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Pegylated interferon for treatment of chronic hepatitis B-induced thrombotic thrombocytopenic purpura:A case report
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摘要:
<正>目前用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）的药物主要为干扰素（IFN）及核苷（酸）类药物（NAs）两类[1]。IFN治疗的优势包括疗程有限、应答更持久以及不产生耐药,也是目前有望提高功能性治愈率、达到理想治疗终点的主要药物[2]。但IFN不良反应较多,极少数可出现严重不良反应,如免疫性血小板减少性紫癜及血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP）[3]。通过报道1例可能与PEG-IFNα-2a治疗CHB相关的致死性TTP,以提醒临床医生加以注意。
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关键词:
- 乙型肝炎,慢性 /
- 紫癜,血栓性血小板减少性 /
- 干扰素α
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富马酸替诺福韦酯(TDF)具有强效、极低耐药、安全性高、给药方便、价格便宜等特点，是目前国内外指南推荐的一线抗HBV药物[1-2]。本研究拟观察CHB患者使用TDF抗病毒治疗3年HBV DNA和HBsAg的动态变化。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2015年1月—2020年8月就诊于西安交通大学第二附属医院的单用TDF治疗的CHB患者。纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]中的CHB诊断标准；(2)年龄≥18岁；(3)单用TDF(富马酸替诺福韦二吡呋酯片，齐鲁制药有限公司)抗病毒治疗≥3年；(4)病历资料完整。排除标准：(1)既往使用过其他核苷(酸)类似物(NUC)或干扰素治疗；(2)合并其他病因导致的肝损伤(如酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病)；(3)合并其他嗜肝病毒感染；(4)伴有肝硬化、肝癌或其他系统肿瘤；(5)使用免疫抑制剂。按照基线HBeAg水平分为HBeAg阴性组和HBeAg阳性组。
1.2 观察指标
观察HBeAg阳性及HBeAg阴性患者在治疗基线、1年、2年、3年各时间点的HBV DNA定量及HBsAg水平，分析其动态变化情况，并比较两组患者在上述时间点HBsAg水平分布情况。
1.3 检测方法
采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA定量，使用罗氏公司全自动AmpliPrep/COBAS TaqMan 48系统检测仪及配套试剂，最低检测下限为20 IU/mL；当患者HBV DNA＜20 IU/mL时，定义为HBV DNA检测不到即阴转，并按19 IU/mL来计算HBV DNA对数值；采用化学发光法检测血清HBV标志物，使用美国雅培Architect i2000化学发光免疫分析仪及其配套试剂，HBsAg最低检测下限为0.05 IU/mL。本院HBsAg定量检测上限为25 000.00 IU/mL，即当患者HBsAg＞25 000.00 IU/mL时，均按照25 000.00 IU/mL录入数据并统计分析。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以[M (P25~P75)]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；不符合正态分布的重复测量资料先行对数转换，组内或组间比较采用重复测量资料的方差分析。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基线特征
共纳入CHB患者157例，年龄19~70岁，平均年龄(38.8±10.6)岁，男女比例1.09∶1。HBeAg阳性患者73例(46.5%)，HBeAg阴性患者84例(53.5%)，其中包括1例治疗前即为HBsAg阴性且高HBV DNA定量患者。HBeAg阳性患者更年轻，HBV DNA定量及HBsAg水平显著高于HBeAg阴性患者(P值均＜0.001)。其他基线指标两组比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 1)。
表 1 患者的基线特征Table 1. Baseline characteristics of the patients指标 HBeAg阳性组(n=73) HBeAg阴性组(n=84) 统计值 P值 性别[例(%)] χ2=1.004 0.316 男 35(47.9) 47(56.0) 女 38(52.1) 37(44.0) 年龄(岁) 35.2±10.4 42.0±9.7 t=4.189 ＜0.001 ALT(U/L) 56.0(35.0~96.0) 56.0(24.3~77.8) Z=-1.529 0.126 AST(U/L) 48.0(32.0~83.0) 50.5(27.3~69.0) Z=-1.137 0.256 HBsAg(IU/mL) 10 633.6(2 084.8~24 005.7) 1 402.8(311.0~2 863.5) Z=-7.335 ＜0.001 HBV DNA(log10 IU/mL) 5.7±2.3 3.9±1.5 t=-3.021 ＜0.001 2.2 HBV DNA的动态变化
