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中医药调控程序性细胞死亡干预肝纤维化的研究进展
DOI: 10.12449/JCH240127
Research advances in traditional Chinese medicine regulation of programmed cell death in intervening against hepatic fibrosis
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摘要: 肝纤维化（HF）是一种由于慢性肝损伤导致的肝组织结构异常修复的病理过程，其发病机制尚未完全阐明。相关研究表明，程序性细胞死亡可能与HF的发生有关，而中医药在调控程序性细胞死亡干预HF方面有着显著疗效。本文概述了程序性细胞死亡影响HF的主要机制，并从中医角度出发探讨中医药调控程序性细胞死亡改善HF的可能机制，为中医药防治肝纤维化提供新思路。Abstract: Hepatic fibrosis （HF） is a pathological process of abnormal repair of liver tissue structure caused by chronic liver injury， and its pathogenesis has not been fully clarified. Related studies have shown that programmed cell death may be associated with the onset of HF， and traditional Chinese medicine （TCM） has a significant effect in regulating programmed cell death to intervene against HF. This article reviews the main mechanism of the influence of programmed cell death on HF and discusses the possible mechanism of TCM regulation of programmed cell death in improving HF， which provides new ideas for TCM prevention and treatment of HF.
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Key words:
- Hepatic Fibrosis /
- Traditional Chinese Drugs /
- Programmed Cell Death
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肝细胞癌（以下简称肝癌）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率分别居恶性肿瘤的第6位和第3位［1］。常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、经肝动脉化疗栓塞术、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段［2］。外科手术被认为是肝癌根治性治疗的首选方式［3］，而在一些早期肝癌患者中，消融治疗可以获得与手术切除相类似的疗效［4-5］。经皮热消融是治疗原发性和转移性肝脏恶性肿瘤的一种新兴方法，具有潜在的治愈性。作为一种微创方法，其对组织损伤较轻，术后严重并发症发生率及治疗相关病死率相对较低［6］。
引导肝癌消融最常见的方式是二维超声，需要术者根据二维图像在脑海中构建三维立体结构来规划消融［7］。三维可视化技术是借助CT和/或MRI等检查图像数据，通过计算机图像处理后，将肝脏、胰腺、胆道、血管、肿瘤等形态与空间分布进行描述和解释，并可直观、准确、快捷地呈现出目标信息［8］。三维可视化技术可以通过术前科学规划、术中精准导航，术后准确评估辅助肝癌消融。有研究［9］显示，三维可视化技术应用于肝脏肿瘤外科手术，可提高手术根治切除率（R0切除率），减少术中出血量，降低术后并发症。但该技术应用于肝癌消融治疗的研究较少。本研究采用Meta分析的方法，比较相对于常规二维影像技术，三维可视化技术辅助肝癌消融治疗的有效性和安全性。
1. 资料与方法
1.1 规程与注册
本研究根据PRISMA指南完成，PROSPERO注册号：CRD42023488398。
1.2 文献检索
在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库进行文献检索。中文检索词包括：肝肿瘤、肝部肿瘤、肝脏肿瘤、肝细胞癌、肝癌、三维可视化、三维重建、3D、消融、无水乙醇注射、不可逆电穿孔；英文检索词包括：ablation、RFA、MWA、PEI、CRA、HIFU、LA、IRE、3D、three dimensional、three-dimensional。检索时间为从建库至2023年3月。
1.3 文献纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象为行消融治疗的肝脏原发恶性肿瘤患者。（2）试验组采用三维可视化技术辅助消融，对照组采用常规二维影像技术辅助消融。（3）至少包含下列结局指标之一：①首次治疗成功率；②技术有效率；③完全消融率；④严重并发症发生率；⑤轻度并发症发生率；⑥局部复发率；⑦局部肿瘤进展率。（4）研究设计以随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、队列研究或比较研究为主。排除标准：（1）复发性肝癌或转移性肝癌；（2）单独研究三维可视化技术辅助消融，没有比较两组临床疗效的数据可供提取；（3）综述、系统评价、个案报道、评论、会议摘要或者动物实验论文；（4）无全文或从全文中不能提取有效数据的研究。
1.4 相关定义
首次治疗成功［10］定义为消融术后3天行影像学检查显示消融区域无残余病灶；技术有效［11］定义为消融术后1个月行影像学检查显示消融区域无残余病灶；完全消融［11］定义为消融术后至随访结束行影像学检查显示消融区域无残余病灶；严重/轻度并发症定义依据Clavien-Dindo分级标准［12］，其中Ⅰ、Ⅱ级定义为轻度并发症，Ⅲ级及Ⅲ级以上定义为严重并发症；局部复发［13］定义为在随访过程中，经体征、血清AFP、影像学检查等提示肝脏或邻近远处器官出现新的肿瘤病灶；局部肿瘤进展［11］定义为消融术后影像学检查显示肿瘤内部或周围出现异常结节状增强影。
1.5 数据提取与质量评价
2名研究者独立进行文献检索、资料提取及质量学评价，如遇到不一致的情况，则通过双方讨论或征求第3名研究者的意见决定。提取的数据包括第一作者、年份、国家、研究类型、消融方式、消融引导方式、样本量、肿瘤大小、单发或多发、Child-Pugh分级、观察指标。观察指标包括：消融率、并发症发生率、局部复发率、局部肿瘤进展率等。RCT研究的质量评价采用Jadad量表进行评估，总分为5分，评分≥3为高质量研究［14］；非RCT研究的质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评估，总分为9分，评分>5表明该研究方法质量较高［15］。
