1.   病例资料

病例1：患者女性，71岁，长期居住于陕西省宝鸡市，主因“腹胀、乏力2个月”于2023年8月15日收住唐都医院传染病科。患者2023年6月初因发热、咳嗽就诊于当地医院，新型冠状病毒核酸检测阳性，诊断为新型冠状病毒感染，给予抗感染及对症支持治疗后体温恢复正常，咳嗽、气短症状好转，但病程中出现腹胀、乏力，且症状逐渐加重，无腹痛、腹泻等伴随症状。腹部超声示：肝实质回声略增粗增强，门静脉增宽，脾大；胆囊壁水肿增厚，腹腔积液（中～大量），双侧胸腔积液（少量）；胰腺未见明显异常。给予输注人血白蛋白、腹腔穿刺引流术后腹胀症状减轻，遂好转出院。但出院后腹胀症状再次进行性加重，伴乏力、纳差，至唐都医院传染病科就诊，门诊以“肝硬化、腹腔积液”收入院。患者否认烟酒史、家族遗传性疾病病史、过敏史。4年前诊断为高血压病，口服厄贝沙坦片降压治疗；3年前诊断为2型糖尿病、糖尿病肾病，服用阿卡波糖、瑞格列奈控制血糖，百令片控制肾病；2023年4月诊断为亚临床甲状腺功能减退症，口服左甲状腺素钠片5 μg/d治疗。发病以来精神、饮食、睡眠较差，体质量下降约5 kg，小便量少，24 h尿量约800 mL，大便量少，成形。查体：体温35.5 ℃，脉搏77次/min，呼吸18次/min，血压100/60 mmHg。体质量45 kg，身高157 cm，身体质量指数（BMI） 18.27 kg/m²。皮肤色深，未见肝掌、蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及。双下肺呼吸音降低，未闻及干湿性啰音，心脏查体未见明显异常。腹部膨隆，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阳性，双下肢轻度凹陷性水肿。

入院后完善相关检查。血常规：白细胞计数4.95×10⁹/L，中性粒细胞百分比86.7%，淋巴细胞百分比8.7%，红细胞计数3.94×10¹²/L，血红蛋白110 g/L，血小板计数147×10⁹/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶14 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶13 U/L，碱性磷酸酶171 U/L，γ谷氨酰转移酶52 U/L，总胆红素7.6 μmol/L，胆碱酯酶2 733 U/L，白蛋白39.9 g/L；肾功能：尿素氮27.7 mmol/L，肌酐144 μmol/L，尿酸593 μmol/L，血清胱抑素C 3.49 mg/L；电解质：钾6.99 mmol/L，钠132.6 mmol/L，氯110.2 mmol/L，钙2.18 mmol/L；血浆氨31 μmol/L；糖化血红蛋白5.40%；凝血系列：凝血酶原时间14.1 s，活化部分凝血活酶时间40.5 s，凝血酶原活动度65.1%，纤维蛋白原3.98 g/L，纤维蛋白原降解产物21.30 μg/mL，D-二聚体2.66 μg/mL；降钙素原1.18 ng/mL；C反应蛋白<5.0 mg/L；乙型肝炎血清学标志物：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc均阳性；甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒、巨细胞病毒、梅毒均为阴性；甲胎蛋白1.34 ng/mL；甲状腺功能八项：三碘甲状腺原氨酸0.72 ng/mL，甲状腺素64.70 ng/mL，游离三碘甲状腺原氨酸2.06 pg/mL，游离四碘甲状腺原氨酸11.00 pg/mL，促甲状腺素9.83 uIU/mL（参考范围0.27～4.2 uIU/mL），甲状腺球蛋白抗体4.44 IU/mL，甲状腺微粒体抗体0.15 IU/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体1.52 IU/mL。腹部超声示：肝大小正常，考虑弥漫性改变、钙化灶，建议进一步检查，脾轻度肿大（脾厚4.4 cm，长度12.8 cm），胆囊壁毛糙、符合胆囊炎，双肾大小正常，实质区回声略增强，胰大小正常，图像未见异常，门静脉内径正常高值（1.3 cm），血流通畅，腹水大量。上腹部CT示：心包积液，双侧胸膜腔积液；肝硬化，脾大，门静脉高压（门静脉及脾静脉增粗，胆囊水肿性改变，胃-食管静脉曲张），腹水；左侧第6肋骨髓腔异常高密度影，胸12椎体呈楔形改变；胸12-腰3、腰5椎体高密度影。根据患者病史、症状、体征和相关检查，患者肝硬化失代偿期诊断明确，但常见嗜肝病毒检测为阴性，肝硬化病因尚不明确，需进一步检查明确原因。患者同时存在电解质紊乱、肾功能损伤，给予腹腔穿刺、保肝、利尿、纠正电解质紊乱等对症治疗。

