN的诊断率。 Abstract:Objective To investigate the clinical features, liver histological features, and diagnostic and treatment methods for patients with myeloproliferative neoplasms (MPN) with portal hypertension as the main manifestation. Methods A retrospective analysis was performed for related data of the patients who attended the hospital due to portal hypertension and were finally diagnosed with MPN in Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, from January 2019 to February 2022, including clinical manifestation, liver pathological features, treatment, and follow-up results. Results Nine patients were included in this study, and all the patients had splenomegaly and esophageal and gastric varices, while portal vein thrombosis was observed in eight patients. All patients had normal or slightly abnormal liver function and routine blood test results. Six patients underwent liver biopsy, without the formation of fibrous septum and pseudolobule, and hepatic extramedullary hematopoiesis was observed in two patients. All nine patients underwent bone marrow biopsy and genetic testing, among whom six had essential thrombocythemia and three had primary myelofibrosis, and genetic testing revealed JAK-2V617F gene mutation in seven patients and CALR gene mutation in two patients. Conclusion MPN is one of the rare causes of portal hypertension and has the clinical manifestations of esophageal and gastric varices, splenomegaly, and even megalosplenia, without the manifestations of hypersplenism such as leukopenia and thrombocytopenia. Detection of the JAK-2V617F and CALR genes can improve the diagnostic rate of MPN. -
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms, MPN)是一组造血系统克隆增殖紊乱的异质性疾病，常伴有一系或多系造血细胞异常增多，包括真性红细胞增多症(polycythemia vera, PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis, PMF)三种临床亚型。门静脉高压(portal hypertension, PHT)是MPN的一种少见并发症，发生率在7%~18%[1-2]，部分患者可出现门体侧支循环形成和腹腔积液，食管胃底静脉破裂出血等并发症，在临床中常被误诊为肝硬化。本文对本中心以PHT就诊，最终确诊为MPN患者的临床特征进行了总结，对其临床诊断思路进行了分析，以期为早诊断、早干预，减少误诊及漏诊提供参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
2019年1月—2022年2月本院收治的MPN合并PHT的患者。
1.2 纳入标准
(1) 经骨髓病理检查及基因检测明确诊断为MPN，符合2016年世界卫生组织制定的MPN诊断标准[3]。(2)符合PHT诊断：直接征象包括CT可见门体侧支循环形成，胃镜可见食管胃底静脉曲张，间接征象包括门静脉直径超过13 mm及脾大。
1.3 排除标准
其他原因导致的PHT，如病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、胆汁淤积性肝病、重叠综合征等各种病因导致的肝硬化性PHT，和肝窦阻塞综合征、心脏疾病等导致的肝后性PHT，及窦前性PHT。
1.4 临床资料
包括患者一般情况及临床表现：性别、确诊年龄、临床症状。血常规指标：白细胞、血红蛋白、血小板；生化指标：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、总胆红素、白蛋白、球蛋白；凝血指标: 凝血酶原时间活动度等。肝脏穿刺组织学及影像学表现。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布者用x±s表示，不符合正态分布者用M(P25~P75)表示；计数资料用例数或百分比表示。