1.6 统计学方法
采用RevMan 5.4软件进行数据合并及处理。对研究中的连续性变量和二分类变量分别采用均数差（MD）及比值比（OR）为效应指标，计算合并值与95%可信区间（95%CI）。采用I2对纳入文献进行异质性分析，若I2≤50%、P≥0.10，则表示无明显异质性，应用固定效应模型分析；若I2>50%、P<0.10，表示存在明显异质性，采用随机效应模型分析。通过敏感性分析评估结果的稳定性。应用Stata 16.0软件进行Harbord检验用于发表偏倚分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 纳入文献情况及质量学评价
通过检索获得文献1 710篇，按照纳入标准及排除标准筛选后，最终纳入符合标准的相关文献11篇［10，13，16-24］，其中英文文献3篇，中文文献8篇，样本量共972例，447例采用三维可视化技术辅助消融（3D组），525例采用常规二维影像技术辅助消融（2D组）。文献筛选流程见图1；纳入文献的基本特征及质量评价见表1～3。
表 1 纳入文献的基本特征Table 1. Basic characteristics of the included studies纳入文献 年份 国家 研究 类型 消融 方式 引导方式 样本量（例） 肿瘤大小（cm） 单发/多发 Child-Pugh分级 观察指标1） 3D组 2D组 3D组 2D组 3D组 2D组 蓝思荣等［16］ 2022 中国 RCT 微波消融 CEUS联合 3D超声 CEUS 51 51 1.90±0.60 A/B ②⑥⑦ 张艳云［17］ 2018 中国 RCT 微波消融 超声联合 3D技术 超声 40 40 大肝癌 ③ 廖华为［18］ 2017 中国 RCT 微波消融 3D技术 超声 34 34 大肝癌 多发 A/B ③④⑤ 赫嵘等［19］ 2022 中国 RCT 射频消融 超声 超声 34 37 1.40～2.50 1.50～2.40 多发 A/B ②④⑤ 韩玥等［20］ 2021 中国 RCT 微波消融 超声 22 29 2.50±0.80 2.70±1.10 多发 A/B ①②④⑥ 张雯雯等［21］ 2016 中国 非RCT 射频消融 腹腔镜 腹腔镜 32 64 <5.00 A/B ③④⑤ 唐云强等［13］ 2015 中国 非RCT 射频消融 超声 超声 49 60 3.00～5.00 单发 A/B ②④⑥ 王晓东等［22］ 2014 中国 RCT 射频消融 3D-CEUS联合2D-CEUS 2D-CEUS 64 64 3.46±0.88 3.45±1.05 单发 ② Zhang等［10］ 2019 中国 非RCT 微波消融 超声联合 3D技术 超声 19 24 4.14±0.95 4.07±0.91 单发 A/B ①②④ ⑤⑦ Liu等［23］ 2013 中国 非RCT 微波消融 超声 超声 36 58 3.11±1.30 3.05±1.04 多发 A/B/C ①③⑦ An等［24］ 2020 中国 非RCT 微波消融 CEUS CEUS 66 64 5.00±1.50 5.00±1.60 多发 A/B ①②④⑦ 注：1）观察指标包括①首次治疗成功率；②技术有效率；③完全消融率；④严重并发症发生率；⑤轻度并发症发生率；⑥局部复发率；⑦局部肿瘤进展率。CEUS，超声造影；3D-CEUS，三维超声造影；2D-CEUS，二维超声造影；大肝癌，文献未具体描述大小。 表 2 RCT研究的质量评价Table 2. Quality assessment of RCT studies表 3 非RCT研究的质量评价Table 3. Quality assessment of non-RCT studies2.2 Meta分析结果
2.2.1 首次治疗成功率
4篇文献［10，20，23-24］报道了首次治疗成功率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.61），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组首次治疗成功率明显高于2D组（OR=5.43，95%CI：2.64～11.18，P<0.001）（图2）。
图 2 3D组与2D组首次治疗成功率的森林图Figure 2. Forest plot of first treatment success rate in 3D group and 2D group2.2.2 技术有效率
7篇文献［10，13，16，19-20，22，24］报道了技术有效率，各研究间不存在异质性（I2=6%，P=0.38），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组技术有效率显著高于2D组（OR=6.15，95%CI：3.23～11.70，P<0.001）（图3）。
图 3 3D组与2D组技术有效率的森林图Figure 3. Forest plot of technical efficiency in 3D group and 2D group2.2.3 完全消融率
4篇文献［17-18，21，23］报道了完全消融率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.97），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组完全消融率高于2D组，两组差异有统计学意义（OR=2.50，95%CI：1.08～5.78，P=0.03）（图4）。
图 4 3D组与2D组完全消融率的森林图Figure 4. Forest plot of complete ablation rate in 3D group and 2D group2.2.4 严重并发症发生率
7篇文献［10，13，18-21，24］报道了严重并发症发生率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.63），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组严重并发症发生率明显低于2D组（OR=0.45，95%CI：0.24～0.87，P=0.02）（图5）。
图 5 3D组与2D组严重并发症发生率的森林图Figure 5. Forest plot of major complication rates in 3D group and 2D group2.2.5 轻度并发症发生率
4篇文献［10，18-19，21］报道了轻度并发症发生率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.50），故采用固定效应模型，分析结果显示，两组术后轻度并发症发生率差异无统计学意义（OR=0.90，95%CI：0.53～1.53，P=0.69）（图6）。
图 6 3D组与2D组轻度并发症发生率的森林图Figure 6. Forest plot of minor complication rates in 3D group and 2D group2.2.6 局部复发率
