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《2023年欧洲器官移植学会共识声明： 肝移植中的生物标志物》摘译
DOI: 10.12449/JCH240206
An excerpt of European Society for Organ Transplantation consensus statement on biomarkers in liver transplantation （2023）
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摘要: 2023年8月，欧洲器官移植学会在线发表了“2023年欧洲器官移植学会共识声明：肝移植中的生物标志物”。该共识主要围绕肝移植中的生物标志物、临床适用性和未来需求等方面展开，通过回顾有关原发性疾病复发、慢性肾脏疾病发展和安全摆脱免疫抑制的文献，来探索新的生物标志物在预测肝移植预后方面的作用。该共识从肝移植后复发性肝脏疾病、复发性肝细胞癌、摆脱免疫抑制、慢性肾脏疾病进展四个方面展开研究，强调了生物标志物在预测或检测疾病复发中的重要性，同时也提出了仍需要更大规模的前瞻性研究以提高证据质量。笔者团队对该共识声明进行摘译，系统介绍了该共识声明中四个方面的研究以及相关讨论和结论，以期为肝移植中新生物标志物的发现和探索提供更多循证医学证据。Abstract: In August 2023， the European Society for Organ Transplantation （ESOT） published the ESOT Consensus Statement on Biomarkers in Liver Transplantation online. The consensus statement focuses on biomarkers in liver transplantation， clinical applicability， and future needs and explores the role of new biomarkers in predicting liver transplantation outcomes by reviewing the literature on primary disease recurrence， development of chronic kidney disease （CKD）， and safe weaning of immunosuppression. This consensus statement conducts studies from the four aspects of recurrent liver disease after liver transplantation， recurrent hepatocellular carcinoma， weaning of immunosuppression， and CKD progression， emphasizes the importance of biomarkers in predicting or detecting disease recurrence， and proposes that large-scale prospective studies are still needed to improve the quality of evidence. The author’s team gives an excerpt of the consensus statement and systematically introduces the four aspects of the consensus statement and related discussions and conclusions， in order to provide more evidence-based medical evidence for identifying and exploring new biomarkers for liver transplantation.
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Key words:
- Liver Transplantation /
- Biomarkers /
- Consensus /
- Europe
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肝硬化是一种常见的慢性晚期进行性肝病，全球每年约132万人因此死亡，是最常见的死亡原因之一［1］。急性上消化道出血（acute upper gastrointestinal bleeding， AUGIB）是肝硬化的常见并发症［2-3］，也是肝硬化患者死亡的重要原因，且6周病死率可达20%以上［4］。目前评估肝硬化并发AUGIB患者短期内（6周）死亡及再出血的预后研究较少，本研究拟通过结合国内外对血小板-白蛋白-胆红素指数（platelet-albumin-bilirubin index， PALBI）及AIMS65评分的最新研究进展，与目前应用较多的Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、终末期肝病模型（MELD）评分进行比较，对肝硬化并发AUGIB患者短期内再出血及死亡情况进行预测，从而评估PALBI评分与AIMS65评分联合检测的预测价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2021年2月—2022年10月在本院住院治疗的肝硬化并发AUGIB患者临床资料。