连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)在临床危重症患者中应用广泛。安全、有效的抗凝方法是维持循环管路通畅、CRRT得以顺利进行的必要保障。普通肝素、低分子肝素是CRRT经典的抗凝剂，具有疗效可靠、易于监测、可逆转和成本低的优点。但肝素存在诱导肝素相关性血小板减少症及肝素相关性血小板减少合并血栓形成的风险，可导致危及生命的临床并发症，因此，在具有高出血风险的危重症患者中临床使用受限^[1]。20世纪80年代初Pinnick等首次将局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)应用于临床。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐，对于无枸橼酸使用禁忌证的患者及高出血风险者应首选RCA。肝衰竭是临床常见危重症，出血风险高，KDIGO、中国血液净化标准操作规程考虑到枸橼酸潜在的蓄积和后续的代谢并发症，目前仍将肝衰竭列为RCA的禁忌证^[2-3]。但近年来，临床对于RCA在肝衰竭患者CRRT应用中的安全性存在争议，且RCA正逐步应用于肝衰竭患者的CRRT中，现收集近年来主要文献，综述如下。

1.   枸橼酸在肝衰竭患者体内的代谢特点

钙离子(iCa²⁺)是凝血级联反应的辅助因子，枸橼酸螯合iCa²⁺，降低iCa²⁺水平，抑制凝血酶的生成，发挥抗凝作用。体外循环管路中枸橼酸与iCa²⁺螯合形成枸橼酸钙，其分子量约为300 Da，根据不同的治疗方案，在RCA-CRRT期间，20%~80%的枸橼酸通过滤器的对流或弥散作用被清除，余下部分进入体内循环^[4-5]。由于枸橼酸钙在体内代谢过程中螯合钙的释放以及外源性钙的补充，iCa²⁺再次升高，因此，枸橼酸不影响体内凝血过程^[6]。在体内，枸橼酸通过三羧酸循环(Krebs循环)代谢，1 mol枸橼酸产生3 mol HCO₃^-，该途径为氧依赖性，主要发生在线粒体含量较高的器官，生理条件下主要由肝脏代谢，少部分由骨骼肌代谢^[7]。在肝衰竭的情况下，肝细胞坏死，线粒体损伤，枸橼酸清除率降低约50%，这意味着肝衰竭患者更容易发生枸橼酸蓄积^[8]。因此，RCA被认为是肝衰竭患者的禁忌证。对于肝衰竭患者临床上通常避免使用RCA，一些研究^[9-10]中也刻意排除RCA治疗。然而，越来越多的证据表明，肝衰竭患者可能存在着有效的枸橼酸代谢能力，RCA可安全用于肝衰竭患者的CRRT。

在Klingele等^[11]研究中25%的患者发生代谢性碱中毒，与Burry等^[12]、Sponholz等^[13]和Kalb等^[14]报道的非肝衰竭患者RCA-CRRT中代谢性碱中毒的发生率(分别为13.3%、23.2%、29%)相似，枸橼酸在体内代谢产生HCO₃^-这一过程依赖于肝功能，尽管不能排除透析液或置换液中HCO₃^-浓度的影响及CRRT方案的差异，还有一种可能的解释是肝衰竭患者仍存在一定的枸橼酸代谢能力。Zheng等^[15]也认为，肝衰竭患者可能并未完全丧失肝脏对枸橼酸的代谢功能，并且保留了骨骼肌和肾皮质中代谢枸橼酸的能力。