3篇文献［13，16，20］报道了局部复发率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.56），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组局部复发率显著低于2D组（OR=0.35，95%CI：0.17～0.72，P=0.004）（图7）。
图 7 3D组与2D组局部复发率的森林图Figure 7. Forest plot of local recurrence rate in 3D group and 2D group2.2.7 局部肿瘤进展率
4篇文献［10，16，23-24］报道了局部肿瘤进展率，各研究间不存在异质性（I2=0，P=0.99），故采用固定效应模型，分析结果显示，3D组局部肿瘤进展率低于2D组，两组差异有统计学意义（OR=0.29，95%CI：0.16～0.50，P<0.001）（图8）。
图 8 3D组与2D组局部肿瘤进展率的森林图Figure 8. Forest plot of local tumor progression rate in 3D group and 2D group2.3 敏感性分析
对所有观察指标使用逐一剔除文献法进行敏感度分析，在剔除过程中，每组异质性变化不明显，且结局指标结果基本一致，表明分析结果较为稳定。
2.4 发表偏倚分析
本研究各项观察指标纳入文献均<10篇，不宜采用漏斗图检验发表偏倚，故应用Harbord检验进行分析。选择纳入文献数量较多的技术有效率和严重并发症发生率两项指标作为参考，检验结果显示差异均无统计学意义（P值分别为0.084、0.902），故本研究不存在明显发表偏倚。
3. 讨论
超声引导下经皮消融技术在肝癌治疗中的作用日益显著，如何在术前全面、准确了解肿瘤及其周围重要器官结构，在术中选择合理的进针入路，以提高消融的准确性和安全性是目前消融治疗的难点［25］。既往B超、CT、MRI等二维影像学检查常用于肝癌的诊断［8］。常规使用二维影像在术前规划或消融引导过程中无法提供有关目标肿瘤及其邻近结构的足够信息［26］。三维术前规划系统可对肝脏、肿瘤、肝内血管、胆囊等重要结构进行自动分割，并行三维重建［27］。自1986年Roberts等［28］首次将三维可视化技术应用于手术并取得成功以来，该技术在肝癌治疗中得到了越来越广泛的应用，其有效性和安全性也得到充分肯定［9，29］。而三维可视化技术应用于肝癌消融治疗的报道相对较少。本研究通过系统评价的方法，综合已发表的数据，分析比较三维可视化技术与常规二维影像在辅助肝癌消融治疗方面的有效性及安全性。
在对纳入文献进行数据提取时，因廖华为［18］研究中纳入标准是大肝癌、多发病灶，对生存和复发的影响可能较大，故仅纳入观察指标完全消融率、严重并发症发生率和轻度并发症发生率，排除了局部复发率。
本研究分析结果显示，与2D组比较，3D组在肝癌消融治疗中有较好的应用效果及安全性，主要表现在以下几个方面：（1）3D组可明显提高消融率，其原因可能在于，二维影像技术在评估复杂位置或较大的肿瘤时，出现误差的可能性大［30］，导致肿瘤组织灭活不彻底，而三维可视化消融辅助系统可以更直观地显示消融球覆盖的范围、与周围重要结构的关系、模拟射频针摆放位置和角度等［19］，从而彻底清除肝癌病灶。（2）3D组可降低严重并发症发生率，其原因可能在于，超声引导经皮消融时，受气体的干扰，导致周围主要脏器有时不能清晰地展现在视野中，而3D组可在术前详细了解肿瘤与周围重要结构的位置关系（血管、胆管、胃肠道等）［31］，从而减少对重要脏器的损伤，提高了手术安全性。（3）3D组可减少局部肿瘤进展率。有研究［32-33］显示，治疗未达到安全消融边界（safety ablation margin，SAM）是影响肝癌消融术后出现局部肿瘤进展的主要危险因素。三维可视化技术能够清晰显示肿瘤空间结构，在消融时更可能达到SAM，同时，可以更好地评估消融边缘［34］，对未达到SAM的患者补充治疗，从而减少局部肿瘤进展。（4）有研究［35］显示，肿瘤大小是肿瘤复发的独立危险因素。3D组可降低局部复发率，其原因可能是3D组可以更准确地评估肿瘤体积，对术前评估较大的肿瘤，在消融时适当增加SAM，达到完全消融，从而减少局部复发率。
本研究还存在一定的局限性。第一，只检索了公开发表的中、英文文献，可能导致部分以非中、英文发表的文献未被纳入。第二，纳入文献仅详细描述了消融相关数据，未对消融以外的其他治疗因素进行阐述，这可能会对肿瘤的复发产生影响。第三，纳入的文献均来自于中国，且有4篇文献［10，21，23-24］数据来源于解放军总医院，可能存在数据的重合，以上都有可能会影响结果的推断。
综上所述，三维可视化技术辅助肝癌消融治疗是安全、可行的。相较于常规二维成像技术，三维可视化技术辅助消融不仅能够提高消融率，还可减少消融相关严重并发症，降低肿瘤局部复发率及局部肿瘤进展率，值得推广。
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表 1 近5年通过调控PCD抗肝纤维化的其他中药复方和中药活性成分总结
Table 1. Summary of other traditional Chinese medicine formulas and active ingredients for regulating PCD in the past five years to combat hepatic fibrosis
类型 中药复方/中药有效成分 药物组成/有效成分来源 实验模型 作用机制及药理效应 细胞凋亡 木脂素［51］ 中药五味子主要提取物 CCl4诱导的HF小鼠模型 下调α-SMA/ETBR/PLCβ/CHOP/Bax、Caspase12/9/3凋亡因子表达，达到抗细胞凋亡和保肝作用 桔梗皂苷D［52］ 中药桔梗干燥根的提取物 体外HSC细胞模型 增加Bax、细胞色素C、cle-Caspase9/3凋亡蛋白的表达水平，减缓肝纤维化和HSC的活化 杨桃根提取物［53］ 杨桃根 CCl4诱导的HF大鼠模型 抑制α-SMA，TIMP2，TGF-β1，Smad2、3和4，BAX和Caspase3蛋白的表达，同时显著提高Smad7的mRNA表达以及Smad7和Bcl-2的蛋白表达，达到抗纤维化作用 冬虫夏草菌丝体多糖、绞股蓝总皂苷和苦杏仁苷［54］ 扶正化瘀胶囊主要成分 CCl4诱导的HF大鼠模型 降低ALT、AST水平，下调α-SMA、TGF-β1、Col-Ⅰ、Fas、TNF-R1、Caspase3/8/9/10、线粒体Bax、Bak和细胞色素C的蛋白表达 黄芩素［55］ 黄芩的主要活性成分 CCl4诱导的HF小鼠模型 增强HSC-T6细胞中cle-Caspase9/3表达和Bax/Bcl-2比例。通过调节HSC的活化和凋亡来减轻HF 自噬 丹酚酸b［56］ 丹参的根提取物 CCl4诱导的HF小鼠模型 抑制HSC激活的生物标志物（α-SMA和Ⅰ型胶原）表达，抑制HSC的活化和胶原沉积以减轻肝纤维化的发生 益气柔肝汤［57］ 太子参、生地、枸杞子、首乌、白术、白芍、茵陈、虎杖、苡仁、黄芪等 CCl4诱导的HF大鼠模型 下调MAPK和PI3K/Akt信号通路，上调PPAR和AMP活化蛋白激酶，改善肝功能、降低HSC活性和减少ECM沉积，以达到抗肝纤维化效果 焦亡 合欢皮-白蒺藜药对［58］ 中草药合欢皮、白蒺藜药对 体外细胞实验 下调NLRP3、caspase-1、α-SMA及GSDMD蛋白和基因表达，抑制细胞焦亡的经典通路，该机制可能参与其抗肝纤维化作用 铁死亡 紫花前胡素［59］ 白花前胡和紫花前胡根的提取物 CCl4诱导的HF小鼠模型 通过调节Gpx4和GSH水平下降，Fe2+、ROS和Ptgs2水平增加，以促进体外活化造血干细胞的铁死亡，达到HF作用 