进一步检查二维超声心动图，大致正常。血管超声示：肝后端下腔静脉、肝静脉内径正常，血流通畅。腹水常规生化：外观淡黄色微浑，细胞总数104×10⁶/L，白细胞计数20×10⁶/L，氯108.0 mmol/L，总蛋白25.5g/L，白蛋白17.0 g/L，葡萄糖7.07 mmol/L；腹水结核杆菌感染T淋巴细胞斑点试验检查：阴性。患者腹水考虑为漏出液，排除结核感染可能，结合检查暂不考虑由于心脏和血管因素造成的肝硬化。自身抗体系列：抗核抗体1∶160阳性，余自身抗体、自身免疫性肝病系列抗体均为阴性。免疫球蛋白（Ig）补体系列未见明显异常；血清蛋白电泳：白蛋白62.70%，α1球蛋白3.80%，α2球蛋白10.20%，β球蛋白8.50%，γ球蛋白14.80%，M蛋白0.0%；血清免疫固定电泳：血清IgA弱阳性，λ-轻链弱阳性，检出IgA型异常M蛋白带。患者自身免疫性肝病系列抗体阴性，基本排除自身免疫性因素造成的肝硬化。虽然患者M蛋白比例为0.0%，但血清检出IgA型异常M蛋白带，且患者CT检查提示胸椎、腰椎骨质改变，需排除浆细胞异常增殖性疾病可能。骨髓穿刺活检：骨髓增生活跃，粒系增生活跃，各阶段均可见，未见成簇原始粒细胞；红系增生活跃，可见成簇晚幼红细胞，巨核细胞减少，浆细胞比例明显增高，原始幼稚浆细胞占12.5%，可见成堆成簇浆细胞，该细胞胞体大小不一，胞质较丰富，染色为紫红色，胞核圆形、类圆形、偏位，部分可见核仁，待排多发性骨髓瘤（图1a）。血液内科会诊后建议：完善骨髓流式细胞术免疫表型分析、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）水平、内分泌激素检查，必要时行¹⁸F-FDG PET-CT明确诊断。骨髓流式细胞术检查：CD45⁺/CD138⁺/CD38⁺/CD19⁺/CD56^-浆细胞占有核细胞比例为0.52%，多克隆性表达cKappa/cLambda，微小残留病灶阴性。¹⁸F-FDG PET-CT示：双侧髂骨、右侧股骨颈、左侧髋臼、左侧耻骨、胸11/12椎体、腰2/4椎体、左侧2/7肋骨、右侧3/6肋骨成骨为主骨破坏伴葡萄糖代谢增高，硬化型浆细胞瘤可能性大（图1b、c）；双侧胸膜腔、心包、腹盆腔积液，脾大（图1d）；腹膜后及肠系膜根部多发淋巴结（图1e），请结合临床除外POEMS综合征。VEGF 572.3 pg/mL（参考范围：0～142.2 pg/mL）；皮质醇、促肾上腺皮质、孕酮+性腺五项结果均未见异常。追问病史，患者诉3年前诊断为糖尿病肾病后出现皮肤颜色逐渐变深、双下肢麻木情况，综合考虑诊断为POEMS综合征、多发性骨髓瘤、失代偿期肝硬化。转血液内科继续治疗，2023年9月20日起分别于第1、4、8、11天给予硼替佐米1.6 mg，分别于第1～4天、第8～11天给予地塞米松10 mg，治疗后皮肤暗沉情况好转，四肢远端皮肤温度升高，提示末梢血供好转，但患者仍持续存在腹腔积液，加用来那度胺10 mg/d，症状好转后出院。

注： a，骨髓活检见成堆成簇浆细胞（苏木素-吉姆萨-酸性品红染色，×40）；b，¹⁸F-FDG PET-CT示右侧髂骨骨质破坏伴葡萄糖代谢增高（绿色箭头）；c，¹⁸F-FDG PET-CT示腰4椎体骨质破坏伴葡萄糖代谢增高（绿色箭头）；d，¹⁸F-FDG PET-CT示脾大伴腹腔积液；e，¹⁸F-FDG PET-CT示腹膜后淋巴结（绿色箭头）。

