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急性戊型肝炎严重黄疸患者的临床特征及危险因素分析
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.03.013
利益冲突声明：本研究不存在研究者与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。
作者贡献声明：刘玉负责课题设计，撰写论文；梅雪、张宇一、邹颖、张正国负责收集数据及资料分析；郭红英、袁伟负责修改论文；王介非、钱志平指导撰写文章并最后定稿。
Clinical features and risk factors of acute hepatitis E with severe jaundice
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摘要:
目的 分析伴或不伴严重黄疸的急性戊型肝炎患者的临床特征，并探究发生严重黄疸的危险因素。 方法 回顾性分析2018年1月1日—2020年3月26日上海市公共卫生临床中心收治的179例急性戊型肝炎患者的临床资料。根据TBil是否＞171 μmol/L分为AHE伴轻度黄疸(AHE-M)组和AHE伴严重黄疸(AHE-S)组，比较两组临床资料及实验室检查指标。两组间比较采用t检验、Mann-Whitney U检验或χ2检验，独立危险因素分析采用二元logistic回归。 结果 179例患者56.42%(101例)伴严重黄疸。与AHE-M组比较，AHE-S组男性占比多(80.20% vs 61.54%, χ2=7.612, P=0.006)，住院时间长[29(19~45)d vs 18(14~22)d, Z=-6.035, P＜0.001]，发生肝衰竭的人数多[23 vs 0, χ2=18.373, P＜0.001]，预后差(P＜0.001)。AHE-S组基线的抗-HEV-IgM、AFP、肝脏弹性值均高于AHE-M组(Z值分别为-3.534、-3.588、-4.496，P值均＜0.001)，基线的CD4低于AHE-M组(Z=-2.015，P＜0.05)，TBil、DBil、肌酐、凝血酶原时间、INR、中性粒细胞绝对数的峰值均高于AHE-M组(Z值分别为-11.016、-10.926、-2.726、-4.787、-4.989、-6.016，P值均＜0.01)，GGT的峰值、白蛋白、前白蛋白、淋巴细胞绝对数的谷值均低于AHE-M组(Z值分别为-4.550、-4.685、-5.087、-4.818，P值均＜0.001)。logistic回归分析显示抗-HEV-IgM(OR=1.022，95%CI: 1.005~1.039，P=0.012)、GGT(OR=0.995，95%CI: 0.993~0.998，P=0.001)、前白蛋白(OR=0.991，95%CI: 0.983~0.999，P=0.02)、中性粒细胞(OR=1.486，95%CI: 1.169~1.889，P=0.001)是急性戊型肝炎患者出现严重黄疸的独立危险因素。 结论 急性戊型肝炎严重黄疸患者男性占比多，住院时间长，发生肝衰竭人数多，预后差，抗-HEV-IgM、GGT、前白蛋白、中性粒细胞是急性戊型肝炎患者出现严重黄疸的独立危险因素。 Abstract:Objective To investigate the clinical features of acute hepatitis E (AHE) patients with or without severe jaundice and the risk factors for severe jaundice. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 179 AHE patients who were admitted to Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University from January 1, 2018 to March 26, 2020. According to whether total bilirubin (TBil) was > 171 μmol/L, the patients were divided into AHE-mild jaundice (AHE-M) group and AHE-severe jaundice (AHE-S) group, and the two groups were compared in terms of clinical data and laboratory markers. The t test or the Mann-Whitney U test or the chi-squared test was used for comparison, and a binary logistic regression analysis was