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[1] GBD 2021 Diabetes Collaborators. Global, regional, and national burden of diabetes from 1990 to 2021, with projections of prevalence to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021[J]. Lancet, 2023, 402( 10397): 203- 234. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01301-6. [2] GILGENKRANTZ H, MALLAT A, MOREAU R, et al. Targeting cell-intrinsic metabolism for antifibrotic therapy[J]. J Hepatol, 2021, 74( 6): 1442- 1454. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.02.012. [3] HAO M, HAN X, YAO ZH, et al. The pathogenesis of organ fibrosis: Focus on necroptosis[J]. Br J Pharmacol, 2022. DOI: 10.1111/bph.15952.[ Online ahead of print]. [4] KIM KM, CHO SS, KI SH. Emerging roles of ferroptosis in liver pathophysiology[J]. Arch Pharm Res, 2020, 43( 10): 985- 996. DOI: 10.1007/s12272-020-01273-8. [5] KALE J, OSTERLUND EJ, ANDREWS DW. BCL-2 family proteins: Changing partners in the dance towards death[J]. Cell Death Differ, 2018, 25( 1): 65- 80. DOI: 10.1038/cdd.2017.186. [6] ASHKENAZI A, SALVESEN G. Regulated cell death: Signaling and mechanisms[J]. Annu Rev Cell Dev Biol, 2014, 30: 337- 356. DOI: 10.1146/annurev-cellbio-100913-013226. [7] CANBAY A, FELDSTEIN AE, HIGUCHI H, et al. Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression[J]. Hepatology, 2003, 38( 5): 1188- 1198. DOI: 10.1053/jhep.2003.50472. [8] GUO R, JIA XH, DING ZB, et al. Loss of MLKL ameliorates liver fibrosis by inhibiting hepatocyte necroptosis and hepatic stellate cell activation[J]. Theranostics, 2022, 12( 11): 5220- 5236. DOI: 10.7150/thno.71400. [9] GROOTJANS S, VANDEN BERGHE T, VANDENABEELE P. Initiation and execution mechanisms of necroptosis: An overview[J]. Cell Death Differ, 2017, 24( 7): 1184- 1195. DOI: 10.1038/cdd.2017.65. [10] CHOI ME, PRICE DR, RYTER SW, et al. Necroptosis: A crucial pathogenic mediator of human disease[J]. JCI Insight, 2019, 4( 15): e128834. DOI: 10.1172/jci.insight.128834. [11] GALLUZZI L, KEPP O, CHAN FKM, et al. Necroptosis: Mechanisms and relevance to disease[J]. Annu Rev Pathol, 2017, 12: 103- 130. DOI: 10.1146/annurev-pathol-052016-100247. [12] LALAOUI N, LINDQVIST LM, SANDOW JJ, et al. The molecular relationships between apoptosis, autophagy and necroptosis[J]. Semin Cell Dev Biol, 2015, 39: 63- 69. DOI: 10.1016/j.semcdb.2015.02.003. [13] MOHAMMED S, NICKLAS EH, THADATHIL N, et al. Role of necroptosis in chronic hepatic inflammation and fibrosis in a mouse model of increased oxidative stress[J]. Free Radic Biol Med, 2021, 164: 315- 328. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.449. [14] ROYCHOWDHURY S, MCMULLEN MR, PISANO SG, et al. Absence of receptor interacting protein kinase 3 prevents ethanol-induced liver injury[J]. Hepatology, 2013, 57( 5): 1773- 1783. DOI: 10.1002/hep.26200. [15] GAUTHERON J, VUCUR M, REISINGER F, et al. A positive feedback loop between RIP3 and JNK controls non-alcoholic steatohepatitis[J]. EMBO Mol Med, 2014, 6( 8): 1062- 1074. DOI: 10.15252/emmm.201403856. [16] de VASCONCELOS NM, van OPDENBOSCH N, van GORP H, et al. Single-cell analysis of pyroptosis dynamics reveals conserved GSDMD-mediated subcellular events that precede plasma membrane rupture[J]. Cell Death Differ, 2019, 26( 1): 146- 161. DOI: 10.1038/s41418-018-0106-7. [17] ALEGRE F, PELEGRIN P, FELDSTEIN AE. Inflammasomes in liver fibrosis[J]. Semin Liver Dis, 2017, 37( 2): 119- 127. DOI: 10.1055/s-0037-1601350. [18] ORNING P, WENG D, STARHEIM K, et al. Pathogen blockade of TAK1 triggers caspase-8-dependent cleavage of gasdermin D and cell death[J]. Science, 2018, 362( 6418): 1064- 1069. DOI: 10.1126/science.aau2818. [19] XU YJ, ZHENG L, HU YW, et al. Pyroptosis and its relationship to atherosclerosis[J]. Clin Chim Acta, 2018, 476: 28- 37. DOI: 10.1016/j.cca.2017.11.005. [20] WREE A, MEHAL WZ, FELDSTEIN AE. Targeting cell death and sterile inflammation loop for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis[J]. Semin Liver Dis, 2016, 36( 1): 27- 36. DOI: 10.1055/s-0035-1571272. [21] ZHANG YP, WANG Y, DI LQ, et al. Mechanism of interleukin-1β-induced proliferation in rat hepatic stellate cells from different levels of signal transduction[J]. APMIS, 2014, 122( 5): 392- 398. DOI: 10.1111/apm.12155. [22] PALACIOS-MACAPAGAL D, CONNOR J, MUSTELIN T, et al. Cutting edge: Eosinophils undergo caspase-1-mediated pyroptosis in response to necrotic liver cells[J]. J Immunol, 2017, 199( 3): 847- 853. DOI: 10.4049/jimmunol.1601162. [23] GATICA D, LAHIRI V, KLIONSKY DJ. Cargo recognition and degradation by selective autophagy[J]. Nat Cell Biol, 2018, 20( 3): 233- 242. DOI: 10.1038/s41556-018-0037-z. [24] SEKI E, BRENNER DA. Recent advancement of molecular mechanisms of liver fibrosis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015, 22( 7): 512- 518. DOI: 10.1002/jhbp.245. [25] ALLAIRE M, RAUTOU PE, CODOGNO P, et al. Autophagy in liver diseases: Time for translation?[J]. J Hepatol, 2019, 70( 5): 985- 998. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.01.026. [26] TANG DL, KROEMER G. Ferroptosis[J]. Curr Biol, 2020, 30( 21): R1292- R1297. DOI: 10.1016/j.cub.2020.09.068. [27] YU Y, YAN Y, NIU FL, et al. Ferroptosis: A cell death connecting oxidative stress, inflammation and cardiovascular diseases[J]. Cell Death Discov, 2021, 7( 1): 193. DOI: 10.1038/s41420-021-00579-w. [28] LEI G, ZHUANG L, GAN BY. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2022, 22( 7): 381- 396. DOI: 10.1038/s41568-022-00459-0. [29] ZHANG ZL, GUO M, SHEN M, et al. The BRD7-P53-SLC25A28 axis regulates ferroptosis in hepatic stellate cells[J]. Redox Biol, 2020, 36: 101619. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101619. [30] ZHU YM, ZHANG CH, HUANG MZ, et al. TRIM26 induces ferroptosis to inhibit hepatic stellate cell activation and mitigate liver fibrosis through mediating SLC7A11 ubiquitination[J]. Front Cell Dev Biol, 2021, 9: 644901. DOI: 10.3389/fcell.2021.644901. [31] GAO MH, MONIAN P, PAN QH, et al. Ferroptosis is an autophagic cell death process[J]. Cell Res, 2016, 26( 9): 1021- 1032. DOI: 10.1038/cr.2016.95. [32] CHEN TT. Based on the prevention and treatment mechanism of TGF-β1/Smad 2 signaling pathway[D]. Chengdu: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2022.