纳入标准：（1）肝硬化的诊断符合2019年版《肝硬化诊治指南》［5］；（2）因呕血或黑便等症状入院，并确诊为急性期（<5 d）上消化道出血者；（3）在本院住院治疗（入院后均行药物和/或内镜止血治疗），临床病例资料齐全。排除标准：（1）入院时或住院期间合并心脑血管疾病或心力衰竭患者；（2）入院时为非急性期（≥5 d）发生AUGIB患者；（3）合并消化道恶性肿瘤者（肝癌除外）；（4）合并重症感染疾病者；（5）入院时缺乏相关数据资料，拒绝随访或电话信息缺失者，不配合治疗和血液学指标采集者，相关评分无法计算；（6）重复入院不除外，但不包含6周内再度由于AUGIB入院的患者。
1.2 研究方法
通过查阅病历资料、电话随访等方式收集患者的基本临床资料，包括一般情况（年龄、性别、肝硬化病因、伴随疾病、既往静脉曲张病史等）；入院时血压；入院24 h临床症状（呕血、黑便、精神改变等）；入院5 d内并发症情况（腹水、合并细菌感染、肝性脑病、门静脉血栓等）。所有患者均在入院后次日清晨空腹抽取静脉血，检测血常规、肝功能、肾功能及凝血四项等生化指标，分别计算AIMS65评分、PALBI评分、CTP评分、MELD评分，并比较4种评分对患者再出血的预测能力。计算公式分别为：（1）PALBI＝2.02×log10［TBil（μmol/L）］－0.37×｛log10［TBil（μmol/L）］｝2－0.04×Alb（g/L）－3.48×log10［PLT（103/μL）］+1.01×｛log10［PLT（103/μL）］｝2，PALBI分为3级，≤-2.53分为1级，>-2.53分且≤-2.09分为2级，>-2.09分为3级［6］。（2）AMIS65评分：Alb<3 g/dL、收缩压<90 mmHg、意识改变、年龄>65岁以及国际标准化比值（INR）>1.5均为1分，反之为0分，评分为各指标之和。0～1分：低危；2～5分：高危［7］。（3）MELD＝3.8×ln［TBil（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+9.6×ln［Cr（mg/dL）］+6.4×（病因：胆汁淤积性或酒精性为0，其他为1）［8］。（4）CTP评分计算方式［9］见表1。
表 1 CTP评分Table 1. CTP rating scale指标 1分 2分 3分 腹水 无 轻度 中、重度 肝性脑病 无 1～2 3～4 Alb（g/L） >35 28～35 <28 TBil（µmol/L） <34 34～51 >51 PT（s） <4 4～6 >6 注：A级，5～6分；B级，7～9分；C级，10分及以上。 1.3 随访
以患者入院为研究起点，通过查阅病历资料及电话随访，主要随访终点为死亡，次要随访终点为再出血，当患者出现死亡或随访满6周即终止。
1.4 统计学方法
应用SPSS 26软件和MedCalc v19.5.3 进行统计学分析。正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 基线特征
共纳入238例肝硬化并发AUGIB患者，其中男162例，女76例；年龄（59.68±11.31）岁。纳入患者基线特征详见表2。
表 2 所有纳入患者的基线特征Table 2. Baseline characteristics of all included patients指标 数值 男/女（例） 162/76 呕血［例（%）］ 103（43.28） 黑便［例（%）］ 177（74.37） 既往有静脉曲张病史［例（%）］ 69（28.99） 腹水［例（%）］ 54（22.69） 肝性脑病［例（%）］ 50（21.01） 高血压［例（%）］ 42（17.65） 糖尿病［例（%）］ 52（21.85） 吸烟史［例（%）］ 99（41.60） 饮酒史［例（%）］ 108（45.38） 年龄（岁） 59.68±11.31 收缩压（mmHg） 115.00（104.00～132.75） PLT（×109/L） 102.60（65.58～158.48） Hb（g/L） 73.45（56.80～95.28） WBC（×109/L） 6.60（4.31～8.96） ALT（U/L） 23.00（16.00～36.00） AST（U/L） 32.00（22.00～57.50） ALP（U/L） 89.00（62.00～130.00） GGT（U/L） 48.50（23.25～133.25） Alb（g/L） 28.90（24.48～33.00） TBil（µmol/L） 26.10（16.70～46.98） Cr（µmol/L） 69.85（55.10～96.65） INR 1.42（1.29～1.67） PT（s） 15.15（13.72～17.98） CTP评分 7.00（6.00～9.00） MELD评分 7.75（3.66～13.06） AIMS65评分 2.00（1.00～3.00） PALBI评分 -1.87±0.49 2.2 生存组与死亡组、再出血组与未再出血组患者的临床资料及生化指标分析