used to identify independent risk factors. Results Of all 179 patients, 101 (56.42%) were found to have severe jaundice. Compared with the AHE-M group, the AHE-S group had a significantly higher proportion of male patients (80.20% vs 61.54%, χ2=7.612, P=0.006), a significantly longer length of hospital stay [29 (19-45) days vs 18 (14-22) days, Z=-6.035, P < 0.001], a significantly higher number of patients with liver failure (23 vs 0, χ2=18.373, P < 0.001), and a significantly poorer prognosis (P < 0.001). Compared with the AHE-M group, the AHE-S group had significantly higher baseline anti-HEV-IgM, alpha-fetoprotein, and liver elasticity (Z=-3.534, -3.588, and -4.496, all P < 0.001), significantly lower baseline CD4 (Z=-2.015, P < 0.05), significantly higher peak values of TBil, direct bilirubin, creatinine, prothrombin time, international normalized ratio, and absolute neutrophil count (Z=-11.016, -10.926, -2.726, -4.787, -4.989, and -6.016, all P < 0.01), a significantly lower peak value of gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) (Z=-4.55, P < 0.001), and significantly lower valley values of albumin, prealbumin (PA), and absolute lymphocyte count (Z=-4.685, -5.087, and -4.818, all P < 0.001). The logistic regression analysis showed that anti-HEV-IgM (odds ratio [OR]=1.022, 95% confidence interval [CI]: 1.005-1.039, P=0.012), GGT (OR=0.995, 95%CI: 0.993-0.998, P=0.001), PA (OR=0.991, 95%CI: 0.983-0.999, P=0.02), and neutrophils (OR=1.486, 95%CI: 1.169-1.889, P=0.001) were independent risk factors for severe jaundice in AHE patients. Conclusion There is a relatively high proportion of male patients among the AHE patients with severe jaundice, with a long length of hospital stay, a large number of patients with liver failure, and poor prognosis. Anti-HEV-IgM, GGT, PA, and neutrophils are independent risk factors for severe jaundice in AHE patients. -
Key words:
- Hepatitis E /
- Jaundice /
- Risk factors