陈甜甜. 基于TGF-β1/Smad2信号通路探讨桂枝茯苓丸防治肝纤维化的作用机制[D]. 成都: 成都中医药大学, 2022. [33] LIU ZL, XU BG, DING YP, et al. Guizhi Fuling pill attenuates liver fibrosis in vitro and in vivo via inhibiting TGF-β1/Smad2/3 and activating IFN-γ/Smad7 signaling pathways[J]. Bioengineered, 2022, 13( 4): 9357- 9368. DOI: 10.1080/21655979.2022.2054224. [34] WANG SL, TANG C, ZHAO H, et al. Network pharmacological analysis and experimental validation of the mechanisms of action of Si-Ni-San against liver fibrosis[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 656115. DOI: 10.3389/fphar.2021.656115. [35] ZHANG DQ, ZHANG LJ, CHEN GF, et al. Hepatoprotective effect of Xiayuxue Decoction ethyl acetate fraction against carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice via inducing apoptosis and suppressing activation of hepatic stellate cells[J]. Pharm Biol, 2020, 58( 1): 1229- 1243. DOI: 10.1080/13880209.2020.1855212. [36] MA Z, XUE XY, BAI JZ, et al. Si-Wu-Tang ameliorates bile duct ligation-induced liver fibrosis via modulating immune environment[J]. Biomed Pharmacother, 2022, 155: 113834. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113834. [37] JIA Y. Studies on the role of curcumol-induced HSC necroptosis in anti-hepatic fibrosis and the underlying mechanism[D]. Nanjing: Nanjing University of Chinese Medicine, 2019.贾岩. 莪术醇调控HSC程序性坏死在抗肝纤维化中的作用及其分子机制研究[D]. 南京: 南京中医药大学, 2019. [38] SUN SM, HUAN S, LI ZH, et al. Curcumol alleviates liver fibrosis by inducing endoplasmic reticulum stress-mediated necroptosis of hepatic stellate cells through Sirt1/NICD pathway[J]. Peer J, 2022, 10: e13376. DOI: 10.7717/peerj.13376. [39] SUN, LI Z, HUAN S, et al. Modification of lysine deacetylation regulates curcumol-induced necroptosis through autophagy in hepatic stellate cells[J]. Phytother Res, 2022, 36( 6): 2660- 2676. DOI: 10.1002/ptr.7483 [40] JIA Y, WANG FX, GUO Q, et al. Curcumol induces RIPK1/RIPK3 complex-dependent necroptosis via JNK1/2-ROS signaling in hepatic stellate cells[J]. Redox Biol, 2018, 19: 375- 387. DOI: 10.1016/j.redox.2018.09.007. [41] GONG LH, ZHOU HL, ZHANG SL, et al. CD44-targeting drug delivery system of exosomes loading forsythiaside A combats liver fibrosis via regulating NLRP3-mediated pyroptosis[J]. Adv Healthc Mater, 2023, 12( 11): e2202228. DOI: 10.1002/adhm.202202228. [42] CHEN S, FAN C, ZHANG JF, et al. The mechanism of Shugan Jianpi Formula regulating TLR4/MyD88/NLRP3 signaling axis to inhibit pyroptosis in mice with liver fibrosis[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2022, 27( 10): 1081- 1089. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.001.陈森, 凡畅, 张家富, 等. 疏肝健脾方调控TLR4/My D88/N LRP3信号轴抑制肝纤维化小鼠细胞焦亡的机制研究[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2022, 27( 10): 1081- 1089. DOI: 10.12092/j.issn.1009-2501.2022.10.001. [43] ZHANG N, LI Y. Study on protective effect of bupleurin D on human hepatocyte injury and mechanism of anti-liver fibrosis[J]. Chin Arch Tradit Chin Med, 2021, 39( 12): 21- 27, 275. DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2021.12.005.