肝硬化并发AUGIB患者中65例入院治疗后6周内死亡，病死率为27.3%；89例患者发生再出血，再出血率为37.4%。死亡组与生存组患者比较，呕血、既往有静脉曲张病史、Alb、TBil、INR、Cr、PT、收缩压、PALBI评分、AIMS65评分、CTP评分和MELD评分差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表3）。再出血与未再出血组比较，呕血、糖尿病病史、Alb、TBil、INR、Cr、PT、PALBI评分、AIMS65评分、CTP评分和MELD评分差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表4）。
表 3 生存组和死亡组一般资料及生化指标比较Table 3. Comparison of general data and biochemical indexes between survival group and death group指标 生存组（n=173） 死亡组（n=65） 统计值 P值 男/女（例） 119/54 43/22 χ2=0.151 0.698 年龄（岁） 59.23±11.57 60.89±10.60 t=-1.009 0.314 呕血［例（%）］ 54（31.21） 49（75.38） χ2=37.552 <0.001 黑便［例（%）］ 134（77.46） 43（66.15） χ2=3.167 0.075 既往有静脉曲张［例（%）］ 44（25.43） 25（38.46） χ2=3.895 0.048 腹水［例（%）］ 40（23.12） 14（21.54） χ2=0.067 0.795 肝性脑病［例（%）］ 32（18.50） 18（27.69） χ2=2.407 0.121 高血压［例（%）］ 29（16.76） 13（20.00） χ2=0.341 0.559 糖尿病［例（%）］ 43（24.86） 9（13.85） χ2=3.354 0.067 吸烟史［例（%）］ 77（44.51） 22（33.85） χ2=2.211 0.137 饮酒史［例（%）］ 80（46.24） 28（43.08） χ2=0.191 0.662 肝硬化病因［例（%）］ χ2=15.073 0.237 HBV 61（35.26） 17（26.15） HCV 11（6.36） 4（6.15） 酒精性 67（38.73） 20（30.77） 原发胆汁性 13（7.51） 1（1.54） 自身免疫性 3（1.73） 1（1.54） 隐源性 30（17.34） 23（35.38） 病毒性合并酒精性 67（38.73） 1（1.54） 收缩压（mmHg） 119.00（107.00～133.00） 107.00（86.00～127.00） Z=-3.747 <0.001 PLT（×109/L） 99.00（64.60～143.20） 118.20（69.60～198.60） Z=-1.913 0.056 Hb（g/L） 71.90（56.70～95.80） 78.10（56.80～94.00） Z=-0.726 0.468 WBC（×109/L） 6.41（4.01～8.76） 7.34（5.41～9.22） Z=-1.819 0.069 ALT（U/L） 23.00（14.00～36.00） 23.00（17.00～34.00） Z=-0.550 0.583 AST（U/L） 32.00（21.00～55.00） 36.00（25.00～72.00） Z=-1.513 0.130 ALP（U/L） 87.00（61.00～125.00） 94.00（65.00～156.00） Z=-1.579 0.114 GGT（U/L） 45.00（22.00～112.00） 65.00（28.00～159.00） Z=-1.598 0.110 Alb（g/L） 30.00（26.00～34.00） 25.00（22.00～28.50） Z=-5.009 <0.001 TBil（µmol/L） 22.70（15.40～36.10） 35.60（26.00～92.00） Z=-4.912 <0.001 Cr（umol/L） 64.10（54.40～83.30） 86.30（70.10～174.00） Z=-4.645 <0.001 INR 1.36（1.28～1.57） 1.64（1.41～2.03） Z=-4.394 <0.001 PT（s） 14.60（13.70～16.80） 17.30（14.40～21.90） Z=-4.039 <0.001 CTP评分 7.00（6.00～8.00） 9.00（7.00～11.00） Z=-6.228 <0.001 MELD评分 6.12（2.33～9.95） 13.51（9.17～22.69） Z=-7.073 <0.001 AIMS65评分 1.00（0.00～2.00） 3.00（2.00～3.00） Z=-9.062 <0.001 PALBI评分 -2.00±0.47 -1.52±0.38 t=-7.398 <0.001 表 4 未再出血组和再出血组一般资料及生化指标比较Table 4. Comparison of general data and biochemical indexes between non-rebleeding group and rebleeding group指标 未再出血组（n=149） 再出血组（n=89） 统计值 P值 男/女（例） 102/47 60/29 χ2=0.028 0.868 年龄（岁） 59.36±11.80 60.22±10.50 