图  1  病例1骨髓活检及¹⁸F-FDG PET-CT检查结果

Figure  1.  The results of bone marrow biopsy and ¹⁸F-FDG PET-CT of case 1

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病例2：患者女性，49岁，长期居住于陕西省西安市，主因“腹胀、乏力、皮肤暗沉1月余”于2024年3月27日收住唐都医院传染病科。患者2024年2月无明显诱因出现腹胀、乏力，偶感腹痛、纳差，无恶心、呕吐等不适，家人发现其皮肤颜色暗沉发黑，遂就诊于当地医院，腹部CT示：肝大、脾大，腹腔及盆腔积液，腹膜炎征象，双肾周桥隔增厚，扫描层面内胸腰椎、双侧肋骨、盆骨各组成骨多发斑片状致密影。为求进一步诊治至唐都医院传染病科就诊。门诊完善相关检查，HBV DNA<1.0×10² IU/mL；乙型肝炎血清学标志物定量：HBsAg 0.86 IU/mL，抗-HBs 9.00 mIU/mL，HBeAg 0.00 C.O.I，抗-HBe 63.10 Inh%，抗-HBc 539.70 C.O.I；甲状腺功能五项：三碘甲腺原氨酸1.67 nmol/L，甲状腺素98.80 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸3.72 pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸12.60 pmol/L，促甲状腺素16.30 uIU/mL；腹部B超示：肝脏图像符合肝硬化、脂肪肝，脾大（脾厚6.0 cm，长度16.0 cm），门静脉内径增宽（1.5 cm），脾静脉内径增宽（1.1 cm），血流通畅，腹水少量；肝纤维化扫描肝硬度值12.6 kPa。门诊以“乙型肝炎肝脾肿大原因待查”收入院。患者否认烟酒史、家族遗传性疾病病史、过敏史。3年前诊断为冠心病、高血压病，间断口服脑心通治疗。发病以来精神尚可，食欲下降，小便基本正常，大便不成形。查体：体温36.5 ℃，脉搏89次/min，呼吸16次/min，血压109/76 mmHg。体质量63 kg，身高160 cm，BMI 24.61 kg/m²。皮肤色深，体毛重（图2a），浅表淋巴结未触及。心、肺、腹查体未见明显异常。

注： a，患者皮肤颜色暗沉发黑，体毛重；b，¹⁸F-FDG PET-CT示骨盆、双侧股骨、多个椎体及附件高密度影，部分代谢增高（绿色箭头）；c，¹⁸F-FDG PET-CT示腹腔积液、脾大，肝胃间隙淋巴结伴代谢增高（绿色箭头）。

图  2  病例2皮肤表现及¹⁸F-FDG PET-CT结果

Figure  2.  The results of skin change and ¹⁸F-FDG PET-CT of case 2

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患者近期出现皮肤颜色暗沉发黑，肝脾肿大，骨密度不均匀升高，促甲状腺素水平升高，追问病史，患者发病以来出现双下肢无力，结合病例1的诊疗经验，入院后完善相关检查。血常规：白细胞计数4.67×10⁹/L，红细胞计数4.82×10¹²/L，血红蛋白138 g/L，血小板计数186×10⁹/L，肝功能：丙氨酸氨基转移酶5 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶13 U/L，碱性磷酸酶77 U/L，γ谷氨酰转移酶27 U/L，总胆红素10.7 μmol/L，胆碱酯酶3 911 U/L，白蛋白34.9 g/L；肾功能：尿素氮4.8 mmol/L，肌酐68.0 μmol/L，尿酸333 μmol/L，血清胱抑素C 2.39 mg/L；电解质：钾4.95 mmol/L，钠139.8 mmol/L，氯106.3 mmol/L，钙1.95 mmol/L；血浆氨12.90 μmol/L；凝血系列检查：凝血酶原时间13.3 s，活化部分凝血活酶时间30.5 s，凝血酶原活动度71.8%，纤维蛋白原含量3.05 g/L，纤维蛋白原降解产物8.00 μg/mL，D-二聚体1.33 μg/mL；降钙素原 0.37 ng/mL；C反应蛋白1.36 mg/L；丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒、巨细胞病毒、梅毒均为阴性；自身抗体系列：抗核抗体1∶640（阳性），抗SSA/Ro-60抗体（++），抗SSA/Ro-52抗体（+++）；自身免疫性肝病抗体谱均为阴性；抗粒细胞胞浆抗体（核周型）阳性；Ig补体系列：血清IgG 22.60 g/L，IgA 4.52 g/L，IgM 1.83 g/L，κ-轻链4.42 g/L，λ-轻链4.63 g/L，补体C3裂解物0.861 g/L；血清蛋白电泳：白蛋白47.00%，α1球蛋白3.10%，α2球蛋白9.40%，β球蛋白7.80%，γ球蛋白32.70%，M蛋白3.3%；免疫固定电泳：血清IgG阳性，λ-轻链阳性，检出IgG型异常M蛋白带；VEGF 1 061.2 pg/mL；皮质醇、促肾上腺皮质、催乳素及性腺五项结果均未见异常。肌电图示：四肢对称性周围神经损害，运动、感觉均受累，轴索和髓鞘均受损。¹⁸F-FDG PET-CT示：颅骨、多个椎体及附件、胸骨、双侧肩胛骨、双侧锁骨及多根肋骨、骨盆、四肢长骨骨髓腔高密度影，部分病变代谢增高（图2b），双侧颈部、双侧腋窝、肝胃间隙多发淋巴结伴代谢增高（图2c），考虑浆细胞肿瘤可能性大，建议进一步检查，肝脾肿大，双侧胸膜腔、腹腔、盆腔积液（图2c）。骨髓穿刺活检示：骨髓增生活跃，请结合临床考虑。血液内科会诊后建议：虽然患者骨髓穿刺活检未见明显异常，但患者出现多发性周围神经病、肝脾和淋巴结肿大、亚临床甲状腺功能减退、M蛋白和λ-轻链阳性、皮肤颜色暗沉发黑，结合¹⁸F-FDG PET-CT结果，综合考虑诊断为POEMS综合征、乙型肝炎。由于患者拟启动免疫调节治疗，虽然HBV DNA低于检测下限，但HBsAg阳性，启动恩替卡韦抗病毒治疗（0.5 mg，1次/d，口服），并于2024年4月11日起口服沙利度胺50 mg/d，治疗后皮肤暗沉情况好转，多浆膜腔积液消失，症状好转后出院。

