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高尔基体蛋白73(GP73)对慢性肝病的诊断价值
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.035
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摘要: 早期诊断并准确评估肝脏炎症和纤维化程度对慢性肝病的治疗干预及预后尤为重要。本文通过回顾高尔基体蛋白73(GP73)与肝癌、肝纤维化及肝脏炎症的诊断、预后方面的研究，归纳总结了目前GP73对于慢性肝病的诊断效能。分析表明除了与肝癌有关外，GP73与肝纤维化程度及预后密切相关，也可较好地反映肝脏炎症损伤。GP73与其他血清标志物联合，可提高慢性肝病的无创诊断效能。
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关键词:
- 肝疾病 /
- 高尔基体基质蛋白质类 /
- 诊断
Abstract: Early diagnosis and accurate assessment of liver inflammation and fibrosis is particularly important for the therapeutic intervention and prognosis of chronic liver diseases. This article summarizes the diagnostic efficacy of Golgi protein 73 (GP73) for chronic liver diseases by reviewing related clinical studies on GP73 and the diagnosis and prognosis of liver cancer, liver fibrosis, and liver inflammation. The analysis shows that besides liver cancer, GP73 is closely associated with the degree of liver fibrosis and prognosis and can better reflect liver inflammatory damage. GP73 combined with other serum markers can improve the noninvasive diagnosis of chronic liver diseases.-
Key words:
- Liver Diseases /
- Golgi Matrix Proteins /
- Diagnosis
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各种原因引起的慢性肝病严重危害人类健康，因此早期、有效诊断评价肝脏炎症、肝纤维化，进行有效干预及监测可减少肝硬化并发症和肝细胞癌(HCC)等终末期肝病的发生[1]。高尔基体蛋白73(Golgi protein，GP73)是一个位于高尔基体腔面的相对分子量为73 kD的跨膜蛋白，又称为Ⅱ型高尔基体膜蛋白和高尔基体膜蛋白Ⅰ。该蛋白最初由Kladney等[2]在成人巨细胞肝炎患者肝细胞衍生的多核巨细胞中发现。GP73在一些胆囊癌[3]、前列腺癌[4]等疾病中高表达，并在病毒性或非病毒性因素引起的慢性肝病中表达均上升，提示GP73的变化可能反映疾病的变化。临床上对于GP73作为血清标志物的诊断效能等问题已开展大量研究，发现其与HCC、肝纤维化等慢性肝病关系密切。本文将从GP73对于诊断HCC、肝纤维化/肝硬化和肝脏炎症等相关临床研究进行综述。
1. GP73的生物学结构及在肝组织的表达变化
在正常细胞中，GP73一般在顺式和内侧的高尔基体中表达，由细胞质、跨膜和高尔基体腔域三个结构域组成。它含有一个疏水的N端，编码一个单一的跨膜结构域并包含一个信号肽酶裂解位点；还有一个C端，包含五个糖基化位点、一个α结构域和一个酸尾，该螺旋结构域能够参与蛋白质之间相互作用。GP73的基因位于染色体9p21.33位，总长度为3 080 bp，包含一个独特的开放阅读框架(1 200~1 430 bp)，编码400个氨基酸[2, 5]。研究[6]表明，GP73的C端结构域是表达的主要结构域。
生理情况下，GP73在结肠、支气管、肾脏、前列腺等上皮细胞中优先表达[2]。在正常肝脏中，GP73一般在胆管上皮细胞内表达，绝大多数肝细胞不表达；病理状态下则相反，主要在肝细胞中可见，胆管上皮细胞变化不明显[7]。