此外，即使肝衰竭患者无法满足机体代谢枸橼酸的需求，导致枸橼酸蓄积，但是相关研究中也未出现明显代谢紊乱及不良反应。在Rodriguez等^[16]的一项回顾性研究中，RCA-CRRT甚至可安全有效的用于肝衰竭的儿科患者，枸橼酸蓄积较常见，但不良事件的发生率与没有接受RCA-CRRT的肝衰竭患者相近。另一项回顾性研究^[17]也证实，接受CRRT治疗的严重肝病合并急性肾损伤患者中，严重肝病组总钙与钙离子之比(tCa²⁺/iCa²⁺)＞2.5，枸橼酸蓄积的发生率高于非肝病组，但未发现明显的tCa²⁺浓度升高及枸橼酸蓄积所致相关并发症。同样的研究结果在2012年的一项前瞻性观察性研究^[18]中亦得到证实，25例失代偿性肝硬化患者和3例急性肝衰竭患者共计进行43次RCA的连续性静脉-静脉血液透析(continuous veno venous hemodiafiltration, CVVHD), 尽管7次RCA-CVVHD运行中tCa²⁺/iCa²⁺水平超过临界上限10倍，但未观察到明显的酸碱失衡及电解质紊乱。在Lahmer等^[19]的前瞻性研究中，24例肝衰竭患者进行枸橼酸抗凝的持续低效透析(sustained low-efficiency dialysis，SLED)的过程中，所有SLED运行中也均观察到枸橼酸的积累，但SLED结束时或SLED后24 h，枸橼酸的含量均接近正常，未发生枸橼酸蓄积相关并发症，RCA-SLED对于肝衰竭患者亦是安全可行的。这可能得益于密切监测iCa²⁺、tCa²⁺/iCa²⁺等指标，及时发现枸橼酸蓄积，调整CRRT参数，降低血流速，促进枸橼酸体外清除。

另一方面，枸橼酸可促进Krebs循环，恢复线粒体功能，改善肝功能。在糖酵解过程中，需要先消耗部分ATP才能产生更多的ATP。缺氧后低灌注或底物利用受限的条件下，葡萄糖利用障碍，但是枸橼酸可以进入细胞，直接为Krebs循环提供中间底物，促进Krebs循环，恢复线粒体ATP和氧化还原状态。同样的，Weinberg团队研究^[20-21]表明，Krebs循环的中间产物，如枸橼酸、α-丙酮酸和苹果酸盐，可通过降低非酯化脂肪酸的细胞负荷来促进缺氧复氧后线粒体持续性能量缺乏的恢复，而非酯化脂肪酸可能是导致线粒体功能障碍的主要原因。

此外，CRRT期间肝衰竭患者的肝功能可得到改善^[22]，从而提高肝脏对枸橼酸的代谢能力。

2.   枸橼酸抗凝在肝衰竭患者CRRT中的监测特点

枸橼酸本身是无毒的，蓄积主要引起全身性低钙血症及代谢性酸中毒，从而产生不良影响。临床上常通过监测体内循环中iCa²⁺水平或者tCa²⁺/iCa²⁺预测枸橼酸抗凝的安全性。iCa²⁺水平是枸橼酸蓄积的敏感指标，通过检测滤器后iCa²⁺水平可以监测抗凝情况，当iCa²⁺水平＜0.50 mmol/L即达到了抗凝作用，常用目标浓度为0.25~0.35 mmol/L^[23-24]。同时，在枸橼酸蓄积的情况下，由于螯合钙的增加以及低钙血症时iCa²⁺的补充，伴随着总钙水平上升。因此，tCa²⁺/iCa²⁺能更好的反映出枸橼酸蓄积^[25]，当该比值＞2.25，临床医生应考虑枸橼酸蓄积，减少枸橼酸的剂量，及时补充iCa²⁺，并适当予以碳酸氢盐。然而，临床实践表明iCa²⁺、tCa²⁺/iCa²⁺水平受静脉端iCa²⁺的补充不足以及存在导致低钙血症的原发病等因素影响，对预测肝衰竭患者的枸橼酸蓄积缺乏特异性^[26-27]。因此，需要一种直接监测血枸橼酸水平的方法，避免间接的依据tCa²⁺、tCa²⁺/iCa²⁺水平等所致的假阳性结果。