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全世界每年发生约2000万例HEV感染，造成约330万戊型肝炎病例，7万人死亡[1-4]。在戊型肝炎高流行国家，约一半以上急性肝炎病例系感染HEV引发[5]。我国流行病学调查显示急性戊型肝炎(acute hepatitis E，AHE)发病率整体呈现逐年升高趋势。法国学者[6]研究显示AHE住院患者中约43%出现黄疸。卢锋等[7]研究显示363例戊型肝炎患者黄疸型病例占95.3%。高黄疸与不良预后密切相关。因此，伴严重黄疸的AHE患者的临床特征值得进一步探讨研究。基于上述背景，本研究通过回顾性分析上海市公共卫生临床中心收治的戊型肝炎患者的临床特征，全面了解AHE伴严重黄疸患者的危险因素，旨在指导高危患者识别，为临床治疗提供参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究回顾性收集了2018年1月1日—2020年3月26日上海市公共卫生临床中心收治的179例AHE患者的临床资料，包括年龄、性别、症状、有无基础肝病、临床预后及相关检测指标等。纳入标准：(1)戊型肝炎的诊断符合2008年卫生部颁布的《戊型病毒性肝炎诊断标准(WS-2008)》[8]，具有肝炎的症状，血清ALT≥2倍正常值上限；(2)戊型肝炎相关肝衰竭诊断符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[9]；(3)合并基础肝病是指在戊型肝炎感染的基础上有明确肝硬化、酒精性肝病、血吸虫性肝病、慢性HBV感染、慢性HCV感染、自身免疫性肝病等其他病因的肝病。
1.2 分组和临床资料收集
根据是否伴发严重黄疸分为AHE伴轻度黄疸(AHE-M)组和AHE伴严重黄疸(AHE-S)组，AHE患者住院期间TBil峰值≤171 μmol/L归入AHE-M组，TBil＞171 μmol/L归入AHE-S组[10]。收集两组患者临床资料及实验室指标。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。计量资料满足正态分布采用x±s表示，两组间比较采用t检验；不满足正态分布的采用M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。应用二元logistic回归分析危险因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料
纳入的179例患者中，AHE-M组78例，AHE-S组101例，两组的年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、合并基础肝病、合并其他慢性基础疾病(高血压、糖尿病)、发热症状、发病至入院时间均无显著差异(P值均＞0.05)。相较于AHE-M组，AHE-S组的男性占比多、住院时间长、发生肝衰竭的人数多、预后差(P值均＜0.05)(表 1)。AHE-M组死亡病例系合并淋巴瘤的患者。AHE-S组有1例患者最终通过肝移植挽救生命。AHE-M组40岁以上占87.17%，AHE-S组40岁以上占93.07%，两组年龄按照＜20、20~29、30~39、40~49、50~59、≥60岁分组，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)(图 1)。
表 1 两组临床资料比较指标 AHE-M(n=78) AHE-S(n=101) 统计值 P值 男性[例(%)] 48(61.54) 81(80.20) χ2=7.612 0.006 年龄(岁) 57.40±13.98 61.31±15.49 t=-1.745 0.083 BMI(kg/m2) 23.97±1.89 23.53±1.54 t=1.661 0.099 吸烟史[例(%)] 12(15.38) 12(11.88) χ2=0.465 0.495 饮酒史[例(%)] 13(16.67) 22(21.78) χ2=0.732 0.392 合并基础肝病 12(15.38) 25(24.75) χ2=2.355 0.125 甲型肝炎/丙型肝炎(例) 0 1/1 乙型肝炎[例(%)] 7(8.97) 13(12.87) χ2=0.673 0.412 肝硬化[例(%)] 2(2.56) 8(7.41) χ2=2.394 0.122 脂肪肝[例(%)] 3(3.85) 1(0.99) χ2=1.328 0.249 酒精肝[例(%)] 3(3.85) 3(2.97) χ2=0.029 0.864 合并其他基础疾病[例(%)] 糖尿病 10(12.82) 13(12.87) χ2=0.000 0.992 高血压 22(28.21) 30(29.70) χ2=0.048 0.827 发热[例(%)] 29(37.18) 28(27.72) χ2=1.813 0.178 发病到入院时间(d) 7.5(7.0~14.0) 10.0(7.0~14.0) Z=-1.728 0.084 住院时间(d) 18(14~22) 29(19~45) Z=-6.035 ＜0.001 发生肝衰竭人数[例(%)] 0 23(22.77) χ2=18.373 ＜0.001 好转/无效/死亡人数(例) 77/0/1 81/8/12 χ2=14.457 ＜0.001 2.2 实验室指标
