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肝硬化营养不良患者肠道菌群的组成特征分析
DOI: 10.12449/JCH240115
Characteristics of the composition of intestinal flora in cirrhotic patients with malnutrition
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摘要:
目的 研究肝硬化营养不良患者肠道菌群的组成特征和血清内毒素水平，旨在为提高肝硬化患者的营养状况提供新的诊疗思路。 方法 收集2021年3月—2022年11月在郑州人民医院消化内科住院的58例肝硬化患者作为试验组（LC组），根据皇家自由医院营养优先排序工具分为低营养不良风险组（LC-A组，n=28）和中/高营养不良风险组（LC-B组，n=30），并选择同期25例健康体检者作为对照组（HC组）。采集所有受试对象的外周血和粪便样本，用鲎试剂凝胶法检测外周血内毒素浓度，并用高通量测序技术及生物信息学分析肠道菌群间的特征。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料组间比较采用 结果 三组ALT（H=7.054）、GGT（H=9.644）、Alb（F=32.768）、TBil（H=20.980）及血清内毒素水平（F=108.672）差异均有统计学意义（P值均<0.05）。三组间Chao1指数比较差异有统计学意义（F=5.110，P=0.008），HC组与LC-B组Chao1指数比较差异有统计学意义（P<0.05）。与HC组比较，LC-A组、LC-B组的Chao1指数和Shannon指数均下降，HC组与LC-B组Chao1指数比较差异有统计学意义（P<0.05）。在门水平上，各组主要由拟杆菌门（Bacteroidota）、厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteriota）组成，并占总体门类的95%以上，HC组与LC-B组厚壁门相对丰度差异有统计学意义（P<0.05）。血清内毒素与瘤胃菌科呈显著负相关（r=-0.420，P=0.007）。螺旋体与TBil呈显著正相关（r=0.419，P=0.007），与Alb呈显著负相关（r=-0.492，P=0.001）。 结论 肝硬化营养不良患者中存在独特的肠道菌群改变，并且差异菌群与内毒素血症存在相关性，改善肝硬化肠道微生态可能有助于改善营养状况。 Abstract:Objective To investigate the characteristics of the composition of intestinal flora and the serum level of endotoxin in cirrhotic patients with malnutrition， and to provide new diagnosis and treatment ideas for improving the nutritional status of patients with liver cirrhosis. Methods A total of 58 patients with liver cirrhosis who were hospitalized in Department of Gastroenterology， People’s Hospital of Zhengzhou， from March 2021 to November 2022 were enrolled as experimental group （LC group）， and according to the Royal Free Hospital-Nutritional Prioritizing Tool， they were divided into low malnutrition risk group （LC-A group with 28 patients） and moderate/high malnutrition risk group （LC-B group with 30 patients）； 25 individuals who underwent physical examination during the same period of time were enrolled as control group （HC group）. Peripheral blood and feces samples were collected from all subjects. The limulus amebocyte lysate gel method was used to measure the concentration of endotoxin in peripheral blood， and high-throughput sequencing and bioinformatics analysis were used to investigate the characteristics of intestinal flora. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups； a one-way analysis of variance was used for comparison between multiple groups， and the least significant difference t-test were used for further comparison between two groups. The Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups， and the Kruskal-Wallis H test was used for comparison between multiple groups. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The Spearman test was used for correlation analysis. Results There were significant differences between the three groups in the levels of alanine aminotransferase （H=7.054， P<0.05）， gamma-glutamyl transpeptidase （H=9.644， P<0.05）， albumin （Alb） （F=32.768， P<0.05）， total bilirubin （TBil） （H=20.980， P<0.05）， and serum endotoxin （F=108.672， P<0.05）. There was a significant difference in Chao1 index between the three groups （F=5.110， P=0.008） and between the HC group and the LC-B group （P<0.05）. Compared with the HC group， the LC-A group and the LC-B group had significant reductions in Chao1 index and Shannon index， and there was a significant difference in Chao1 index between the HC group and the LC-B group （P<0.05）. At the phylum level， the intestinal flora in each group was mainly composed of Bacteroidota， Firmicutes， Proteobacteria， and Actinobacteriota， accounting for more than 95% of all phyla， and there was a significant difference in the relative abundance of Firmicutes between the HC group and the LC-B group （P<0.05）. Serum endotoxin was significantly negatively correlated with Ruminococcaceae （r=-0.420， P=0.007）， and spirochete was significantly positively correlated with TBil （r=0.419， P=0.007） and was significantly negatively correlated with Alb （r=-0.492， P=0.001）. Conclusion There are unique changes in intestinal flora in cirrhotic patients with malnutrition， and differentially expressed flora are associated with endotoxemia. Improving intestinal microecology in liver cirrhosis may help to improve nutritional status. -
Key words:
- Liver Cirrhosis /
- Gastrointestinal Microbiome /
- Malnutrition
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肝细胞癌（以下简称肝癌）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率分别居恶性肿瘤的第6位和第3位［1］。常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、经肝动脉化疗栓塞术、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段［2］。外科手术被认为是肝癌根治性治疗的首选方式［3］，而在一些早期肝癌患者中，消融治疗可以获得与手术切除相类似的疗效［4-5］。经皮热消融是治疗原发性和转移性肝脏恶性肿瘤的一种新兴方法，具有潜在的治愈性。作为一种微创方法，其对组织损伤较轻，术后严重并发症发生率及治疗相关病死率相对较低［6］。
引导肝癌消融最常见的方式是二维超声，需要术者根据二维图像在脑海中构建三维立体结构来规划消融［7］。三维可视化技术是借助CT和/或MRI等检查图像数据，通过计算机图像处理后，将肝脏、胰腺、胆道、血管、肿瘤等形态与空间分布进行描述和解释，并可直观、准确、快捷地呈现出目标信息［8］。三维可视化技术可以通过术前科学规划、术中精准导航，术后准确评估辅助肝癌消融。有研究［9］显示，三维可视化技术应用于肝脏肿瘤外科手术，可提高手术根治切除率（R0切除率），减少术中出血量，降低术后并发症。但该技术应用于肝癌消融治疗的研究较少。本研究采用Meta分析的方法，比较相对于常规二维影像技术，三维可视化技术辅助肝癌消融治疗的有效性和安全性。
1. 资料与方法
1.1 规程与注册
本研究根据PRISMA指南完成，PROSPERO注册号：CRD42023488398。
1.2 文献检索
在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库进行文献检索。中文检索词包括：肝肿瘤、肝部肿瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、肝癌、三维可视化、三维重建、3D、消融、无水乙醇注射、不可逆电穿孔；英文检索词包括：ablation、RFA、MWA、PEI、CRA、HIFU、LA、IRE、3D、three dimensional、three-dimensional。检索时间为从建库至2023年3月。
