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《2023年欧洲器官移植学会共识声明： 肝移植中的生物标志物》摘译
DOI: 10.12449/JCH240206
An excerpt of European Society for Organ Transplantation consensus statement on biomarkers in liver transplantation （2023）
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摘要: 2023年8月，欧洲器官移植学会在线发表了“2023年欧洲器官移植学会共识声明：肝移植中的生物标志物”。该共识主要围绕肝移植中的生物标志物、临床适用性和未来需求等方面展开，通过回顾有关原发性疾病复发、慢性肾脏疾病发展和安全摆脱免疫抑制的文献，来探索新的生物标志物在预测肝移植预后方面的作用。该共识从肝移植后复发性肝脏疾病、复发性肝细胞癌、摆脱免疫抑制、慢性肾脏疾病进展四个方面展开研究，强调了生物标志物在预测或检测疾病复发中的重要性，同时也提出了仍需要更大规模的前瞻性研究以提高证据质量。笔者团队对该共识声明进行摘译，系统介绍了该共识声明中四个方面的研究以及相关讨论和结论，以期为肝移植中新生物标志物的发现和探索提供更多循证医学证据。Abstract: In August 2023， the European Society for Organ Transplantation （ESOT） published the ESOT Consensus Statement on Biomarkers in Liver Transplantation online. The consensus statement focuses on biomarkers in liver transplantation， clinical applicability， and future needs and explores the role of new biomarkers in predicting liver transplantation outcomes by reviewing the literature on primary disease recurrence， development of chronic kidney disease （CKD）， and safe weaning of immunosuppression. This consensus statement conducts studies from the four aspects of recurrent liver disease after liver transplantation， recurrent hepatocellular carcinoma， weaning of immunosuppression， and CKD progression， emphasizes the importance of biomarkers in predicting or detecting disease recurrence， and proposes that large-scale prospective studies are still needed to improve the quality of evidence. The author’s team gives an excerpt of the consensus statement and systematically introduces the four aspects of the consensus statement and related discussions and conclusions， in order to provide more evidence-based medical evidence for identifying and exploring new biomarkers for liver transplantation.
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Key words:
- Liver Transplantation /
- Biomarkers /
- Consensus /
- Europe
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表 1 LT后复发性疾病生物标志物的证据总结
Table 1. Summary of evidence for biomarkers in recurrent diseases after LT
指标测试 研究数量 患者 数量 （例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 AIH复发 0 0 3 133 高 中等 中等 高 可能有 极低 PBC复发 0 4 0 502 高 高 极高 高 可能有 极低 PSC复发 0 1 1 116 高 高 高 高 可能有 极低 MASH复发 0 0 2 274 高 高 极高 高 可能有 极低 注：RCT，随机对照试验。 
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表 2 LT后HCC中生物标志物的证据总结
Table 2. Summary of evidence for biomarkers in HCC after LT
指标测试 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 HCC复发率 0 4 10（回顾性） 1 018 高 高 高 高 可能有 极低 移植后监测的费用 0 0 0 极低 HCC未复发生存率 0 2 6（回顾性） 353 高 高 高 高 可能有 极低 移植术后患者的生存率 0 0 3（回顾性） 194 高 高 极高 高 可能有 极低
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表 3 基于GRADE的IS解除后手术耐受性或损伤风险的证据总结
Table 3. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the development of operational tolerance or risk of injury upon weaning of immunosuppression
指标测试 研究数量 患者 数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 非病毒性患者摆脱IS和LT之间的时间 0 3 0 163 中等 中等 高1） 中等 无 低 移植时联合无创PBMC GEX∶FGL2/IFNG比值和有创基线肝内FOXP3/IFNG比值 0 0 1 14 高2） 中等 中等 中等 无 极低 IS最小化期间的dnDSA 0 2 0 130 中等 中等 高3） 中等 无 极低 hsa-miR-483-3p和hsa-miR-885-5p的血清miRNA图谱 0 1 0 64 中等 中等 中等 中等 无 低 HCC门静脉浸润与摆脱IS后经过的时间之间的关系 0 0 1 18 高2） 高4） 中等 中等 无 极低 肝内特定基因5）的GEX与摆脱IS后时间的相关性 0 0 1 18 高2） 高4） 中等 中等 无 极低 PBMC在体外产生细胞因子 0 1 0 24 高2） 高6） 中等 中等 无 极低 外周血Vδ1/Vδ 2 T淋巴细胞比值定量 0 2 0 34 高2） 中等 中等 中等 无 低 性别 0 1 0 98 高2） 中等 中等 中等 无 低 肝内基因表达7） 0 1 0 75 高2） 高8） 中等 中等 无 低 血清肝素和铁蛋白 0 1 0 80 高2） 中等 中等 中等 无 低 IFN-γ的T淋巴细胞生成 0 1 0 24 高2） 中等 中等 中等 无 低 注：1）有4项研究报告了LT和摆脱IS开始之间较长时间的好处，但一些研究在患者队列中没有发现显著差异。