t=-0.568 0.571 呕血［例（%）］ 49（32.89） 54（60.67） χ2=17.527 <0.001 黑便［例（%）］ 111（74.50） 66（74.16） χ2=0.003 0.954 既往有静脉曲张［例（%）］ 37（24.83） 32（35.96） χ2=3.348 0.067 腹水［例（%）］ 31（20.81） 23（25.84） χ2=0.806 0.369 肝性脑病［例（%）］ 30（20.13） 20（22.47） χ2=0.183 0.668 高血压［例（%）］ 25（16.78） 17（19.10） χ2=0.207 0.649 糖尿病［例（%）］ 39（26.17） 13（14.61） χ2=4.367 0.037 吸烟史［例（%）］ 68（45.64） 31（34.83） χ2=2.678 0.102 饮酒史［例（%）］ 69（46.31） 39（43.82） χ2=0.139 0.709 肝硬化病因［例（%）］ χ2=10.853 0.542 HBV 52（34.90） 26（29.21） HCV 9（6.04） 6（6.74） 酒精性 56（37.58） 31（34.83） 原发胆汁性 12（8.05） 2（2.25） 自身免疫性 2（1.34） 2（2.25） 隐源性 29（19.46） 24（26.97） 病毒性合并酒精性 9（6.04） 2（2.25） 收缩压（mmHg） 117.00（106.00～132.00） 110.00（94.00～137.00） Z=-1.174 0.241 PLT（×109/L） 98.90（65.50～139.20） 115.80（65.80～184.30） Z=-1.585 0.113 Hb（g/L） 70.70（54.90～94.60） 76.20（61.30～96.40） Z=-1.446 0.148 WBC（×109/L） 6.56（3.97～8.62） 7.08（5.05～9.44） Z=-1.654 0.098 ALT（U/L） 22.00（14.00～36.00） 23.00（17.00～37.00） Z=-0.976 0.329 AST（U/L） 30.00（21.00～54.00） 35.00（25.00～80.00） Z=-1.943 0.052 ALP（U/L） 85.00（61.00～129.00） 93.00（65.00～140.00） Z=-1.135 0.256 GGT（U/L） 45.00（22.00～108.00） 64.00（27.00～158.00） Z=-1.676 0.094 Alb（g/L） 29.00（26.00～33.00） 26.10（23.00～31.00） Z=-3.232 0.001 TBil（µmol/L） 22.90（15.40～34.00） 32.70（19.80～86.90） Z=-3.966 <0.001 Cr（µmol/L） 63.90（54.20～81.50） 84.60（61.60～155.00） Z=-4.584 <0.001 INR 1.37（1.29～1.58） 1.53（1.28～1.81） Z=-2.606 0.009 PT（s） 14.60（13.80～17.00） 16.00（13.70～19.60） Z=-2.482 0.013 CTP评分 7.00（6.00～8.00） 9.00（7.00～10.00） Z=-4.717 <0.001 MELD评分 6.35（2.31～9.44） 11.24（5.77～21.07） Z=-5.661 <0.001 AIMS65评分 1.00（1.00～2.00） 2.00（1.00～3.00） Z=-5.608 <0.001 PALBI评分 -2.00±0.46 -1.65±0.47 t=-5.629 <0.001 2.3 多因素Logistic回归模型分析
以单因素分析差异有统计学意义的指标为自变量，同时为避免多重共线性，采用相关性分析及计算方差膨胀因子，排除与PALBI评分、AIMS65评分具有共线性的变量，包括Alb、TBil、收缩压、INR、Cr、PT、CTP评分和MELD评分。以是否发生死亡为因变量，行Logistic回归分析，结果显示呕血、既往有静脉曲张病史、PALBI评分及AIMS65评分是影响肝硬化并发AUGIB患者短期死亡的独立危险因素（P值均<0.05）（表5）；进一步将PALBI评分和AIMS65评分纳入Logistic回归分析，建立肝硬化并发AUGIB患者生存预测模型：Logit（P）=-1.992+1.126×PALBI评分+ 1.462×AIMS65评分。
表 5 生存组及死亡组中的多因素分析Table 5. Multivariate analysis of survival group and death group变量 B值 SE Wald P值 OR 95%CI 呕血 1.469 0.428 11.782 <0.001 4.34 1.88～10.05 既往有静脉曲张 1.255 0.479 6.864 0.009 3.51 1.37～8.98 PALBI评分 1.501 0.568 6.992 0.008 4.49 1.48～13.64 AIMS65评分 1.348 0.251 28.793 <0.001 3.85 2.35～6.30 以是否发生再出血为因变量，行Logistic回归分析，结果显示PALBI评分和AIMS65评分是影响肝硬化并发AUGIB患者短期再出血的独立危险因素（P值均<0.05）（表6）；进一步将上述两项评分纳入Logistic回归分析，建立肝硬化合并AUGIB患者再出血预测模型：Logit（P）=0.278+0.945×PALBI评分+0.529×AIMS65评分。