2.   讨论

POEMS综合征是一种与浆细胞病有关的多系统病变，疾病名称中的5个英文字母分别代表了疾病的5种主要表现，即：多发性神经病（polyneuropathy， P）、脏器肿大（organomegaly， O）、内分泌失调（endocrinopathy， E）、单克隆免疫球蛋白（monoclonal protein， M）、皮肤改变（skin change， S）^［1］。POEMS综合征此前在日本相关报道较多，2003年流行病学调查显示日本的发病率为0.3/10万^［2］。近年来，法国、美国、中国、印度等多个国家的临床病例报道日渐增多^［3］。2018年5月11日，POEMS综合征被列入国家五部门发布的《第一批罕见病目录》。2023年美国血液病学会更新的POEMS综合征诊疗意见中提出，POEMS综合征首字母缩写所代表的临床特征并非诊断所必需，另外，此病还具有其他重要的临床特性，包括：视乳头水肿、血管外容量超负荷、硬化性骨病、血小板增多症、红细胞增多症、VEGF水平升高、易栓症、肺功能测试异常等^［4］。本研究中报道的两例患者，均存在下肢多发性神经病症状（麻木或无力）、肝脾和淋巴结肿大、甲状腺功能减退、M蛋白阳性、皮肤色深的临床表现，同时，均存在多浆膜腔积液、VEGF水平升高的表现。2023年更新的POEMS诊断标准中，需满足两个强制标准［多发性神经病（典型病变为脱髓鞘）、单克隆浆细胞增殖病变（几乎均为λ-轻链）］、一个主要诊断（Castleman病、硬化性骨病、血清VEGF水平升高）、一个次要标准［器官肿大（肝、脾、淋巴结肿大）、血管外容量超负荷（水肿、胸腔积液、腹腔积液）、内分泌异常（可累及肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺、胰腺）、皮肤改变（色素沉着、多毛、肾小球样血管瘤、肢端发绀、皮肤潮红、指甲发白）、视乳头水肿、血小板增多症/红细胞增多症］，其他症状和体征还包括：杵状指、体质量减轻、多汗症、肺动脉高压/限制性肺病、血栓性疾病、腹泻、维生素B₁₂水平降低等^［4］。本报道中的两例患者在外院检查时均发现肝脾肿大，并伴有腹腔积液，病例1多次影像学检查均提示肝硬化，完善检查后排除感染性、药物性、心源性、肾源性、血管性等因素导致的肝硬化腹水，多考虑为隐源性肝硬化；病例2在就诊过程中发现HBsAg阳性，但水平低，抗-HBe阳性、抗-HBc阳性，且HBV DNA低于检测下限，转氨酶水平正常，未行抗病毒治疗，根据慢性HBV感染自然史分期，患者处于HBeAg阴性慢性HBV感染期^［5］，虽然超声结果提示患者存在肝脏弥漫性病变，肝硬化、脾大、门静脉增宽，肝纤维化扫描存在肝硬度值升高，但上腹部CT检查仅发现肝大，未发现肝硬化情况，病例2乙型肝炎肝硬化诊断依据尚不足。两例患者入院后均拒绝行肝穿刺活检和胃镜检查，因此均未获得肝组织病理学证实肝硬化的直接证据，也未直接观察到食管胃底静脉曲张情况。而两例患者均存在双下肢多发性神经病症状，免疫固定电泳检查见异常M蛋白带、λ-轻链阳性，满足两个强制诊断标准；血清VEGF水平均升高，满足一个主要诊断标准；均存在器官肿大、腹腔积液、甲状腺功能减退、皮肤改变，满足多个次要诊断标准。因此，符合POEMS综合征诊断。