张娜, 李勇. 柴胡皂苷d对人肝细胞损伤的保护作用研究及抗肝纤维化机制探讨[J]. 中华中医药学刊, 2021, 39( 12): 21- 27, 275. DOI: 10.13193/j.issn.1673-7717.2021.12.005. [44] LI Y, ZHENG YD, LONG FL, et al. Study on the mechanism of Baihuaxianglian Jiedu Granule regulating AMPK/mTOR pathway and inhibiting autophagy and activation of hepatic stellate cells[J]. J Chin Med Mater, 2023, 46( 2): 469- 473. DOI: 10.13863/j.issn1001-4454.2023.02.034.李媛, 郑亚东, 龙富立, 等. 白花香莲解毒颗粒调控AMPK/mTOR通路抑制肝星状细胞自噬和活化的作用机制研究[J]. 中药材, 2023, 46( 2): 469- 473. DOI: 10.13863/j.issn1001-4454.2023.02.034. [45] TAN YH, LI C, DENG FM, et al. Berberine relieves liver fibrosis in mice by inhibiting autophagy of hepatic stellate cells[J]. J Chengdu Med Coll, 2023, 18( 1): 33- 38. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2257.2023.01.007.谭悦浩, 李灿, 邓峰美, 等. 小檗碱通过抑制肝星状细胞自噬改善小鼠肝纤维化[J]. 成都医学院学报, 2023, 18( 1): 33- 38. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2257.2023.01.007. [46] ZHANG YQ, HUA LP, LIN CF, et al. Pien-Tze-Huang alleviates CCl4-induced liver fibrosis through the inhibition of HSC autophagy and the TGF-β1/Smad2 pathway[J]. Front Pharmacol, 2022, 13: 937484. DOI: 10.3389/fphar.2022.937484. [47] SHI YH, YAN T, LU X, et al. Phloridzin reveals new treatment strategies for liver fibrosis[J]. Pharmaceuticals, 2022, 15( 7): 896. DOI: 10.3390/ph15070896. [48] LIU GF, WEI C, YUAN SY, et al. Wogonoside attenuates liver fibrosis by triggering hepatic stellate cell ferroptosis through SOCS1/P53/SLC7A11 pathway[J]. Phytother Res, 2022, 36( 11): 4230- 4243. DOI: 10.1002/ptr.7558. [49] KONG ZY, LIU R, CHENG YR. Artesunate alleviates liver fibrosis by regulating ferroptosis signaling pathway[J]. Biomed Pharmacother, 2019, 109: 2043- 2053. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.11.030. [50] HUANG S, WANG YH, XIE SW, et al. Isoliquiritigenin alleviates liver fibrosis through caveolin-1-mediated hepatic stellate cells ferroptosis in zebrafish and mice[J]. Phytomedicine, 2022, 101: 154117. DOI: 10.1016/j.phymed.2022.154117. [51] XU JB, GAO GC, YUAN MJ, et al. Lignans from Schisandra chinensis ameliorate alcohol and CCl4-induced long-term liver injury and reduce hepatocellular degeneration via blocking ETBR[J]. J Ethnopharmacol, 2020, 258: 112813. DOI: 10.1016/j.jep.2020.112813. [52] LIU YM, CONG S, CHENG Z, et al. Platycodin D alleviates liver fibrosis and activation of hepatic stellate cells by regulating JNK/c-JUN signal pathway[J]. Eur J Pharmacol, 2020, 876: 172946. DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.172946. [53] HUANG X, WANG LH, MENG MY, et al. Extract of Averrhoacarambola L.(Oxalidaceae) roots ameliorates carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis in rats[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 121: 109516. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109516. [54] TIAN HJ, LIU L, LI ZX, et al. Chinese medicine CGA formula ameliorates liver fibrosis induced by carbon tetrachloride involving inhibition of hepatic apoptosis in rats[J]. J Ethnopharmacol, 2019, 232: 227- 235. DOI: 10.1016/j.jep.2018.11.027. [55] DU XS, LI HD, YANG XJ, et al. Wogonin attenuates liver fibrosis via regulating hepatic stellate cell activation and apoptosis[J]. Int Immunopharmacol, 2019, 75: 105671. DOI: 10.1016/j.intimp.2019.05.056. [56] LI ZB, JIANG L, NI JD, et al. Salvianolic acid B suppresses hepatic fibrosis by inhibiting ceramide glucosyltransferase in hepatic stellate cells[J]. Acta Pharmacol Sin, 2023, 44( 6): 1191- 1205. DOI: 10.1038/s41401-022-01044-9. [57] XIONG Y, HU JY, XUAN C, et al. Transcriptome analysis reveals the molecular mechanism of Yiqi Rougan Decoction in reducing CCl4-induced liver fibrosis in rats[J]. Chin Med, 2021, 16( 1): 142. DOI: 10.1186/s13020-021-00552-w. [58] XIE ZY, XU YX, ZHENG MY, et al. Anti-pyroptosis effect of Albiziae Cortex-Tribuli Fructus combination on hepatic stellate cell line LX2: Based on network pharmacology[J]. China J Chin Mater Med, 2023, 48( 2): 481- 491. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20221011.401.谢泽宇, 许一笑, 郑梦圆, 等. 基于网络药理学探究合欢皮-白蒺藜药对抑制肝星状细胞系LX2的抗焦亡作用[J]. 中国中药杂志, 2023, 48( 2): 481- 491. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20221011.401. [59] QUE RY, CAO MX, DAI YC, et al. Decursin ameliorates carbon-tetrachloride-induced liver fibrosis by facilitating ferroptosis of hepatic stellate cells[J]. Biochem Cell Biol, 2022, 100( 5): 378- 386. DOI: 10.1139/bcb-2022-0027. [60] BERUMEN J, BAGLIERI J, KISSELEVA T, et al. Liver fibrosis: Pathophysiology and clinical implications[J]. WIREs Mech Dis, 2021, 13( 1): e1499. DOI: 10.1002/wsbm.1499. [61] FAN WY, HAO JY, CHEN HX, et al. Research progress on signal pathways in hepatic fibrosis and targeted regulation mechanisms of active ingredients from traditional Chinese medicine[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38( 11): 2599- 2605. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.033.范文艳, 郝君玉, 陈虹秀, 等. 肝纤维化相关信号通路及中药活性成分靶向调节作用机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38( 11): 2599- 2605. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.033. [62] JIANG RZ, CHEN XC, HU P, et al. Mechanism of“Zedoary Turmeric-Rhizoma Sparganii” against liver fibrosis based on network pharmacology[J/CD]. Chin J Liver Dis(Electronic Version), 2022, 14( 3): 39- 44. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7380.2022.03.008.蒋蕊竹, 陈鑫昌, 胡萍, 等. 基于网络药理学探讨“莪术-三棱”抗肝纤维化作用机制[J/CD]. 中国肝脏病杂志(电子版), 2022, 14( 3): 39- 44. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7380.2022.03.008. [63] HAMZA AA, LASHIN FM, GAMEL M, et al. Hawthorn herbal preparation from Crataegus oxyacantha attenuates in vivo carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis via modulating oxidative stress and inflammation[J]. Antioxidants, 2020, 9( 12): 1173. DOI: 10.3390/antiox9121173. [64] PENG YH, LI Y, ZHANG K, et al. Research progress of autophagy and liver fibrosis and regulation of traditional Chinese medicine[J]. China Med Herald, 2023, 20( 4): 52- 55, 63. DOI: 10.20047/j.issn1673-7210.2023.04.11.彭云鹤, 李媛, 张衎, 等. 自噬与肝纤维化及中医药调控的研究进展[J]. 中国医药导报, 2023, 20( 4): 52- 55, 63. DOI: 10.20047/j.issn1673-7210.2023.04.11. -
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