与AHE-M组比较，AHE-S组基线的抗-HEV-IgM、AFP、肝脏弹性值均偏高，基线的CD4绝对数偏低，AHE-S组TBil、DBil、肌酐、凝血酶原时间、INR、中性粒细胞绝对数的峰值均偏高，GGT峰值偏低，白蛋白、前白蛋白、淋巴细胞绝对数谷值均偏低，差异有统计学意义(P值均＜0.05)。(表 2)。
表 2 两组实验室指标比较实验室指标 AHE-M(n=78) AHE-S(n=101) 统计值 P值 抗-HEV-IgM基线(S/CO) 20.18(3.38~40.1) 38.19(12.67~52.02) Z=-3.534 ＜0.001 ALT峰值(U/L) 1421(640~2469) 1151(630~2246) Z=-0.720 0.472 AST峰值(U/L) 919.00(315.65~1622.15) 753.00(410.00~1441.50) Z=-0.550 0.582 ALP峰值(U/L) 162(127~221) 167(130~205) Z=-0.102 0.919 GGT峰值(U/L) 220.00(135.75~352.25) 123.00(85.50~212.50) Z=-4.550 ＜0.001 LDH峰值(U/L) 253.50(200.00~348.75) 249.00(200.50~339.00) Z=-0.032 0.974 TBil峰值(μmol/L) 91.60(40.20~127.58) 325.00(222.55~490.00) Z=-11.016 ＜0.001 DBil峰值(μmol/L) 64.80(22.30~96.40) 222.20(157.00~350.55) Z=-10.926 ＜0.001 白蛋白谷值(g/L) 35.00(32.44~38.10) 31.90(28.65~35.00) Z=-4.685 ＜0.001 前白蛋白谷值(mg/L) 98.20(71.49~148.25) 58.50(28.16~93.55) Z=-5.087 ＜0.001 肌酐峰值(μmol/L) 61.56(53.81~70.88) 68.40(57.20~87.74) Z=-2.726 0.006 凝血酶原时间峰值(s) 13.80(13.10~14.73) 14.09(13.80~19.35) Z=-4.787 ＜0.001 INR峰值 1.05(0.98~1.14) 1.17(1.06~1.64) Z=-4.989 ＜0.001 中性粒细胞峰值(109/L) 2.98(2.21~3.93) 4.80(3.37~6.89) Z=-6.016 ＜0.001 淋巴细胞谷值(109/L) 1.52±0.57 1.13±0.51 t=-4.818 ＜0.001 CD4绝对数基线(cell/μl) 540.19±209.99 473.62±225.99 t=-2.015 0.045 AFP基线(ng/ml) 6.38(3.18~17.91) 21.39(5.29~105.52) Z=-3.588 ＜0.001 肝脏弹性值基线(KPA) 8.70(6.50~15.33) 13.40(10.55~19.60) Z=-4.496 ＜0.001 2.3 logistic回归分析
将以下指标：性别、抗-HEV-IgM、GGT、前白蛋白、肌酐、INR、中心粒细胞绝对数、AFP、CD4、肝脏弹性值纳入logistic回归模型，分析显示抗-HEV-IgM(OR=1.022，P=0.012)、GGT(OR=0.995，P=0.001)、前白蛋白(OR=0.991，P=0.02)、中性粒细胞(OR=1.486，P=0.001)是AHE患者出现严重黄疸的独立危险因素(表 3)。
表 3 AHE-S患者的独立危险因素分析指标 B值 SE P值 OR 95%CI 性别 -0.614 0.441 0.164 0.541 0.228~1.285 抗-HEV-IgM 0.022 0.009 0.012 1.022 1.005~1.039 GGT -0.005 0.001 0.001 0.995 0.993~0.998 前白蛋白 -0.009 0.004 0.020 0.991 0.983~0.999 肌酐 -0.003 0.003 0.348 0.997 0.991~1.003 INR 0.721 0.682 0.290 2.057 0.540~7.829 中性粒细胞绝对数 0.396 0.123 0.001 1.486 1.169~1.889 AFP 0.000 0.001 0.520 0.999 0.999~1.001 CD4 0.000 0.001 0.650 0.999 0.999~1.002 肝脏弹性值 0.026 0.023 0.243 1.027 0.982~1.073 3. 讨论
在发达国家，AHE通常发生在过度饮酒的中老年男性，男女性别比率为4∶1，年龄中位数为55岁[11-12]。英国的一篇报道[13]亦显示老年男性易感，男女比例约为3∶1，中位年龄约为63岁。卢锋的报道显示男性占比80.17%，40岁以上中老年人占89.5%[7]，秦皇岛地区报道显示男女患病比例为3.4∶1，60~69岁发病最高，占62.88%[14]。本研究回顾性研究了179例伴或不伴严重黄疸的AHE患者，结果显示男性占比72.07%，伴严重黄疸患者男性占比显著高于不伴严重黄疸的患者，两组40岁以上占比(93.07%、87.17%)均偏高。这可能与男女社会活动参与程度不同以及体内激素差异有关。