表 6 未再出血组及再出血组中的多因素分析Table 6. Multivariate analysis of non-rebleeding group and rebleeding group变量 B值 SE Wald P值 OR 95%CI 呕血 0.609 0.315 3.732 0.053 1.84 0.99～3.41 糖尿病病史 -0.550 0.392 1.969 0.161 0.58 0.27～1.24 PALBI评分 0.880 0.368 5.728 0.017 2.41 1.17～4.95 AIMS65评分 0.458 0.156 8.635 0.003 1.58 1.17～2.15 2.4 ROC曲线分析
各评分预测6周内生存情况的ROC曲线结果显示，CTP评分、MELD评分、PALBI评分、AIMS65评分、PALBI联合AIMS65评分的AUC分别为0.758、0.798、0.789、0.870、0.888，其中PALBI联合AIMS65评分的AUC最大，高于4种评分单独预测（P值均<0.05）（表7，图1）。各评分预测6周内再出血的ROC曲线结果显示，CTP评分、MELD评分、PALBI评分、AIMS65评分、PALBI联合AIMS65评分的AUC分别为0.680、0.719、0.709、0.711、0.741，其中PALBI联合AIMS65评分的AUC高于4种评分单独预测（P值均<0.05），但特异度较低（表8，图2）。
表 7 四种评分系统单独及联合预测6周内死亡的ROC曲线结果Table 7. ROC curve results of death within 6 weeks predicted by four scoring systems alone and combined detection评分系统 AUC（95%CI） 敏感度（%） 特异度（%） 最佳截断值 P值 CTP评分 0.758（0.699～0.811）1） 64.62 78.03 8.00 <0.001 MELD评分 0.798（0.741～0.847）1） 80.00 69.94 8.53 <0.001 PALBI评分 0.789（0.732～0.839）1） 78.46 66.47 -1.83 <0.001 AIMS65评分 0.870（0.821～0.910）1） 69.23 90.75 2.00 <0.001 PALBI+AIMS65 0.888（0.841～0.925） 86.15 79.19 <0.001 注：与PALBI+AIMS65比较，1）P<0.05。 
图 1 各评分预测生存情况的ROC曲线Figure 1. ROC curve of the four scores for predicting death alone and combined detection
图 2 各评分预测再出血的ROC曲线Figure 2. ROC curve of rebleeding predicted by four scores alone and combined detection表 8 四种评分系统单独及联合预测6周内再出血的ROC曲线结果Table 8. ROC curve results of rebleeding within 6 weeks predicted by four scoring systems alone and combined detection评分系统 AUC（95%CI） 敏感度（%） 特异度（%） 最佳截断值 P值 CTP评分 0.680（0.617～0.739）1） 51.69 77.18 8.00 <0.001 MELD评分 0.719（0.658～0.776）1） 57.30 80.54 10.55 <0.001 PALBI评分 0.709（0.647～0.766）1） 67.42 67.11 -1.83 <0.001 AIMS65评分 0.711（0.649～0.768）1） 48.31 87.92 2.00 <0.001 PALBI+AIMS65 0.741（0.681～0.796） 70.79 71.14 <0.001 注：与PALBI+AIMS65比较，1）P<0.05。 3. 讨论
AUGIB是肝硬化的严重并发症，美国肝病学会指导意见［10］以及我国专家共识［11］明确提出6周内肝硬化患者的病死率可作为评估治疗效果的主要终点。我国《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》［12］提出以6周为时间界限，定义出血控制后72 h～6周出现活动性出血为早期再出血，6周后为迟发性再出血。综上，6周内的再出血率和病死率可作为预测AUGIB患者预后情况的重点观测指标。此外，有超过60%的1～2年内有再出血情况的患者在出血有效控制后没有进一步行有效二级预防，且6周病死率达20%［13］，主要与肝、肾功能不全和细菌感染有关。所以肝硬化并发AUGIB患者早期使用风险分层评分十分重要，一方面利于制订个体化治疗方案，减少治疗费用；另一方面可有效提高患者的生存率，降低再出血率。