在肝癌进展阶段，GP73可促进肝癌细胞的增殖及转移[8]。细胞因子如IFN-γ、TNF-α等，在GP73的表达中起调控作用。在SK-Hep-2细胞系中TNF-α能够抑制GP73的表达，IFN-γ能够提高GP73的表达，但在HepG2和Hep3B细胞系中没有观察到一致的变化，这可能与细胞的遗传背景不同有关[7]。Iftikhar等[9]发现活化的肝星状细胞是GP73的主要来源细胞，胰岛素样生长因子2结合蛋白3(IGF2BP3)可以激活肝星状细胞并促使其分化、转移[10-11]。体外实验敲除IGF2BP3时，GP73水平也同步下降，提示纤维化时GP73的升高表达可能与IGF2BP3相关[12]。Kladney等[2]通过腺病毒模型推测早期腺病毒基因功能可能调控GP73的表达。在肝脏炎症变化中，Iftikhar等[9]发现存在两种调控肝细胞内GP73水平的机制：一种由急性肝细胞损伤肝引起，急性肝炎引起的GP73水平上调，随着炎症的解决GP73水平又恢复正常，该过程通常可逆；另一种则是在慢性肝病中，进行性的组织重塑和纤维化是GP73表达的触发因素，与IL-6-STAT3信号途径诱导有关[13]。
此外，GP73在糖、脂肪代谢方面也起着一定作用。在Wan等[14]对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型与血糖水平关系研究中发现GP73水平与血糖水平同步升高，并且GP73通过cAMP/PKA信号通路刺激肝脏糖异生。GP73还能激活SREBP促进脂肪的生成[15]。目前已发现GP73与多种肝脏疾病病理变化有关，其调控机制涉及IFN-γ、TNF-α及IL6-STAT3等炎症相关通路。
2. GP73与HCC诊断
HCC诊断及高危人群筛查方法有血清AFP、异常凝血酶原及超声、CT等影像学手段[16]。但是AFP有一定局限性：约40%肝癌患者AFP水平正常，对早期HCC敏感度仅39%~64%，肝炎也可出现AFP升高[17]。
GP73在肝脏肿瘤和肝外恶性肿瘤都有升高，但在HCC患者中血清水平升高最显著，可作为HCC的血清标志物[18-20]。GP73对于HCC诊断的受试者工作曲线下面积(AUC)为0.94，AFP则为0.79，同时其敏感度(74.6% vs 58.2%)和特异度(97.4% vs 85.3%)[20]均优于AFP。与肝硬化患者相比，早期HCC患者血清GP73水平中位数为12.8个相对单位，而肝硬化患者只有4.6个相对单位；相较于AFP，GP73对于区分肝硬化和早期HCC具有更高敏感度[18, 21]，提示其在肝硬化进展至HCC的早期阶段可作为监测标志物。不仅如此，GP73对HCC患者肝切除术后预测肿瘤的复发以及术后并发症的发生也有一定价值[20, 22]。
另一些研究[23-24]发现联合其他血清标志物要比单独应用GP73对HCC的检测效能更高。当AFP阴性时，HCC组GP73的表达水平要高于非HCC组和健康组，诊断特异度为96.2%；当AFP-L3和GP73联合诊断时，敏感度和准确度则高于单独检测结果[25]。
然而也有研究认为AFP优于GP73，如董美衬等[23]分析了GPC3、DCP、GP73和AFP对于HCC的诊断效能，其AUC分别为0.723、0.731、0.602和0.812，诊断效能最高的仍是AFP。另一项研究[26]中GP73诊断HCC相较于AFP并无优势(AUC：0.623 vs 0.767，P=0.004)。Dong等[27]比较HCC患者和肝硬化患者血清GP73水平，其中位浓度分别为18.7 ng/mL和18.5 ng/mL(P=0.632)，没有明显差异。因此，目前对于GP73是否能作为诊断HCC的标志物尚存在争议[27-28]。Liu等[29]发现GP73的异常表达主要出现在有肝硬化背景的HCC患者肝脏组织中；切除肿瘤后，GP73水平保持不变而AFP急剧下降。GP73作为HCC的诊断标志物时，存在肝硬化等混杂因素影响，其HCC诊断价值尚有争议(表 1)。