HBeAg阳性组基线HBV DNA定量为(5.7±2.3)log10 IU/mL，HBeAg阴性组基线HBV DNA定量为(3.9±1.5)log10 IU/mL。TDF抗病毒治疗1年时，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的HBV DNA定量分别为(2.1±1.4)log10 IU/mL和(1.5±0.5)log10 IU/mL，HBV DNA转阴率分别为65.8%和81.0%，差异具有统计学意义(χ2=4.676，P＜0.05)。TDF治疗2年时，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的HBV DNA定量分别为(1.6±0.9)log10 IU/mL和(1.3±0.2)log10 IU/mL，HBV DNA阴转率差异有统计学意义(P＜0.05)。TDF治疗3年，HBV DNA阴转率差异无统计学意义(P＞0.05)(图 1)。
2.3 HBsAg的动态变化
随着TDF抗病毒时间的延长，HBsAg水平在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中均呈下降趋势，组内比较差异均有统计学意义(F值分别为26.850和8.096，P值均＜0.001)。且在各时间点上，HBeAg阳性患者HBsAg水平显著高于HBeAg阴性患者(F=25.456，P＜0.001)(表 2)。
表 2 各时间点HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg水平Table 2. HBsAg levels in HBeAg-positive and HBeAg-negative patients at each time point组别 例数 基线 1年 2年 3年 F值 P值 HBeAg阳性组(IU/mL) 73 10 633.6(2 084.8~24 005.7) 4 200.3(13 59.0~11 003.1) 2 353.8(1 032.2~8 799.4) 1 534.9(912.7~5 885.9) 26.850 ＜0.001 HBeAg阴性组(IU/mL) 84 1 402.8(311.0~2 863.5) 1 020.0(167.3~2 608.8) 703.0(164.2~2 054.0) 677.8(119.4~1 974.8) 8.096 ＜0.001 对基线HBsAg水平进行分层，不同基线HBsAg水平的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者在TDF治疗期间，HBsAg水平均呈现不断下降趋势(P值均＜0.05)(表 3、4)。
表 3 不同基线HBsAg水平的HBeAg阳性患者HBsAg水平的3年动态变化Table 3. Three-year dynamic changes of HBsAg levels in HBeAg-positive patients with different baseline HBsAg levelsHBsAg水平 例数 基线 1年 2年 3年 F值 P值 ≤3000(IU/mL) 21 1 158.2(935.4~2 072.3) 1 319.1(691.3~1 819.0) 827.0(581.4~1 541.1) 623.2(424.3~1 468.2) 7.202 0.002 3000~10 000(IU/mL) 15 5 873.7(5 231.7~6 906.7) 4 009.9(1 823.9~5 050.2) 2 513.0(1 239.0~4 500.0) 1 985.5(998.2~3 500.2) 11.106 0.001 10 000~20 000(IU/mL) 10 16 228.6(1 094.3~19 252.9) 6 918.4(471.5~9 846.6) 4 015.0(371.4~7 043.0) 2 645.7(290.6~6 731.5) 8.991 0.008 ≥20 000(IU/mL) 27 25 000.0(23 324.1~25 000.0) 12 608.5(6 778.2~22 054.1) 9 669.1(2 353.8~14 158.4) 7 218.1(1 621.0~9 897.2) 77.420 ＜0.001 表 4 不同基线HBsAg水平的HBeAg阴性患者HBsAg水平的3年动态变化Table 4. Three-year dynamic changes of HBsAg levels in HBeAg-negative patients with different baseline HBsAg levelsHBsAg水平 例数 基线 1年 2年 3年 F值 P值 ≤3000(IU/mL) 64 684.5(213.8~1 702.9) 518.8(143.5~1 343.4) 387.6(56.4~1 