本研究共纳入238例患者，其中65例死亡，病死率27.3%。既往研究［4， 14］显示，肝硬化并发AUGIB患者的6周内病死率高达20%，死亡危险因素包括年龄增加、合并症（如呼吸或心功能不全、肾衰竭和败血症）、严重的血流动力学不稳定或进一步出血的发展等［15］。考虑本研究纳入患者中肝硬化病史时间较长以及既往有静脉曲张病史的人数较多，故病死率偏高。
本研究发现在死亡组与生存组中，呕血、既往有静脉曲张病史、Alb、TBil、INR、Cr、PT、收缩压等差异均有统计学意义（P值均<0.05）；多因素Logistic回归分析结果显示呕血、既往有静脉曲张病史、PALBI评分和AIMS65评分是肝硬化并发AUGIB患者短期内死亡的独立危险因素（P值均<0.05）。Li等［16］研究显示在非静脉曲张性AUGIB患者中，有呕血临床表现者较单纯有黑便但无呕血临床表现的患者病死率更高，与本研究结果一致。有研究［17］发现静脉曲张的严重程度是早期病死率相关的危险因素，30%～50%的肝硬化患者在首次静脉曲张出血发作后6周内死亡。肝硬化肝组织重塑引起的改变与肝内门静脉血流阻力增加有关，血液通过肝脏的侧支通路返回体循环，这些侧支通路的形成常导致急性静脉曲张破裂出血［14］。因此入院时有呕血临床表现、既往有静脉曲张病史是肝硬化AUGIB患者短期内死亡的重要预测因素［16］。进一步绘制ROC曲线显示PALBI评分联合AIMS65评分对肝硬化并发AUGIB患者入院后6周内的生存情况具有较高的预测价值（AUC=0.888），优于CTP评分及MELD评分。
再出血是肝硬化患者预后的另一重要结局，研究［18］显示肝硬化合并AUGIB患者早期（6周内）再出血率为30%～40%，本研究中患者再出血率为37.4%，与以上结果相符。本研究发现在再出血与未再出血组中，呕血、糖尿病病史、Alb、TBil、INR、Cr、PT等差异均有统计学意义（P值均<0.05）；多因素Logistic回归分析结果显示PALBI评分和AIMS65评分是肝硬化并发AUGIB患者短期内再出血的独立危险因素（P值均<0.05）。进一步绘制ROC曲线，结果显示PALBI评分联合AIMS65评分对肝硬化合并AUGIB患者入院后6周内再出血的预测价值较低（AUC=0.741），准确性一般。
PALBI评分由Roayaie等［19］在2015年提出，研究［20］表明该评分是一项简单、客观的指标，在预测既往有失代偿肝硬化AUGIB患者的病死率方面优于CTP及MELD评分。此外，PALBI评分是通过肝功能和门静脉高压指标计算得出的客观评分，不受腹水和脑病的影响［20］。然而该评分系统也存在局限性，其仅考虑了反映肝功能的Alb和TBil，HBsAg阳性、AST和ALT等因素被排除在外。Alb半衰期较短，且受临床治疗（补充Alb）的影响，故PALBI评分1级患者不一定具有良好的肝功能，而其他相关原因导致的PLT、Alb、TBil水平低下的患者，并不一定肝功能受损严重。
2020年澳大利亚的一项大型多中心研究［7］测试了出血风险评分系统AIMS65，发现其与验证过的上消化道出血风险评分和肝病严重程度评分在预测病死率的准确性方面作用等同。AIMS65评分包括年龄和收缩压等指标，能够识别预后较差的老年和休克的患者，由此可以增加该评分预测短期病死率的准确性。AIMS65评分计算简便，因此易于缺乏管理急性静脉曲张破裂出血经验的一线医生所使用，该评分在预测病死率和再出血风险方面优于CTP及MELD评分［7］。
综上所述，PALBI评分和AIMS65评分简单客观、易于获取、使用方便，有利于其在临床实践中应用。二者联合在预测短期病死率方面表现较好，而在预测再出血率方面欠佳。因此，肝硬化并发AUGIB患者早期入院时可应用PALBI评分联合AIMS65评分对病情严重程度进行评估，及时对患者进行诊治，改善预后。
本研究也有一些局限性。首先，作为一项单中心研究，缺乏来自多中心的数据可能会导致潜在的偏倚；其次，本研究为回顾性分析，患者在住院期间接受了不同的止血治疗，而不同的治疗方法可能会影响预后。
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表 1 LT后复发性疾病生物标志物的证据总结
Table 1. Summary of evidence for biomarkers in recurrent diseases after LT
指标测试 研究数量 患者 数量 （例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 AIH复发 0 0 3 133 高 中等 中等 高 可能有 极低 PBC复发 0 4 0 502 高 高 极高 高 可能有 极低 PSC复发 0 1 1 116 高 高 高 高 可能有 极低 MASH复发 0 0 2 274 高 高 极高 高 可能有 极低 注：RCT，随机对照试验。 
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表 2 LT后HCC中生物标志物的证据总结
Table 2. Summary of evidence for biomarkers in HCC after LT
指标测试 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 HCC复发率 0 4 10（回顾性） 1 018 高 高 高 高 可能有 极低 移植后监测的费用 0 0 0 极低 HCC未复发生存率 0 2 6（回顾性） 353 高 高 高 高 可能有 极低 移植术后患者的生存率 0 0 3（回顾性） 194 高 高 极高 高 可能有 极低