1.3 文献纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象为行消融治疗的肝脏原发恶性肿瘤患者。（2）试验组采用三维可视化技术辅助消融，对照组采用常规二维影像技术辅助消融。（3）至少包含下列结局指标之一：①首次治疗成功率；②技术有效率；③完全消融率；④严重并发症发生率；⑤轻度并发症发生率；⑥局部复发率；⑦局部肿瘤进展率。（4）研究设计以随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、队列研究或比较研究为主。排除标准：（1）复发性肝癌或转移性肝癌；（2）单独研究三维可视化技术辅助消融，没有比较两组临床疗效的数据可供提取；（3）综述、系统评价、个案报道、评论、会议摘要或者动物实验论文；（4）无全文或从全文中不能提取有效数据的研究。
1.4 相关定义
首次治疗成功［10］定义为消融术后3天行影像学检查显示消融区域无残余病灶；技术有效［11］定义为消融术后1个月行影像学检查显示消融区域无残余病灶；完全消融［11］定义为消融术后至随访结束行影像学检查显示消融区域无残余病灶；严重/轻度并发症定义依据Clavien-Dindo分级标准［12］，其中Ⅰ、Ⅱ级定义为轻度并发症，Ⅲ级及Ⅲ级以上定义为严重并发症；局部复发［13］定义为在随访过程中，经体征、血清AFP、影像学检查等提示肝脏或邻近远处器官出现新的肿瘤病灶；局部肿瘤进展［11］定义为消融术后影像学检查显示肿瘤内部或周围出现异常结节状增强影。
1.5 数据提取与质量评价
2名研究者独立进行文献检索、资料提取及质量学评价，如遇到不一致的情况，则通过双方讨论或征求第3名研究者的意见决定。提取的数据包括第一作者、年份、国家、研究类型、消融方式、消融引导方式、样本量、肿瘤大小、单发或多发、Child-Pugh分级、观察指标。观察指标包括：消融率、并发症发生率、局部复发率、局部肿瘤进展率等。RCT研究的质量评价采用Jadad量表进行评估，总分为5分，评分≥3为高质量研究［14］；非RCT研究的质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评估，总分为9分，评分>5表明该研究方法质量较高［15］。
1.6 统计学方法
采用RevMan 5.4软件进行数据合并及处理。对研究中的连续性变量和二分类变量分别采用均数差（MD）及比值比（OR）为效应指标，计算合并值与95%可信区间（95%CI）。采用I2对纳入文献进行异质性分析，若I2≤50%、P≥0.10，则表示无明显异质性，应用固定效应模型分析；若I2>50%、P<0.10，表示存在明显异质性，采用随机效应模型分析。通过敏感性分析评估结果的稳定性。应用Stata 16.0软件进行Harbord检验用于发表偏倚分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 纳入文献情况及质量学评价
通过检索获得文献1 710篇，按照纳入标准及排除标准筛选后，最终纳入符合标准的相关文献11篇［10，13，16-24］，其中英文文献3篇，中文文献8篇，样本量共972例，447例采用三维可视化技术辅助消融（3D组），525例采用常规二维影像技术辅助消融（2D组）。文献筛选流程见图1；纳入文献的基本特征及质量评价见表1～3。
表 1 纳入文献的基本特征Table 1. Basic characteristics of the included studies纳入文献 年份 国家 研究 类型 消融 方式 引导方式 样本量（例） 肿瘤大小（cm） 单发/多发 Child-Pugh分级 观察指标1） 3D组 2D组 3D组 2D组 3D组 2D组 蓝思荣等［16］ 2022 中国 RCT 微波消融 CEUS联合 3D超声 CEUS 51 51 1.90±0.60 A/B ②⑥⑦ 张艳云［17］ 2018 中国 RCT 微波消融 超声联合 3D技术 超声 40 40 大肝癌 ③ 廖华为［18］ 2017 中国 RCT 微波消融 3D技术 超声 34 34 大肝癌 多发 A/B ③④⑤ 赫嵘等［19］ 2022 中国 RCT 射频消融 超声 超声 34 37 1.40～2.50 1.50～2.40 多发 A/B ②④⑤ 韩玥等［20］ 2021 中国 RCT 微波消融 超声 22 29 2.50±0.80 2.70±1.10 多发 A/B ①②④⑥ 张雯雯等［21］ 2016 中国 非RCT 射频消融 腹腔镜 腹腔镜 32 64 <5.00 A/B ③④⑤ 唐云强等［13］ 2015 中国 非RCT 射频消融 超声 超声 49 60 3.00～5.00 单发 A/B ②④⑥ 王晓东等［22］ 2014 中国 RCT 射频消融 3D-CEUS联合2D-CEUS 2D-CEUS 64 64 3.46±0.88 3.45±1.05 单发 ② Zhang等［10］ 2019 中国 非RCT 微波消融 超声联合 3D技术 超声 19 24 4.14±0.95 4.07±0.91 单发 A/B ①②④ ⑤⑦ Liu等［23］ 2013 中国 非RCT 微波消融 超声 超声 36 58 3.11±1.30 3.05±1.04 多发 A/B/C ①③⑦ An等［24］ 2020 中国 非RCT 微波消融 CEUS CEUS 66 64 5.00±1.50 5.00±1.60 多发 A/B ①②④⑦ 注：1）观察指标包括①首次治疗成功率；②技术有效率；③完全消融率；④严重并发症发生率；⑤轻度并发症发生率；⑥局部复发率；⑦局部肿瘤进展率。CEUS，超声造影；3D-CEUS，三维超声造影；2D-CEUS，二维超声造影；大肝癌，文献未具体描述大小。 表 2 RCT研究的质量评价Table 2. Quality assessment of RCT studies表 3 非RCT研究的质量评价Table 3. Quality assessment of non-RCT studies2.2 Meta分析结果
2.2.1 首次治疗成功率
4篇文献［10，20，23-24］报道了首次治疗成功率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.61），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组首次治疗成功率明显高于2D组（OR=5.43，95%CI：2.64～11.18，P<0.001）（图2）。