意大利学者对89例确诊病例研究[15]显示8例死亡患者均有基础疾病，患糖尿病是死亡预测因子。日本学者一项26例AHE患者的研究[16]显示伴严重黄疸的患者中合并基础疾病占比64.28%(9/14)，不伴严重黄疸患者合并基础疾病占比75%(9/12)，差异无统计学意义。苏格兰学者一项511例戊型肝炎研究[17]显示肝硬化和血液恶性肿瘤是死亡的重要预测因子。本研究结果显示在是否存在严重黄疸的两组患者之间，合并肝脏基础疾病或合并高血压、糖尿病均无统计学差异。目前已明确HBV-HEV重叠感染者会出现更严重的并发症和更差的预后。Kilonzo等[18]的研究显示55例HBV-HEV重叠感染者的并发症、肝硬化和肝衰竭的发生率显著偏高。本研究中共有20例病例为HBV-HEV重叠感染，在AHE-M组和AHE-S组占比无明显差异，可能跟样本数量偏少有关。在发展中国家，20%~40%的AHE患者可能进展为肝衰竭[19]，我国学者[20]对1489例戊型肝炎的研究结果提示散发AHE患者中肝衰竭的发生率约为8.87%。廖宝林等[21]对334例HBV-HEV重叠感染者的研究结果提示，男性、＞40岁为肝衰竭发生的两个独立高危因素。本研究179例研究病例肝衰竭发生率为12.85%(23/179)，78例AHE患者不伴严重黄疸患者均未发生肝衰竭，101例AHE-S组患者中有23例进展为肝衰竭，占比22.77%，均40岁以上，其中60岁以上共12例，其肝衰竭发生占比11.88%(12/101)。AHE-S组死亡患者12例，均40岁以上，其中60岁以上共8例，其病死率7.92%(8/101)，均死于肝衰竭并发症。
人体感染HEV后先引起病毒血症，而后产生不同类型的特异性抗体，抗-HEV-IgM最早产生，抗-HEV-IgG与IgM同时或稍后数日产生，长期存在数年甚至数十年。在急性戊型黄疸型肝炎发病后4天可检测到抗-HEV-IgM，并持续3~5个月[22]，抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG阳性率在发病后不同时期均有显著性差异，发病3个月内抗-HEV-IgM、抗-HEV-IgG阳性率变化显著，42.88%患者抗-HEV-IgM阴转，88.6%患者抗-HEV-IgG转阳。抗-HEV-IgM峰值出现时间基本与ALT、AST、TBil峰值一致，发病1个月时患者肝损伤程度及抗-HEV-IgM阳性率达到峰值[23]。本研究显示AHE伴严重黄疸患者的基线抗-HEV- IgM值较不伴严重黄疸患者偏高。李晓鹤等[24]研究显示抗-HEV-IgM阳性患者中HEV RNA阳性率为40.8%，HEV RNA阳性患者的ALT、AST、TBil、DBil水平高于HEV RNA阴性患者，在一定程度上提示戊型肝炎患者病情严重程度跟抗-HEV-IgM和HEV RNA水平均有关。
本研究尚存在一些不足之处。本研究为单中心研究，纳入总样本量偏少，未调查流行病学资料，未观察肝外表现，例如神经症状等，因检测条件限制，未能动态检测戊型肝炎血清特异性抗体以及HEV RNA及基因型，难以更深入分析戊型肝炎的病毒学及免疫学与临床疗效的相关性，结果有待进一步扩大病例数进一步验证。HEV感染后出现严重胆管损伤的机制仍需进一步从病毒学和分子机制展开深入研究，以期发现新的治疗靶点。
综上所述，AHE严重黄疸患者男性占比多，住院时间长，发生肝衰竭人数多，预后差，抗-HEV-IgM、中心粒细胞数、GGT、前白蛋白均是AHE患者出现严重黄疸的独立危险因素。临床医师可根据患者是否存在高危因素早期判断伴严重黄疸的戊型肝炎患者的预后情况，积极采取有效措施提前干预。
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表 1 两组临床资料比较
指标 AHE-M(n=78) AHE-S(n=101) 统计值 P值 男性[例(%)] 48(61.54) 81(80.20) χ2=7.612 0.006 年龄(岁) 57.40±13.98 61.31±15.49 t=-1.745 0.083 BMI(kg/m2) 23.97±1.89 23.53±1.54 t=1.661 0.099 吸烟史[例(%)] 12(15.38) 12(11.88) χ2=0.465 0.495 饮酒史[例(%)] 13(16.67) 22(21.78) χ2=0.732 0.392 合并基础肝病 12(15.38) 25(24.75) χ2=2.355 0.125 甲型肝炎/丙型肝炎(例) 0 1/1 乙型肝炎[例(%)] 7(8.97) 13(12.87) χ2=0.673 0.412 肝硬化[例(%)] 2(2.56) 8(7.41) χ2=2.394 0.122 脂肪肝[例(%)] 3(3.85) 1(0.99) χ2=1.328 0.249 酒精肝[例(%)] 3(3.85) 