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表 3 基于GRADE的IS解除后手术耐受性或损伤风险的证据总结
Table 3. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the development of operational tolerance or risk of injury upon weaning of immunosuppression
指标测试 研究数量 患者 数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 非病毒性患者摆脱IS和LT之间的时间 0 3 0 163 中等 中等 高1） 中等 无 低 移植时联合无创PBMC GEX∶FGL2/IFNG比值和有创基线肝内FOXP3/IFNG比值 0 0 1 14 高2） 中等 中等 中等 无 极低 IS最小化期间的dnDSA 0 2 0 130 中等 中等 高3） 中等 无 极低 hsa-miR-483-3p和hsa-miR-885-5p的血清miRNA图谱 0 1 0 64 中等 中等 中等 中等 无 低 HCC门静脉浸润与摆脱IS后经过的时间之间的关系 0 0 1 18 高2） 高4） 中等 中等 无 极低 肝内特定基因5）的GEX与摆脱IS后时间的相关性 0 0 1 18 高2） 高4） 中等 中等 无 极低 PBMC在体外产生细胞因子 0 1 0 24 高2） 高6） 中等 中等 无 极低 外周血Vδ1/Vδ 2 T淋巴细胞比值定量 0 2 0 34 高2） 中等 中等 中等 无 低 性别 0 1 0 98 高2） 中等 中等 中等 无 低 肝内基因表达7） 0 1 0 75 高2） 高8） 中等 中等 无 低 血清肝素和铁蛋白 0 1 0 80 高2） 中等 中等 中等 无 低 IFN-γ的T淋巴细胞生成 0 1 0 24 高2） 中等 中等 中等 无 低 注：1）有4项研究报告了LT和摆脱IS开始之间较长时间的好处，但一些研究在患者队列中没有发现显著差异。此外，其中2项研究使用了相同的患者群体。2）仅纳入一项样本量较低的研究。3）DSA MFI的截止点还没有真正的定义，不同的研究使用了不同的MFI截止点，这取决于不匹配的HLA位点的可变性。4）已识别的生物标志物和摆脱IS后活检作为移植物接受指标的侵袭性并不是与摆脱IS相关移植物损伤的有效生物标志物。5）有关的基因：FOXP3、CXCL10、CXCL9、UBD、IRF1、STAT1、IL32、CD52、CD68、STAT1、GPNMB、S1PR1、RGS5、ENPP2、MSL3、OPN3、PAK2、CDH5、SELP。6）虽然该研究表明细胞因子的产生增加，但体外分离和培养将增加其复杂性，是器官移植的一个间接指标。7）5-基因（CDHR2，MIF，PEBP1，SOCS1，TFRC）特征和铁代谢基因、HAMP和TFRC（FDR=0，FC>|2|）、FTHL12和FTHL8。8）侵入性生物标志物，也是排斥反应的间接指标。
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表 4 基于GRADE的IS期间亚临床移植物损伤和急性损伤标志物的证据总结
Table 4. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the identification of subclinical graft injury and acute injury markers during IS
指标检验 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 肝内11基因标记可能发生TCMR 0 1 0 341 中等 中等 中等 中等 无 低 ALT联合肝硬度测量或DSA 0 0 1 185 高1） 高2） 中等 中等 无 极低 ALT与Ⅱ类DSA的组合 0 0 1 157 高1） 高2） 中等 中等 无 极低 hsa-miR-483-3p和hsa-miR-885-5p的血清miRNA图谱 0 1 0 130 中等 中等 中等 中等 无 低 半乳糖凝集素-1 0 1 0 45 高1） 中等 中等3） 中等 无 极低 注：1）只纳入了一项样本量较低的研究；2）研究表明了中至中度损伤患者的间接分层；3）原始文章中数据的表示与组的命名和样本大小的关系略为复杂。
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表 5 基于GRADE的LT后急性损伤后基因组标志物的证据总结
Table 5. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the genomic markers of acute injury post-liver transplantation
指数测试 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 使用下一代测序法检测dd-cfDNA 0 1 0 219 中等 中等 中等 中等 无 中等 使用ddPCR检测dd-cfDNA中预先鉴定的供体DNA多态性 0 2 0 185 中等 高1） 中等 中等 无 低 miR-122和miR-210的血清诊断特征 0 1 0 30 高2） 中等 中等 中等 无 低 miR-181a-5p的血浆特征 0 1 0 145 中等 中等 中等 中等 无 低 肝细胞特异性甲基化PTK2B作为dd-cfDNA的标志物 0 1 0 51 高2） 中等 中等 中等 无 低 注：1）这两项研究使用了不同的截断值，从而降低了潜在的分析适应性；2）仅纳入一项样本量较低的研究。