表 1 血清GP73用于HCC诊断的研究报道Table 1. Clinical researches of serum GP73 for HCC diagnosis第一作者 年份 研究对象 例数 GP73 敏感度(%) 特异度(%) 阳性预测值(%) 阴性预测值(%) AUC cut-off值 Marrero等[18] 2005 HCC vs 肝硬化 144 69.00 86.00 0.790 10个相对单位 Marrero等[18] 2005 早期HCC vs 肝硬化 69 62.00 88.00 0.770 10个相对单位 包永星等[21] 2013 早期HCC vs 肝硬化 40 72.50 70.40 0.749 178.2 μg/L Zhang等[25] 2015 AFP阴性的HCC 50 66.00 96.20 Mao等[20] 2010 HCC vs 非HCC 789 74.60 97.40 82.70 91.20 0.940 8.5个相对单位 Liu等[29] 2017 HCC vs 非肝硬化 1 102 0.834 HCC vs 肝硬化 1 102 0.613 有无肝硬化背景的HCC 197 0.527 Dong等[27] 2017 HCC vs 肝硬化 186 27.79 77.96 0.510 43.95 ng/mL Gatselis等[26] 2020 HCC vs 非HCC 130 56.00 59.00 26.00 83.00 0.623 20个相对单位 3. GP73与肝纤维化/肝硬化诊断
肝脏活检是评估检测纤维化和肝硬化的“金标准”，但存在创伤性与抽样误差等局限性。无创肝纤维化指标如APRI、FIB-4和肝脏硬度测量近年应用较多，但存在特异性等局限[13]。
GP73与肝纤维化严重程度高度相关，从慢性肝炎到肝硬化，乃至失代偿期、HCC阶段，GP73表达水平逐渐升高[26]，以肝组织学为诊断标准，血清GP73可区分显著纤维化、严重纤维化和肝硬化[13]，有诊断肝纤维化的价值。此外多变量分析得出GP73水平还能够预测失代偿事件发生[26, 30]。
GP73作为儿童纤维化标志物也很有前景。Liu等[31]在对儿童肝纤维化的研究中对比GP73和APRI发现，3岁以下患者血清GP73诊断显著纤维化优于APRI[AUC: 0.76(95%CI: 0.66~0.86) vs 0.67 (95%CI: 0.56~0.77)]，且可以区分明显的炎症和无/轻度炎症。
对于不同病因引起的肝纤维化/肝硬化，GP73均有较好的诊断效能。王鹏飞等[32]研究发现GP73诊断丙型肝炎代偿期肝硬化优于APRI、FIB-4及LSM，并且联合诊断效能更高。一项大样本队列研究[33]提示对于不同病因引起的肝硬化，包括慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎(CHC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、自身免疫性肝病(AILD)等，GP73显示出较好的诊断价值，但在诊断酒精性肝硬化时，AUC仅为0.673。
除酒精性因素外，对于其他各种因素引起的肝硬化，GP73都表现出了良好的诊断效能(表 2)。但纤维化与炎症往往并存且相互影响，GP73对于肝纤维化的诊断效能是否受炎症或其他因素影响仍未知，此外GP73在纤维化进展过程中与纤维化严重程度的高度相关性及其参与的机制还有待进一步研究。
表 2 血清GP73用于肝纤维化与肝硬化诊断的研究报道Table 2. Clinical researches of serum GP73 for the diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis第一作者 年份 研究对象 例数 GP73 敏感度(%) 特异度(%) 阳性预测值(%) 阴性预测值(%) AUC cut-off值 Gatselis等[26] 2020 肝硬化 450 59.00 95.00 0.909 20个单位 Xu等[34] 2015 肝硬化 250 79.20 80.00 0.830 138.20 ng/mL 失代偿期肝硬化 200 66.50 66.00 0.710 186.20 ng/mL 鲁凤民等[33] 2018 代偿期肝硬化 2 203 79.97 92.43 0.899 代偿性肝硬化 1 230 79.90 87.38 85.92 81.76 0.873 72.53 ng/mL CHB代偿期肝硬化 891 0.880 CHC代偿期肝硬化 446 0.926 AILD代偿期肝硬化 337 0.885 NAFLD代偿期肝硬化 143 0.962 其他原因代偿期肝硬化 386 0.935 病毒性肝炎肝纤维化(F≥2) 200 57.50 88.73 93.50 42.60 0.772 68.84 ng/mL AILD肝纤维化(F≥2) 143 74.13 92.00 98.10 38.30 0.855 54.33 ng/mL NAFLD肝纤维化(F≥2) 58 76.27 88.10 81.80 84.10 0.897 59.17 ng/mL 王鹏飞等[32] 2022 HCV代偿期肝硬化 145 84.92 91.03 0.923 73.56 ng/mL 4. GP73与肝脏炎症诊断