3(2.97) χ2=0.029 0.864 合并其他基础疾病[例(%)] 糖尿病 10(12.82) 13(12.87) χ2=0.000 0.992 高血压 22(28.21) 30(29.70) χ2=0.048 0.827 发热[例(%)] 29(37.18) 28(27.72) χ2=1.813 0.178 发病到入院时间(d) 7.5(7.0~14.0) 10.0(7.0~14.0) Z=-1.728 0.084 住院时间(d) 18(14~22) 29(19~45) Z=-6.035 ＜0.001 发生肝衰竭人数[例(%)] 0 23(22.77) χ2=18.373 ＜0.001 好转/无效/死亡人数(例) 77/0/1 81/8/12 χ2=14.457 ＜0.001 
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表 2 两组实验室指标比较
实验室指标 AHE-M(n=78) AHE-S(n=101) 统计值 P值 抗-HEV-IgM基线(S/CO) 20.18(3.38~40.1) 38.19(12.67~52.02) Z=-3.534 ＜0.001 ALT峰值(U/L) 1421(640~2469) 1151(630~2246) Z=-0.720 0.472 AST峰值(U/L) 919.00(315.65~1622.15) 753.00(410.00~1441.50) Z=-0.550 0.582 ALP峰值(U/L) 162(127~221) 167(130~205) Z=-0.102 0.919 GGT峰值(U/L) 220.00(135.75~352.25) 123.00(85.50~212.50) Z=-4.550 ＜0.001 LDH峰值(U/L) 253.50(200.00~348.75) 249.00(200.50~339.00) Z=-0.032 0.974 TBil峰值(μmol/L) 91.60(40.20~127.58) 325.00(222.55~490.00) Z=-11.016 ＜0.001 DBil峰值(μmol/L) 64.80(22.30~96.40) 222.20(157.00~350.55) Z=-10.926 ＜0.001 白蛋白谷值(g/L) 35.00(32.44~38.10) 31.90(28.65~35.00) Z=-4.685 ＜0.001 前白蛋白谷值(mg/L) 98.20(71.49~148.25) 58.50(28.16~93.55) Z=-5.087 ＜0.001 肌酐峰值(μmol/L) 61.56(53.81~70.88) 68.40(57.20~87.74) Z=-2.726 0.006 凝血酶原时间峰值(s) 13.80(13.10~14.73) 14.09(13.80~19.35) Z=-4.787 ＜0.001 INR峰值 1.05(0.98~1.14) 1.17(1.06~1.64) Z=-4.989 ＜0.001 中性粒细胞峰值(109/L) 2.98(2.21~3.93) 4.80(3.37~6.89) Z=-6.016 ＜0.001 淋巴细胞谷值(109/L) 1.52±0.57 1.13±0.51 t=-4.818 ＜0.001 CD4绝对数基线(cell/μl) 540.19±209.99 473.62±225.99 t=-2.015 0.045 AFP基线(ng/ml) 6.38(3.18~17.91) 21.39(5.29~105.52) Z=-3.588 ＜0.001 肝脏弹性值基线(KPA) 8.70(6.50~15.33) 13.40(10.55~19.60) Z=-4.496 ＜0.001
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表 3 AHE-S患者的独立危险因素分析
指标 B值 SE P值 OR 95%CI 性别 -0.614 0.441 0.164 0.541 0.228~1.285 抗-HEV-IgM 0.022 0.009 0.012 1.022 1.005~1.039 GGT -0.005 0.001 0.001 0.995 0.993~0.998 前白蛋白 -0.009 0.004 0.020 0.991 0.983~0.999 肌酐 -0.003 0.003 0.348 0.997 0.991~1.003 INR 0.721 0.682 0.290 2.057 0.540~7.829 中性粒细胞绝对数 0.396 0.123 0.001 1.486 1.169~1.889 AFP 0.000 0.001 0.520 0.999 0.999~1.001 CD4 0.000 0.001 0.650 0.999 0.999~1.002 肝脏弹性值 0.026 0.023 0.243 1.027 0.982~1.073
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