图 2 3D组与2D组首次治疗成功率的森林图Figure 2. Forest plot of first treatment success rate in 3D group and 2D group2.2.2 技术有效率
7篇文献［10，13，16，19-20，22，24］报道了技术有效率，各研究间不存在异质性（I2=6%，P=0.38），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组技术有效率显著高于2D组（OR=6.15，95%CI：3.23～11.70，P<0.001）（图3）。
图 3 3D组与2D组技术有效率的森林图Figure 3. Forest plot of technical efficiency in 3D group and 2D group2.2.3 完全消融率
4篇文献［17-18，21，23］报道了完全消融率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.97），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组完全消融率高于2D组，两组差异有统计学意义（OR=2.50，95%CI：1.08～5.78，P=0.03）（图4）。
图 4 3D组与2D组完全消融率的森林图Figure 4. Forest plot of complete ablation rate in 3D group and 2D group2.2.4 严重并发症发生率
7篇文献［10，13，18-21，24］报道了严重并发症发生率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.63），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组严重并发症发生率明显低于2D组（OR=0.45，95%CI：0.24～0.87，P=0.02）（图5）。
图 5 3D组与2D组严重并发症发生率的森林图Figure 5. Forest plot of major complication rates in 3D group and 2D group2.2.5 轻度并发症发生率
4篇文献［10，18-19，21］报道了轻度并发症发生率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.50），故采用固定效应模型，分析结果显示，两组术后轻度并发症发生率差异无统计学意义（OR=0.90，95%CI：0.53～1.53，P=0.69）（图6）。
图 6 3D组与2D组轻度并发症发生率的森林图Figure 6. Forest plot of minor complication rates in 3D group and 2D group2.2.6 局部复发率
3篇文献［13，16，20］报道了局部复发率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.56），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组局部复发率显著低于2D组（OR=0.35，95%CI：0.17～0.72，P=0.004）（图7）。
图 7 3D组与2D组局部复发率的森林图Figure 7. Forest plot of local recurrence rate in 3D group and 2D group2.2.7 局部肿瘤进展率
4篇文献［10，16，23-24］报道了局部肿瘤进展率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.99），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组局部肿瘤进展率低于2D组，两组差异有统计学意义（OR=0.29，95%CI：0.16～0.50，P<0.001）（图8）。
图 8 3D组与2D组局部肿瘤进展率的森林图Figure 8. Forest plot of local tumor progression rate in 3D group and 2D group2.3 敏感性分析
对所有观察指标使用逐一剔除文献法进行敏感度分析，在剔除过程中，每组异质性变化不明显，且结局指标结果基本一致，表明分析结果较为稳定。
2.4 发表偏倚分析
本研究各项观察指标纳入文献均<10篇，不宜采用漏斗图检验发表偏倚，故应用Harbord检验进行分析。选择纳入文献数量较多的技术有效率和严重并发症发生率两项指标作为参考，检验结果显示差异均无统计学意义（P值分别为0.084、0.902），故本研究不存在明显发表偏倚。
3. 讨论
超声引导下经皮消融技术在肝癌治疗中的作用日益显著，如何在术前全面、准确了解肿瘤及其周围重要器官结构，在术中选择合理的进针入路，以提高消融的准确性和安全性是目前消融治疗的难点［25］。既往B超、CT、MRI等二维影像学检查常用于肝癌的诊断［8］。常规使用二维影像在术前规划或消融引导过程中无法提供有关目标肿瘤及其邻近结构的足够信息［26］。三维术前规划系统可对肝脏、肿瘤、肝内血管、胆囊等重要结构进行自动分割，并行三维重建［27］。自1986年Roberts等［28］首次将三维可视化技术应用于手术并取得成功以来，该技术在肝癌治疗中得到了越来越广泛的应用，其有效性和安全性也得到充分肯定［9，29］。而三维可视化技术应用于肝癌消融治疗的报道相对较少。本研究通过系统评价的方法，综合已发表的数据，分析比较三维可视化技术与常规二维影像在辅助肝癌消融治疗方面的有效性及安全性。
在对纳入文献进行数据提取时，因廖华为［18］研究中纳入标准是大肝癌、多发病灶，对生存和复发的影响可能较大，故仅纳入观察指标完全消融率、严重并发症发生率和轻度并发症发生率，排除了局部复发率。