临床上常通过血清ALT、AST、总胆红素、白蛋白等血清标志物来评估肝损伤程度，但存在敏感性等局限性。
GP73与肝脏炎症明显相关。Wei等[35]对ALT正常或轻度升高的CHB患者进行血清GP73水平分析得出，GP73预测肝脏炎症的AUC为0.806, 高于预测纤维化的0.742。Xu等[34]研究发现, GP73水平与CHB患者的肝脏炎症等级和纤维化阶段呈正相关，尤其在ALT水平正常的患者中，GP73水平仍可检测到显著升高，且与病毒复制无关，说明GP73要比ALT更为敏感；通过多元回归分析确定血清GP73是预测肝脏炎症和纤维化的唯一独立因素。另一项回顾性队列研究[30]证实, GP73在ALT＜40 U/L的CHB患者中可作为中度肝脏坏死性炎症的辅助生物标志物，由GP73、GGT和AST共同组成的HIM模型显著提升了诊断肝脏炎症的准确性。GP73与ALT联合使用对于诊断中度及以上肝损伤的CHB患者准确性更高[36]。
对酒精性肝病的研究发现GP73水平与病理学改变，如肝脂肪变程度基础上炎症程度、肝纤维化分级可能存在联系，而当仅存在单纯脂肪变性时，二者并无相关性[37]。目前评估非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)患者肝脏坏死性炎症的血清标志物相对罕见。Wang等[38]在NASH患者中发现，GP73与坏死性炎症严重程度高度相关，可以识别肝脏坏死性炎症分期，尤其是中、重度炎症活动期，GP73特异度更高。这与Li等[39]研究结果一致。因此，血清GP73有可能作为反映NASH患者肝脏坏死炎症的介质。在自身免疫性肝炎(AIH)患者中，GP73与坏死性炎症的严重程度密切相关，预测中重度坏死炎症的AUC分别为0.828和0.832。此外，在原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者中，血清GP73识别中重度坏死炎症的能力优于ALP[40]。总之，不同病因引起的肝脏炎症与GP73水平均显示出了高度相关性和诊断效能(表 3)。
表 3 血清GP73用于肝炎诊断的研究报道Table 3. Clinical researches of serum GP73 for hepatic inflammation diagnosis第一作者 年份 疾病类型 例数 GP73 敏感度(%) 特异度(%) 阳性预测值(%) 阴性预测值(%) AUC cut-off值 Wei等[35] 2019 CHB 220 43.59 97.18 0.806 85.7 ng/mL Yao等[30] 2019 CHB(ALT＜40 U/L) 367 80.41 68.79 74.30 75.80 0.803 79.79 ng/mL 姚明解等[36] 2018 CHB(G≥2) 477 70.61 71.98 0.774 77.88 ng/mL 冯志刚等[37] 2015 酒精性肝病 119 71.40 95.20 90.40 83.90 Wang等[38] 2020 NASH(G≥2) 76 44.74 92.80 79.07 73.42 0.742 94.57 ng/mL Li等[39] 2021 NASH 46 0.830 Yao等[40] 2022 AIH(G≥2) 63 77.78 90.91 98.00 41.70 0.828 54.52 ng/mL PBC(G≥2) 78 74.36 75.00 93.50 37.50 0.797 48.19 ng/mL 5. 小结
GP73参与肝脏的多种病理生理过程，可通过其血清中含量变化协助诊断肝癌、肝纤维化及肝炎等，与其他指标联合应用可提高诊断准确性，减少对于肝组织病理诊断的依赖，并为慢性肝病的疗效评价与预后评估提供了一种新方法。但是血清GP73用于肝纤维化的评价时，如何避免炎症等因素的影响，其在肝脏炎症、纤维化及其癌变过程中的作用机制等问题有待进一步研究，以促进GP73在肝脏疾病的诊断应用。
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表 1 血清GP73用于HCC诊断的研究报道
Table 1. Clinical researches of serum GP73 for HCC diagnosis