此外，其中2项研究使用了相同的患者群体。2）仅纳入一项样本量较低的研究。3）DSA MFI的截止点还没有真正的定义，不同的研究使用了不同的MFI截止点，这取决于不匹配的HLA位点的可变性。4）已识别的生物标志物和摆脱IS后活检作为移植物接受指标的侵袭性并不是与摆脱IS相关移植物损伤的有效生物标志物。5）有关的基因：FOXP3、CXCL10、CXCL9、UBD、IRF1、STAT1、IL32、CD52、CD68、STAT1、GPNMB、S1PR1、RGS5、ENPP2、MSL3、OPN3、PAK2、CDH5、SELP。6）虽然该研究表明细胞因子的产生增加，但体外分离和培养将增加其复杂性，是器官移植的一个间接指标。7）5-基因（CDHR2，MIF，PEBP1，SOCS1，TFRC）特征和铁代谢基因、HAMP和TFRC（FDR=0，FC>|2|）、FTHL12和FTHL8。8）侵入性生物标志物，也是排斥反应的间接指标。
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表 4 基于GRADE的IS期间亚临床移植物损伤和急性损伤标志物的证据总结
Table 4. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the identification of subclinical graft injury and acute injury markers during IS
指标检验 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 肝内11基因标记可能发生TCMR 0 1 0 341 中等 中等 中等 中等 无 低 ALT联合肝硬度测量或DSA 0 0 1 185 高1） 高2） 中等 中等 无 极低 ALT与Ⅱ类DSA的组合 0 0 1 157 高1） 高2） 中等 中等 无 极低 hsa-miR-483-3p和hsa-miR-885-5p的血清miRNA图谱 0 1 0 130 中等 中等 中等 中等 无 低 半乳糖凝集素-1 0 1 0 45 高1） 中等 中等3） 中等 无 极低 注：1）只纳入了一项样本量较低的研究；2）研究表明了中至中度损伤患者的间接分层；3）原始文章中数据的表示与组的命名和样本大小的关系略为复杂。
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表 5 基于GRADE的LT后急性损伤后基因组标志物的证据总结
Table 5. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the genomic markers of acute injury post-liver transplantation
指数测试 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 使用下一代测序法检测dd-cfDNA 0 1 0 219 中等 中等 中等 中等 无 中等 使用ddPCR检测dd-cfDNA中预先鉴定的供体DNA多态性 0 2 0 185 中等 高1） 中等 中等 无 低 miR-122和miR-210的血清诊断特征 0 1 0 30 高2） 中等 中等 中等 无 低 miR-181a-5p的血浆特征 0 1 0 145 中等 中等 中等 中等 无 低 肝细胞特异性甲基化PTK2B作为dd-cfDNA的标志物 0 1 0 51 高2） 中等 中等 中等 无 低 注：1）这两项研究使用了不同的截断值，从而降低了潜在的分析适应性；2）仅纳入一项样本量较低的研究。
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表 6 关于预测CKD的证据总结
Table 6. Summary of the evidence addressing the prediction of CKD
论文 总结 证据质量 Levitsky 2020 分析方法：利用发现队列对LT后收集的样本中的16个蛋白建立GFR恶化预测模型；使用验证队列验证预测模型 中等 结果：使用β2微球蛋白和CD40抗原等蛋白建立预测模型；模型发现队列的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.814，验证队列第一年GFR恶化限制为0.801 局限性：单样本采集时间点；预测模型中包含HCV感染状态（非生物标志物） Cullaro 2018 分析方法：用于确定尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（uNGAL）界限的受试者工作特征曲线，使敏感度/特异度最大化 低 结果：LT后24 h、24 h的uNGAL肾功能、初始CNI使用和年龄是CKD的独立预测因素；CKD 4年24 h uNGAL的AUC为0.65；当上述所有变量合并在LT后4年的AUC为0.84 局限性：单中心；无验证队列；将非生物标志物纳入预测模型（即年龄、CNI使用等） Levitsky 2011 分析方法：回顾性识别LT后患者与CKD相关的临床特征；在两个独立队列（检测和验证）中的蛋白质组学检测 低 结果：年龄、环孢霉素使用和LT前GFR与新发CKD独立相关；在蛋白质组学评估中输入连续变量时，有10种与新CKD相关的蛋白：Cyc、α1微球蛋白、β2微球蛋白、TFF3、FABP、因子Ⅶ、载脂蛋白H、载脂蛋白CⅢ、嗜铬粒蛋白A和CD40（其中NGAL与CKD无关） 局限性：非前瞻性研究；单样本采集时间点；单中心 Milongo 2015 分析方法：前瞻性研究；收集移植前尿液样本进行肽群分析，并观察在LT后6个月与GFR<60 mL/min的相关性 极低 结果：6个月时尿肽中没有与CKD相关的肽；病毒性肝炎是CKD的唯一独立预测因子 局限性：小样本、单中心、单样本采集时间点
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表 7 研究问题和建议的总结
Table 7. Summary of research questions and recommendations
主题 研究问题 建议 证据质量 等级 复发性疾病 生物标志物是否可以用于诊断LT后的复发性肝病 在提出关于应用生物标志物来可靠地预测和诊断LT后疾病复发的建议之前，还需要进行更多的研究 极低 强 复发性 HCC 生物标志物是否可以用于预测HCC的复发 虽然初步研究表明分子生物标志物在液体活检中的作用，但在预测LT受者HCC复发和指导LT后管理方面，在提出其在临床实践中的应用之前，需要进行更多的研究 低 弱 摆脱IS 生物标志物是否可以用于安全地摆脱IS 生物标志物检测可能通过监测肝损伤来指导摆脱IS。使用非侵入性标志物的纵向评估可能会对患者进行更准确分层 中等 弱 CKD 生物标志物是否可以用于预测LT受者的CKD 生物标志物分析可能有助于预测LT后的CKD 极低 弱
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[1] BERENGUER M, de MARTIN E, HESSHEIMER AJ, et al. European Society for Organ Transplantation consensus statement on biomarkers in liver transplantation[J]. Transpl Int, 2023, 36: 11358. DOI: 10.3389/ti.2023.11358. -
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