116.5) 356.7(40.0~889.2) 13.427 ＜0.001 3000~10 000(IU/mL) 15 3 979.5(3 250.2~7 315.2) 3 001.2(2 655.5~5 157.0) 2 754.2(2 523.5~5 687.0) 2 498.6(1 821.7~5 301.2) 2.508 0.010 10 000~20 000(IU/mL) 5 10 339.7(10 102.8~11 094.4) 9 846.5(7 249.0~16 127.6) 9 399.2(6 815.4~13 365.4) 8 365.3(6 215.9~12 915.3) 1 571.900 0.001 ≥20 000(IU/mL) 0 - - - - - - HBeAg阳性患者在TDF治疗过程中，中位HBsAg水平在第1年时下降1 856.5(158.4~12 103.1)IU/mL，第2年时下降879.8(130.5~2 382.5)IU/mL，第3年时下降479.9(95.0~1 662.4)IU/mL，差异有统计学意义(F=10.972，P＜0.001)。HBeAg阴性患者在TDF治疗过程中，中位HBsAg水平在第1年时下降130.3(-0.6~482.2)IU/mL，第2年时下降159.0(8.2~346.6)IU/mL，第3年时下降78.9(4.7~284.0)IU/mL，差异无统计学意义(F=0.513，P＞0.05)。HBeAg阳性患者HBsAg水平下降显著高于HBeAg阴性患者，差异有统计学意义(F=17.251，P＜0.001)(图 2)。
2.4 治疗不同时间点HBsAg水平的分布情况
TDF治疗过程中，HBsAg水平在＜1500 IU/mL以内的各区段累积百分比逐渐上升。TDF治疗第1、2、3年，HBsAg的阴转率分别为0.6%(1/157)、0.6%(1/157)、1.3%(2/157)，差异无统计学意义(χ2=0.504，P=0.777)。TDF治疗第1、2、3年，HBsAg＜100 IU/mL的患者占比分别为8.3%(13/157)、11.5%(18/157)、14.0%(22/157)，差异无统计学意义(χ2=2.594，P=0.273)。TDF治疗第1、2、3年，HBsAg＜1000 IU/mL的患者占比分别为32.5%(51/157)、40.1%(63/157)、45.2%(71/157)，差异无统计学意义(χ2=5.412，P=0.067)。TDF治疗第1、2、3年，HBsAg＜1500 IU/mL的患者占比分别为43.9%(69/157)、50.3%(79/157)、59.2%(93/157)，差异有统计学意义(χ2=7.410，P=0.025)。
TDF治疗1、2、3年，HBeAg阴性患者HBsAg＜100 IU/mL、＜1000 IU/mL、＜1500 IU/mL的患者比例均高于HBeAg阳性患者，差异有统计学意义(P值均＜0.05)(表 5)。
表 5 各时间点HBeAg阳性和HBeAg阴性不同区段HBsAg的患者分布Table 5. Distribution of different segments of HBsAg at each time point in HBeAg-positive and HBeAg-negative patientsHBsAg水平 例数 1年 2年 3年 ＜0.05 IU/mL HBeAg阳性[例(%)] 73 0 0 0 HBeAg阴性[例(%)] 84 1(1.2) 1(1.2) 2(2.4) χ2值 0.875 0.875 1.761 P值 0.350 0.350 0.185 ＜100 IU/mL HBeAg阳性[例(%)] 73 1(1.4) 1(1.4) 1(1.4) HBeAg阴性[例(%)] 84 12(14.3) 17(20.2) 21(25.0) χ2值 8.579 13.699 18.100 P值 0.003 ＜0.001 ＜0.001 ＜1000 IU/mL HBeAg阳性[例(%)] 73 10(13.7) 18(24.7) 22(30.1) HBeAg阴性[例(%)] 84 41(48.8) 45(53.6) 49(58.3) χ2值 21.954 13.591 12.535 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜1500 IU/mL HBeAg阳性[例(%)] 73 19(26.0) 26(35.6) 35(47.9) HBeAg阴性[例(%)] 84 50(59.5) 53(63.1) 58(69.0) χ2值 17.790 11.797 7.203 P值 ＜0.001 0.001 0.009 3. 讨论