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表 6 关于预测CKD的证据总结
Table 6. Summary of the evidence addressing the prediction of CKD
论文 总结 证据质量 Levitsky 2020 分析方法：利用发现队列对LT后收集的样本中的16个蛋白建立GFR恶化预测模型；使用验证队列验证预测模型 中等 结果：使用β2微球蛋白和CD40抗原等蛋白建立预测模型；模型发现队列的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.814，验证队列第一年GFR恶化限制为0.801 局限性：单样本采集时间点；预测模型中包含HCV感染状态（非生物标志物） Cullaro 2018 分析方法：用于确定尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（uNGAL）界限的受试者工作特征曲线，使敏感度/特异度最大化 低 结果：LT后24 h、24 h的uNGAL肾功能、初始CNI使用和年龄是CKD的独立预测因素；CKD 4年24 h uNGAL的AUC为0.65；当上述所有变量合并在LT后4年的AUC为0.84 局限性：单中心；无验证队列；将非生物标志物纳入预测模型（即年龄、CNI使用等） Levitsky 2011 分析方法：回顾性识别LT后患者与CKD相关的临床特征；在两个独立队列（检测和验证）中的蛋白质组学检测 低 结果：年龄、环孢霉素使用和LT前GFR与新发CKD独立相关；在蛋白质组学评估中输入连续变量时，有10种与新CKD相关的蛋白：Cyc、α1微球蛋白、β2微球蛋白、TFF3、FABP、因子Ⅶ、载脂蛋白H、载脂蛋白CⅢ、嗜铬粒蛋白A和CD40（其中NGAL与CKD无关） 局限性：非前瞻性研究；单样本采集时间点；单中心 Milongo 2015 分析方法：前瞻性研究；收集移植前尿液样本进行肽群分析，并观察在LT后6个月与GFR<60 mL/min的相关性 极低 结果：6个月时尿肽中没有与CKD相关的肽；病毒性肝炎是CKD的唯一独立预测因子 局限性：小样本、单中心、单样本采集时间点
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表 7 研究问题和建议的总结
Table 7. Summary of research questions and recommendations
主题 研究问题 建议 证据质量 等级 复发性疾病 生物标志物是否可以用于诊断LT后的复发性肝病 在提出关于应用生物标志物来可靠地预测和诊断LT后疾病复发的建议之前，还需要进行更多的研究 极低 强 复发性 HCC 生物标志物是否可以用于预测HCC的复发 虽然初步研究表明分子生物标志物在液体活检中的作用，但在预测LT受者HCC复发和指导LT后管理方面，在提出其在临床实践中的应用之前，需要进行更多的研究 低 弱 摆脱IS 生物标志物是否可以用于安全地摆脱IS 生物标志物检测可能通过监测肝损伤来指导摆脱IS。使用非侵入性标志物的纵向评估可能会对患者进行更准确分层 中等 弱 CKD 生物标志物是否可以用于预测LT受者的CKD 生物标志物分析可能有助于预测LT后的CKD 极低 弱
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[1] BERENGUER M, de MARTIN E, HESSHEIMER AJ, et al. European Society for Organ Transplantation consensus statement on biomarkers in liver transplantation[J]. Transpl Int, 2023, 36: 11358. DOI: 10.3389/ti.2023.11358. 期刊类型引用(5)
1. 朱冰洋，郭遂成，马真真. 基于PALBI评分的分级护理模式在肝硬化伴上消化道出血患者药物治疗期间的效果. 中国药物滥用防治杂志. 2025(01): 185-188 . 
百度学术2. 张雪娇，李欣欣，李磊，王然. 多种系统评分对肝硬化合并急性上消化道出血患者28 d死亡的预测作用. 现代消化及介入诊疗. 2024(05): 523-527 . 百度学术3. 元媛，毛永武，张雪梅，田爱平，王晓锋. 肝硬化并上消化道出血急救预后危险因素研究. 中华灾害救援医学. 2024(06): 690-692 . 百度学术4. 胡晓翠，李鹏，汝童，王裕麟，刘庆. 肝硬化上消化道出血患者血清血小板生成素、前列腺素E2水平与病情严重程度和预后的关系. 传染病信息. 2024(06): 487-491 . 百度学术5. 罗方杰，汤小玉，陈莉，魏董丹，程玲，罗卿，杨洪英. 慢性乙肝患者ALBI、PALBI评分与肝纤维化分期、炎症分级的关系分析. 保健医学研究与实践. 2024(10): 69-74 . 百度学术其他类型引用(1)
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