2. 结果
2.1 一般资料
共纳入9例患者，其中男4例，女5例。平均年龄55岁，病程3~240个月。6例患者因发现脾肿大初次就诊，2例呕血黑便为首发症状，1例患者因腹痛初次就诊。6例患者诊断为ET, 3例为PMF。7例基因检测为JAK-2V617F基因突变，2例为钙网蛋白(calreticulin，CALR)基因突变。
2.2 PHT表现
9例患者中，多数患者存在门静脉系统血栓, 仅1例患者无门静脉海绵样变性及门静脉血栓形成(图 1)。胃镜检查，2例患者可见孤立性胃底静脉曲张，1例患者可见胃底及胃体重度静脉曲张，余6例患者均为中-重度食管胃底静脉曲张。其中4例因食管胃底静脉曲张破裂出血，3例患者接受2次以上内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL)及组织胶治疗。
图 1 CT见门静脉血栓及门静脉海绵样变性注：a，可见门静脉血栓形成(箭头)；b，可见门静脉海绵样变性及广泛侧支循环形成。Figure 1. Computerized tomography images indicated portal vein thrombosis and portal cavernoma3例患者完成经颈静脉肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)测定，HVPG≥5 mmHg，仅1例超过12 mmHg，提示为窦性PHT，该例患者未合并门静脉血栓，肝穿刺组织可见髓外造血及窦周纤维化(表 1)。
表 1 9例患者的人口学及临床特征Table 1. Demographic and clinical characteristics of 9 patients病例 性别 年龄
(岁)病程
(月)首发
症状PHT HVPG MPN亚型 基因 治疗 门静脉血栓 食管胃底静脉曲张 食管胃底静脉曲张出血 腹水 1 男 51 3 脾肿大 有 胃底轻度 无 无 - ET JAK2V617F 羟基脲 2 女 55 25 脾肿大 有 胃底胃体重度 无 无 - ET JAK2V617F 华法林+羟基脲 3 女 35 4 脾肿大 有 食管胃底中度 无 无 - ET JAK2V617F 羟基脲 4 男 46 74 呕血、黑便 有 食管胃底重度 有 有 - PMF JAK2V617F 芦可替尼+EVL 5 女 63 24 脾肿大 有 食管胃底中度 无 无 - ET JAK2V617F 羟基脲 6 男 32 26 腹痛 有 食管胃底重度 有 有 - ET CALR 羟基脲+低分子肝素+EVL 7 女 55 72 脾肿大 有 食管胃底重度 有 有 5 PMF JAK2V617F 干扰素+EVL 8 男 59 240 脾肿大 有 胃底轻度 无 无 6 ET JAK2V617F 羟基脲 9 女 70 72 呕血、黑便 无 食管胃底重度 有 有 14 PMF CALR 芦可替尼+EVL 2.3 实验室检查
血常规检查：所有患者血小板均在正常范围，2例白细胞减低，3例轻-中度贫血。肝功能化验：所有患者转氨酶、胆红素及白蛋白均为正常范围，仅1例患者出现白蛋白轻度减低。凝血功能检查：仅1例患者出现凝血酶原活动度轻度下降，余患者凝血酶原活动度均正常(表 2)。
表 2 9例患者实验室指标Table 2. Laboratory results of 9 patients实验室指标 MPN患者 男性[例(%)] 4(44.4) 年龄(岁) 55(46~59) 白细胞计数(109/L) 7.02(6.02~7.62) 血红蛋白(g/L) 128(94~136) 血小板(109/L) 279(204~352) 谷丙转氨酶(U/L) 21(14~22) 白蛋白(g/L) 38.1(37.4~40.3) 球蛋白(g/L) 26.5(25.5~27.4) 总胆红素(μmol/L) 16.6(12.6~24.8) 凝血酶原时间活动度(%) 75.8(68.7~83.7) 脾脏厚度(cm) 5.50(5.08~6.03) 脾脏长径(cm) 18.25(16.10~20.95) 2.4 肝穿刺病理表现
6例患者完善肝组织活检术。6例肝脏病理均提示肝脏小叶结构正常，未见纤维间隔及假小叶形成等肝硬化表现，2例PMF患者的肝穿刺组织中可见巨核细胞，提示髓外造血现象。其中1例可见窦周纤维化(图 2)。
图 2 病例9肝穿刺病理特征注：a，未见纤维间隔及假小叶形成(HE染色，×20)；b，箭头为肝窦中的巨核细胞，为髓外造血(HE染色，×100)。Figure 2. Pathological features of liver biopsy2.5 治疗及转归
6例ET患者均接受羟基脲或干扰素降细胞治疗，1例PMF患者接受干扰素治疗，2例PMF患者接受芦可替尼治疗，其中1例患者脾脏较前明显缩小。
2例患者曾接受低分子肝素、华法林及利伐沙班抗凝治疗。其中1例患者自行停用抗凝，该患者随访至今，门静脉无再通，未出现食管胃底静脉曲张破裂出血及腹水；1例患者因反复消化道出血停用抗凝药物。
9例患者随访中位时间为11个月，无1例患者死亡。4例患者随访过程中出现消化道出血，其中2例行内镜下套扎术或组织胶治疗，1例合并新发门静脉系统血栓，接受经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治疗。
3. 讨论
本研究总结了本中心以PHT为主要临床表现，最终确诊为MPN的9例患者的临床特点。研究发现，与肝硬化PHT相比，MPN导致的PHT有以下特点。脾肿大但无脾功能亢进表现：MPN因存在脾脏髓外造血，可出现脾肿大，且常表现为巨脾，但同时因骨髓异常性克隆性增殖，外周血没有血小板和白细胞减少等脾功能亢进表现，甚至少数还出现白细胞、红细胞及血小板增多。肝功能正常：MPN相关PHT通常无肝功能受累，转氨酶、胆管酶、白蛋白及凝血功能通常在正常范围，无肝硬化表现。常合并门静脉血栓，本研究中8例患者(88.9%)存在门静脉血栓或门静脉海绵样变性，与文献[4]报道相似。