第一作者 年份 研究对象 例数 GP73 敏感度(%) 特异度(%) 阳性预测值(%) 阴性预测值(%) AUC cut-off值 Marrero等[18] 2005 HCC vs 肝硬化 144 69.00 86.00 0.790 10个相对单位 Marrero等[18] 2005 早期HCC vs 肝硬化 69 62.00 88.00 0.770 10个相对单位 包永星等[21] 2013 早期HCC vs 肝硬化 40 72.50 70.40 0.749 178.2 μg/L Zhang等[25] 2015 AFP阴性的HCC 50 66.00 96.20 Mao等[20] 2010 HCC vs 非HCC 789 74.60 97.40 82.70 91.20 0.940 8.5个相对单位 Liu等[29] 2017 HCC vs 非肝硬化 1 102 0.834 HCC vs 肝硬化 1 102 0.613 有无肝硬化背景的HCC 197 0.527 Dong等[27] 2017 HCC vs 肝硬化 186 27.79 77.96 0.510 43.95 ng/mL Gatselis等[26] 2020 HCC vs 非HCC 130 56.00 59.00 26.00 83.00 0.623 20个相对单位 
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表 2 血清GP73用于肝纤维化与肝硬化诊断的研究报道
Table 2. Clinical researches of serum GP73 for the diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis
第一作者 年份 研究对象 例数 GP73 敏感度(%) 特异度(%) 阳性预测值(%) 阴性预测值(%) AUC cut-off值 Gatselis等[26] 2020 肝硬化 450 59.00 95.00 0.909 20个单位 Xu等[34] 2015 肝硬化 250 79.20 80.00 0.830 138.20 ng/mL 失代偿期肝硬化 200 66.50 66.00 0.710 186.20 ng/mL 鲁凤民等[33] 2018 代偿期肝硬化 2 203 79.97 92.43 0.899 代偿性肝硬化 1 230 79.90 87.38 85.92 81.76 0.873 72.53 ng/mL CHB代偿期肝硬化 891 0.880 CHC代偿期肝硬化 446 0.926 AILD代偿期肝硬化 337 0.885 NAFLD代偿期肝硬化 143 0.962 其他原因代偿期肝硬化 386 0.935 病毒性肝炎肝纤维化(F≥2) 200 57.50 88.73 93.50 42.60 0.772 68.84 ng/mL AILD肝纤维化(F≥2) 143 74.13 92.00 98.10 38.30 0.855 54.33 ng/mL NAFLD肝纤维化(F≥2) 58 76.27 88.10 81.80 84.10 0.897 59.17 ng/mL 王鹏飞等[32] 2022 HCV代偿期肝硬化 145 84.92 91.03 0.923 73.56 ng/mL
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表 3 血清GP73用于肝炎诊断的研究报道
Table 3. Clinical researches of serum GP73 for hepatic inflammation diagnosis
第一作者 年份 疾病类型 例数 GP73 敏感度(%) 特异度(%) 阳性预测值(%) 阴性预测值(%) AUC cut-off值 Wei等[35] 2019 CHB 220 43.59 97.18 0.806 85.7 ng/mL Yao等[30] 2019 CHB(ALT＜40 U/L) 367 80.41 68.79 74.30 75.80 0.803 79.79 ng/mL 姚明解等[36] 2018 CHB(G≥2) 477 70.61 71.98 0.774 77.88 ng/mL 冯志刚等[37] 2015 酒精性肝病 119 71.40 95.20 90.40 83.90 Wang等[38] 2020 NASH(G≥2) 76 44.74 92.80 79.07 73.42 0.742 94.57 ng/mL Li等[39] 2021 NASH 46 0.830 Yao等[40] 2022 AIH(G≥2) 63 77.78 90.91 98.00 41.70 0.828 54.52 ng/mL PBC(G≥2) 78 74.36 75.00 93.50 37.50 0.797 48.19 ng/mL
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