本研究分析结果显示，与2D组比较，3D组在肝癌消融治疗中有较好的应用效果及安全性，主要表现在以下几个方面：（1）3D组可明显提高消融率，其原因可能在于，二维影像技术在评估复杂位置或较大的肿瘤时，出现误差的可能性大［30］，导致肿瘤组织灭活不彻底，而三维可视化消融辅助系统可以更直观地显示消融球覆盖的范围、与周围重要结构的关系、模拟射频针摆放位置和角度等［19］，从而彻底清除肝癌病灶。（2）3D组可降低严重并发症发生率，其原因可能在于，超声引导经皮消融时，受气体的干扰，导致周围主要脏器有时不能清晰地展现在视野中，而3D组可在术前详细了解肿瘤与周围重要结构的位置关系（血管、胆管、胃肠道等）［31］，从而减少对重要脏器的损伤，提高了手术安全性。（3）3D组可减少局部肿瘤进展率。有研究［32-33］显示，治疗未达到安全消融边界（safety ablation margin，SAM）是影响肝癌消融术后出现局部肿瘤进展的主要危险因素。三维可视化技术能够清晰显示肿瘤空间结构，在消融时更可能达到SAM，同时，可以更好地评估消融边缘［34］，对未达到SAM的患者补充治疗，从而减少局部肿瘤进展。（4）有研究［35］显示，肿瘤大小是肿瘤复发的独立危险因素。3D组可降低局部复发率，其原因可能是3D组可以更准确地评估肿瘤体积，对术前评估较大的肿瘤，在消融时适当增加SAM，达到完全消融，从而减少局部复发率。
本研究还存在一定的局限性。第一，只检索了公开发表的中、英文文献，可能导致部分以非中、英文发表的文献未被纳入。第二，纳入文献仅详细描述了消融相关数据，未对消融以外的其他治疗因素进行阐述，这可能会对肿瘤的复发产生影响。第三，纳入的文献均来自于中国，且有4篇文献［10，21，23-24］数据来源于解放军总医院，可能存在数据的重合，以上都有可能会影响结果的推断。
综上所述，三维可视化技术辅助肝癌消融治疗是安全、可行的。相较于常规二维成像技术，三维可视化技术辅助消融不仅能够提高消融率，还可减少消融相关严重并发症，降低肿瘤局部复发率及局部肿瘤进展率，值得推广。
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图 1 肠道菌群主要属（前20位）相对丰度百分比
Figure 1. Relative abundance percentage of major genera （top 20） of intestinal flora
图 2 肠道菌群属水平物种相对丰度比较
Figure 2. Comparison of relative abundance of species at genus level of gut microbiota
图 3 肠道差异菌群与临床指标的关系
Figure 3. Relationship between gut differential flora and clinical indicators
表 1 各组基本资料
Table 1. Basic information of each group
项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） 统计值 P值 年龄（岁） 54.68±8.56 57.19±11.21 59.10±9.67 F=2.004 0.139 男性［例（%）］ 12（48.00） 19（67.86） 20（66.67） 0.184 ALT（U/L） 20.00（17.70～26.62） 29.00（29.34～74.45）1） 26.00（24.66～103.34）1） H=7.054 0.029 AST（U/L） 35.00（29.14～39.98） 35.00（35.04～69.38） 46.00（40.55～112.74） H=2.929 0.231 GGT（U/L） 26.00（22.42～50.30） 61.00（41.29～139.71）1） 49.00（67.09～134.06）1） H=9.644 0.008 Alb（g/L） 41.80±4.54 37.54±6.021） 31.23±6.461）2） F=32.768 <0.001 TBil（μmol/L） 20.20（19.33～29.32） 20.20（17.56～33.34） 41.30（38.35～61.79）1）2） H=20.98 <0.001 内毒素（EU/mL） 0.04±0.02 0.19±0.071） 0.32±0.111）2） F=108.672 <0.001 注：与HC组比较，1）P<0.05；与LC-A组比较，2）P<0.05。 
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表 2 各组肠道菌群丰度和多样性比较
Table 2. Comparison of the abundance and diversity of intestinal flora in each group
项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） F值 P值 Chao1指数 215.75±74.18 191.76±70.41 159.25±53.311） 5.110 0.008 Shannon指数 5.15±0.89 5.02±0.86 4.59±1.23 2.271 0.110 注：与HC组比较，1）P<0.05。
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表 3 各组肠道菌群门水平相对丰度组成比较
Table 3. Composition comparison of relative abundance of intestinal flora at phylum level in each group
项目 HC组（n=25） LC-A组（n=28） LC-B组（n=30） H值 P值 拟杆菌门 65.24（34.99～73.87） 47.89（36.85～58.42） 60.30（44.50～65.76） 1.357 0.507 厚壁菌门 9.94（7.04～44.30） 12.19（11.13～32.08） 4.02（3.85～14.93）1） 6.217 0.045 变形菌门 15.85（9.91～26.62） 26.30（20.19～35.21） 26.10（22.25～37.01） 4.230 0.121 放线菌门 0.58（0.23～1.67） 0.73（0.66～3.24） 0.55（0.41～5.53） 1.739 0.419 注：与LC-A组比较，1）P<0.05。
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