门静脉血栓和脾肿大脾静脉血流量增加导致的窦前性PHT是此类患者PHT主要发生机制，本研究9例患者均有明显脾肿大，其中8例患者有门静脉血栓形成，与文献[4-6]报道大致相似。且2例患者HVPG仅为5~6 mmHg，与临床PHT严重程度不平行，符合窦前性PHT。1例患者HVPG为12 mmHg，提示窦性PHT，该例患者为PMF，肝穿刺组织可见髓外造血现象及窦周纤维化，据文献[7-8]报道，PMF患者肝内髓样造血现象可能导致血窦阻力增加及窦周纤维化，形成窦性PHT。因此提示，MPN相关PHT的发病机制，除了门静脉血栓形成和门静脉血流量增多的肝前性因素，也有肝内窦性PHT因素。
本研究中，所有患者血细胞无异常升高，无典型MPN外周血表现，而骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，也可见于脾功能亢进患者，因此基因检测对于诊断的意义尤为重要。本研究中7例患者JAK-2V617F突变阳性(77.8%)，其中5例为ET，2例为PMF，与报道相近。门静脉高压Baveno Ⅶ共识推荐不明原因的非肝硬化性门静脉血栓患者，首选检测JAK-2V617F基因突变筛查MPN[9]。本研究中2例患者为CALR基因突变。CALR基因是近几年发现的对于MPN有诊断意义的基因突变，80%JAK-2V617F突变阴性的患者存在CALR基因突变[10]。CALR基因突变的MPN患者通常脾肿大和血小板升高更为显著，因此推荐疑诊MPN但JAK-2V617F基因突变为阴性的患者，需进一步检测CALR基因突变[11]。
MPN导致的PHT的治疗包括病因治疗及对症治疗。芦可替尼可以通过阻断JAK-STAT信号通路阻止髓系细胞异常增殖，缩小脾脏，减轻PHT。本研究中，1例患者在使用芦可替尼后脾脏较前缩小，但出现新发门静脉血栓，因此芦可替尼对于PMF患者的血栓形成是否存在影响，仍需进一步观察[12]。对症治疗包括针对血栓的治疗及降低门静脉压力或止血治疗，与肝硬化性PHT合并血栓并无区别。但MPN患者抗凝治疗后门静脉主干再通率明显低于肝硬化性门静脉血栓患者[13]。对于合并食管胃静脉曲张破裂出血患者，Baveno Ⅶ共识推荐可以使用内镜下治疗、TIPS及肝移植的阶梯式治疗。TIPS作为二线治疗，不仅能有效降低门静脉压力，而且能够减少血栓实现门静脉再通[14]。据文献[15]报道，此类患者TIPS术后支架血栓的发生率较高，但肝性脑病发生率较低。由于MPN相关PHT发病率相对较低，各种治疗方案均缺乏大样本的临床研究，仍需进一步的临床探索。
综上所述，PHT是MPN的少见并发症，但可出现食管静脉曲张破裂出血导致死亡的严重后果，需要给予足够的重视。对于肝脏合成功能良好、脾大但无脾功能亢进的PHT患者应注意筛查MPN的可能，JAK-2V617F及CALR基因检测可提高诊断MPN的诊断率。对于MPN合并PHT的患者，应进行原发病及降低门静脉压的对症治疗，包括内镜及TIPS治疗。
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注：a，可见门静脉血栓形成(箭头)；b，可见门静脉海绵样变性及广泛侧支循环形成。
图 1 CT见门静脉血栓及门静脉海绵样变性
Figure 1. Computerized tomography images indicated portal vein thrombosis and portal cavernoma
注：a，未见纤维间隔及假小叶形成(HE染色，×20)；b，箭头为肝窦中的巨核细胞，为髓外造血(HE染色，×100)。
图 2 病例9肝穿刺病理特征
Figure 2. Pathological features of liver biopsy
表 1 9例患者的人口学及临床特征
Table 1. Demographic and clinical characteristics of 9 patients
病例 性别 年龄
(岁)病程
(月)首发
症状PHT HVPG MPN亚型 基因 治疗 门静脉血栓 食管胃底静脉曲张 食管胃底静脉曲张出血 腹水 1 男 51 3 脾肿大 有 胃底轻度 无 无 - ET JAK2V617F 羟基脲 2 女 55 25 脾肿大 有 胃底胃体重度 无 无 - ET JAK2V617F 华法林+羟基脲 3 女 35 4 脾肿大 有 食管胃底中度 无 无 - ET JAK2V617F 羟基脲 4 男 46 74 呕血、黑便 有 食管胃底重度 有 有 - PMF JAK2V617F 芦可替尼+EVL 5 女 63 24 脾肿大 有 食管胃底中度 无 无 - ET JAK2V617F 羟基脲 6 男 32 26 腹痛 有 食管胃底重度 有 有 - ET CALR 羟基脲+低分子肝素+EVL 7 女 55 72 脾肿大 有 食管胃底重度 有 有 5 PMF JAK2V617F 干扰素+EVL 8 男 59 240 脾肿大 有 胃底轻度 无 无 6 ET JAK2V617F 羟基脲 9 女 70 72 呕血、黑便 无 食管胃底重度 有 有 14 PMF CALR 芦可替尼+EVL 
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表 2 9例患者实验室指标
Table 2. Laboratory results of 9 patients
实验室指标 MPN患者 男性[例(%)] 4(44.4) 年龄(岁) 55(46~59) 白细胞计数(109/L) 7.02(6.02~7.62) 血红蛋白(g/L) 128(94~136) 血小板(109/L) 279(204~352) 谷丙转氨酶(U/L) 21(14~22) 白蛋白(g/L) 38.1(37.4~40.3) 球蛋白(g/L) 26.5(25.5~27.4) 总胆红素(μmol/L) 16.6(12.6~24.8) 凝血酶原时间活动度(%) 75.8(68.7~83.7) 脾脏厚度(cm) 5.50(5.08~6.03) 脾脏长径(cm) 18.25(16.10~20.95)
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