另一方面，研究^[18]表明，转氨酶、胆红素、胆碱酯酶等常规实验室肝功能指标对枸橼酸蓄积的预测能力差。这从一定程度上表明肝功能并不能决定机体的枸橼酸代谢能力。而严重肝功能障碍的患者，微循环紊乱可导致肝功能进一步恶化及枸橼酸蓄积，乳酸血症可能是比肝功能障碍更为重要的危险因素^[28]。同样的，Honore等^[29-30]认为枸橼酸代谢较少依赖于肝功能本身，而更依赖于人体的整个微循环，血清乳酸是枸橼酸蓄积的独立预测因子，与tCa²⁺/iCa²⁺和肝功能障碍本身相比，乳酸更能反映枸橼酸的蓄积。在Devauchelle等^[31]个案报告中则强调了监测pH和阴离子间隙对于肝衰竭患者枸橼酸输注安全性的重要意义。

因此，肝衰竭患者行RCA-CRRT期间，不仅要严格监测iCa²⁺、tCa²⁺/iCa²⁺水平，及时识别出tCa²⁺/iCa²⁺＞2.5有枸橼酸蓄积风险的患者，同时需注意观察pH、阴离子间隙、血清乳酸等反映循环灌注、酸碱状态的指标，避免发生酸碱失衡及电解质紊乱^[27]。具体临床实践中，在CRRT治疗期间，应每隔2~4 h监测1次电解质、血气分析，尽早发现异常情况，及时调整CRRT参数、枸橼酸及钙剂输注速度，避免相关不良反应。在满足临床治疗需求的前提下，尽可能使用连续性静脉-静脉血液透析滤过及CVVHD模式，通过降低血流速，利用透析膜清除更多的枸橼酸钙，防止枸橼酸蓄积引起不良反应。

3.   肝衰竭的程度与枸橼酸蓄积的联系

一些研究者根据血清胆红素、INR、血清肌酐水平对肝功能障碍进行分级，评价枸橼酸蓄积与肝功能障碍程度的相关性。Slowinski等^[32]进行的一项多中心前瞻性观察性研究，纳入133例接受RCA-CVVHD治疗的患者，根据基线血清胆红素水平分为正常肝功能组(≤2 mg/dl)、轻度肝衰竭组(2~7 mg/dl)、重度肝衰竭组(＞7 mg/dl)，3组患者对枸橼酸代谢的影响无统计学差异：严重碱中毒(正常肝功能2%，轻度肝衰竭0，重度肝衰竭5%；P=0.41)，严重酸中毒(正常肝功能13%，轻度肝衰竭16%，重度肝衰竭14%；P=0.95)，严重低钙血症(正常肝功能8%，轻度肝衰竭14%，重度肝衰竭12%；P=0.70)。Yu等^[33]也分别以TBil 13.20 μmol/L、INR 1.29为界对肝功能障碍患者进行分级，相关分析显示，tCa²⁺/iCa²⁺比值与TBil水平无相关性(P=0.122，相关系数=-0.129)，与INR水平亦无相关性(P=0.742，相关系数=-0.028)。在Balogun等^[34]的回顾性研究中，根据终末期肝病模型(MELD)评分(主要应用血清胆红素、INR、血清肌酐来评价终末期肝病的程度)的四分位数将进行RCA-CRRT的肝功能障碍患者分成4组(17.70~31.10组，31.11~37.70组、37.71~44.80组、高于44.81组)，治疗结束时各组之间iCa²⁺水平没有差异，虽然MELD评分较高的两组最低HCO₃^-水平明显低于另外两组，但无临床意义。而唯一值得注意的是MELD评分最高组tCa²⁺水平明显高于其他3组。

这些研究进一步证实肝功能指标对枸橼酸蓄积的预测能力差，以肝功能生化指标为主的肝衰竭分级与枸橼酸蓄积缺乏良好的相关性。但肝衰竭分期与枸橼酸蓄积的相关性需要开展相关研究进一步探讨。

4.   小结

枸橼酸抗凝比肝素抗凝具有更突出的优势。虽然目前指南上要求肝衰竭患者慎用或禁用枸橼酸抗凝，但通过文献回顾发现，对于肝衰竭患者，机体仍保留了一定的枸橼酸代谢能力，通过执行合适的RCA-CRRT方案，密切监测tCa²⁺/iCa²⁺水平及血气分析等指标, 及时调整钙剂及枸橼酸剂量，RCA-CRRT可安全应用于临床肝衰竭患者。