POEMS综合征在¹⁸F-FDG PET-CT显像中具有一定特征性^［6-7］。骨病变表现为硬化性、溶骨性、混合性骨质病变，偶可见具有边缘硬化的溶骨性骨质改变^［7］。病例1的¹⁸F-FDG PET-CT主要表现为溶骨性病变，多处主骨破坏，病例2的¹⁸F-FDG PET-CT主要表现为骨髓腔高密度影伴部分病变代谢增高，结合外院CT检查成骨多发斑片状致密影，考虑为混合性骨质改变。肿大的淋巴结在¹⁸F-FDG PET-CT显像中表现为对称性分布、轻度肿大、高摄取淋巴结，主要分布于颈部、腋窝、纵隔、腹股沟等部位^［8］。本研究中的两例病例均存在高摄取多发淋巴结肿大。POEMS综合征的淋巴结病理类型多为Castleman病，以透明血管型多见^［9］，但本研究中病例1为深部肿大淋巴结，病例2颈部和腋窝淋巴结肿大不显著，均未进行淋巴结活检。器官肿大主要表现为肝脾肿大，血管外容量超负荷主要表现为胸腔、腹腔、心包积液等，可能与VEGF表达升高有关。本研究中的两例病例均存在脾大和胸腔、腹腔、盆腔积液的表现。几乎所有的POEMS综合征患者均合并浆细胞增生性疾病，最常见的是骨硬化性骨髓瘤，其次为髓外浆细胞瘤^［4］。病例1的¹⁸F-FDG PET-CT显像提示硬化型浆细胞瘤，骨髓穿刺活检提示多发性骨髓瘤。病例2的¹⁸F-FDG PET-CT显像提示浆细胞肿瘤，虽然骨髓穿刺活检未见明显异常，但这可能与穿刺部位、浆细胞在骨髓主要贴骨髓腔分布有关，且病例2中检测到抗核抗体、抗SSA/Ro-60、抗SSA/Ro-52阳性，这均可能与浆细胞功能异常有关。

POEMS综合征病变累及多器官，治疗上需要多学科联合协同，针对疾病本身可采取局部放疗和全身治疗，还包括针对浆细胞病的化学治疗、针对内分泌异常的对症处理、针对外周神经病的康复治疗等方案^［10］。自体外周血造血干细胞移植是目前疗效显著的治疗方案之一，对外周神经病缓解率可达95%，5年无进展生存率可达75%^［11-12］。针对POEMS综合征治疗的免疫调节剂主要通过降低VEGF水平和活性发挥作用，包括硼替佐米、来那度胺、沙利度胺。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂，抑制单克隆浆细胞、VEGF和炎症细胞因子表达，联合地塞米松临床治疗效果好^［11］。沙利度胺有一定的神经毒性，可能造成患者耐受性差，增加外周神经症状。来那度胺的神经毒性较沙利度胺轻，也需要联合地塞米松以达到更好的临床疗效。病例1在治疗时首先采用硼替佐米联合地塞米松的治疗方案，取得了一定的临床疗效，但血管外容量超负荷的症状缓解不明显，加用来那度胺后取得了较好的临床疗效。病例2整体症状较轻，仅通过口服沙利度胺即获得了较好的临床疗效。

综上，POEMS综合征临床表现多样，进展隐匿，不容易引起重视。本报告中的两例患者均以肝脾肿大为首发症状，在诊疗过程中发现多器官受累，最终确诊为POEMS综合征。罕见病的诊断需要多学科联合，避免漏诊误诊，及时明确诊断，防治并发症，以获得良好的长期生存。