根据目前关于TDF的临床研究报道，其可强效持续抑制病毒复制，具有高耐药屏障。本研究通过对西安交通大学第二附属医院157例使用TDF抗病毒治疗的CHB患者进行真实世界的回顾性分析，发现整体上患者的血清HBV DNA定量和HBsAg水平在TDF治疗中呈逐渐下降趋势，与既往研究[3-4]结果一致。但在HBeAg阳性患者中，TDF治疗3年有2.7%的患者尚未实现HBV DNA阴转，HBV DNA处于低水平复制状态。既往有针对恩替卡韦(ETV)和TDF的真实世界研究[5]认为无论HBeAg状态如何，ETV和TDF治疗的初治CHB患者完全病毒学应答率通常在90%以上。随着检测技术的创新和发展，HBV DNA检测下限逐渐被突破，既往认为“HBV DNA阴性”的部分患者被证实有低水平的HBV复制，这部分低病毒血症(low-level viremia，LLV)状态患者检出率逐渐提高。LLV定义为抗病毒治疗48周后可持续或间歇检测到低水平的HBV DNA，即＞检测下限但＜2000 IU/mL[6]，国内认为检测下限为10 IU/mL或者20 IU/mL[7]，美国肝病学会制定的检测下限为10 IU/mL[8]。有学者[9]认为LLV可能和NUC不能完全阻断DNA链的合成有关。此外，随着用药时间的延长，近年来已有文献[10]报道TDF耐药的现象，持续的病毒血症可能与HBV耐药相关突变、基线HBeAg阳性状态、初始高病毒定量等因素有关[11]。LLV状态的CHB患者继续原方案治疗短期内有病毒学突破和耐药风险，长期存在肝病进展风险[6]。对于这部分患者的管理，有专家建议治疗过程中尽可能的提高患者依从性，定期行高灵敏度HBV DNA检测，积极调整抗病毒治疗方案，以获得更高的完全病毒学应答率及更好的长期预后[7]。针对此类患者需排查是否存在不规范用药，并考虑病毒基因型检测、耐药相关突变基因检测以及更换抗病毒方案或者联合抗病毒治疗。
进一步分析显示，HBeAg阳性患者相较HBeAg阴性患者年龄更轻，这与此前研究结果类似[12]，但不排除与研究样本量较小有关，拟在后续研究中继续扩大样本量进一步分析。HBeAg阳性患者基线及各个治疗时间点上HBV DNA定量和HBsAg水平显著高于HBeAg阴性患者，这可能与慢性HBV感染的自然史有关[13]。在慢性HBV感染中，HBeAg阳性慢性感染期属于早期阶段，机体对病毒处于免疫耐受状态(免疫耐受期)，表现为高HBV DNA定量和高HBsAg水平。随着病毒不断复制，宿主对病毒的免疫耐受状态打破，免疫系统识别并攻击HBV，进入免疫清除期，HBsAg和HBV DNA水平逐渐下降，病程逐渐由HBeAg阳性阶段转换为HBeAg阴性阶段，进入免疫控制期及HBeAg阴性肝炎期[14]。
本团队此前研究[4]发现，CHB患者使用ETV抗病毒治疗，血清HBsAg水平的下降呈现出“快速下降期”和“缓慢下降期”两个阶段，本研究中仅在HBeAg阳性患者中有类似发现。TDF治疗中，HBeAg阳性患者第1年HBsAg水平下降明显快于第2年和第3年，可见HBeAg阳性患者HBsAg水平的下降呈现先快后慢；而在HBeAg阴性患者中HBsAg水平虽然整体上呈现逐渐下降，但前后下降速度无明显变化。表明TDF和ETV在降低HBsAg方面并不一致，其机制有待进一步探讨。治疗全程HBeAg阳性患者HBsAg水平下降速度显著快于HBeAg阴性患者，与Zoutendijk等[15]的研究结果相似。HBsAg的分泌机制或许可以解释NUC治疗过程中HBsAg下降呈现出的“先快后慢”的现象：血清HBsAg不仅来自具有转录活性cccDNA的信使RNA，而且还来源于整合的HBV DNA序列[16]。这些HBsAg或与病毒核衣壳结合以含有HBV DNA的病毒粒子包膜的形式分泌到血液循环中，或以无病毒核衣壳的空HBsAg亚病毒粒子的形式直接分泌到血液循环中。当血清HBsAg水平很高时，相当大比例的HBsAg可能来自含HBV DNA的病毒粒子[17]，在NUC治疗期间，强效快速的抑制病毒复制将导致含有HBV DNA的病毒粒子急剧减少，继而引起HBsAg快速减少，因此表现为TDF治疗第一年，HBsAg水平下降速度最快。随着时间的推移及病毒定量的降低，血清中HBsAg相对更多是来自cccDNA或整合的HBV DNA序列，以及空HBsAg颗粒的分泌，但这些途径受NUC治疗的影响很小[18]。这可以解释本研究在随后几年的TDF治疗中，HBsAg下降速度明显放缓。
然而，作为逆转录酶抑制剂，即使ETV、TDF或富马酸丙酚替诺福韦酯(TAF)等一线NUC，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，很难获得HBsAg的清除[19]，本研究中使用TDF治疗3年，仅有1例(1.2%)患者实现HBsAg清除。这就意味着为实现HBsAg清除而有必要另辟他径，即与其他机制药物联合使用，如免疫制剂、干扰素等。近年来，慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识[20]和指南[1]中，肯定了聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)在降低HBsAg和实现HBsAg清除方面的良好疗效，并将HBsAg＜1500 IU/mL作为PEG-IFNα治疗的优势人群，对于获得低HBsAg水平和低HBV DNA定量的NUC经治患者，序贯或联合PEG-IFNα可显著增加HBsAg阴转率和血清学转换率。TDF治疗3年，HBsAg＜1500 IU/mL的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者比例高达47.9%和69.0%，这为PEG-IFNα的使用带来更多的潜在优势患者，从而进一步实现临床治愈[21-23]。
总之，TDF作为一线抗HBV药物，治疗期间HBV DNA定量和HBsAg水平均不断下降，其疗效值得肯定。CHB患者使用TDF治疗3年，近一半患者可以达到HBsAg＜1500 IU/mL从而成为未来临床治愈的优势人群。对于长期使用TDF但仍未获得HBV DNA阴转的患者需密切观察。
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