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《2023年欧洲器官移植学会共识声明： 肝移植中的生物标志物》摘译
DOI: 10.12449/JCH240206
An excerpt of European Society for Organ Transplantation consensus statement on biomarkers in liver transplantation （2023）
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摘要: 2023年8月，欧洲器官移植学会在线发表了“2023年欧洲器官移植学会共识声明：肝移植中的生物标志物”。该共识主要围绕肝移植中的生物标志物、临床适用性和未来需求等方面展开，通过回顾有关原发性疾病复发、慢性肾脏疾病发展和安全摆脱免疫抑制的文献，来探索新的生物标志物在预测肝移植预后方面的作用。该共识从肝移植后复发性肝脏疾病、复发性肝细胞癌、摆脱免疫抑制、慢性肾脏疾病进展四个方面展开研究，强调了生物标志物在预测或检测疾病复发中的重要性，同时也提出了仍需要更大规模的前瞻性研究以提高证据质量。笔者团队对该共识声明进行摘译，系统介绍了该共识声明中四个方面的研究以及相关讨论和结论，以期为肝移植中新生物标志物的发现和探索提供更多循证医学证据。Abstract: In August 2023， the European Society for Organ Transplantation （ESOT） published the ESOT Consensus Statement on Biomarkers in Liver Transplantation online. The consensus statement focuses on biomarkers in liver transplantation， clinical applicability， and future needs and explores the role of new biomarkers in predicting liver transplantation outcomes by reviewing the literature on primary disease recurrence， development of chronic kidney disease （CKD）， and safe weaning of immunosuppression. This consensus statement conducts studies from the four aspects of recurrent liver disease after liver transplantation， recurrent hepatocellular carcinoma， weaning of immunosuppression， and CKD progression， emphasizes the importance of biomarkers in predicting or detecting disease recurrence， and proposes that large-scale prospective studies are still needed to improve the quality of evidence. The author’s team gives an excerpt of the consensus statement and systematically introduces the four aspects of the consensus statement and related discussions and conclusions， in order to provide more evidence-based medical evidence for identifying and exploring new biomarkers for liver transplantation.
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Key words:
- Liver Transplantation /
- Biomarkers /
- Consensus /
- Europe
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肝癌作为全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，其发病机制涉及病毒感染、酒精滥用、肥胖以及不洁饮食等［1-2］。肝癌前病变与肝癌的发生密切关联［3］。肝癌前病变缺氧微环境的形成与能量代谢异常密切相关。糖酵解在缺氧条件下发挥着关键作用，与肿瘤的发生和发展密切相关［4-5］。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor1α，HIF-1α）/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路作为细胞适应缺氧环境的重要调控网络，近年引起广泛关注。
mTOR参与细胞生长、增殖和代谢的调控［6］。在低氧环境中，mTOR与HIF-1α协同作用，共同参与调控细胞对缺氧的适应性反应［7-8］。HIF-1α通过调控多个基因的表达，包括VEGF，参与调节血管生成、细胞存活和炎症反应等生物学过程［9-10］。VEGF作为一个重要的促血管生成因子，在包括肝癌在内的多种肿瘤的血管生成中发挥关键作用［11-12］。
抗纤抑癌方是叶永安教授治疗肝癌及其癌前病变的经验方，临床疗效显著［13-14］。然而，其在分子水平上对肝癌前病变的调控机制仍然不清楚。因此，本研究探讨抗纤抑癌方对mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路的调控作用，深入研究其对肝癌前病变的影响，以期为肝癌前病变的预防和治疗提供新的理论与实验基础。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
40只健康雄性Wistar大鼠（SPF级），体质量（175±20）g，由北京维通利华公司购得［实验动物生产许可证：SCXK（京）2016-0006］。在东直门医院动物房（SPF级）进行常规饲养（恒温、恒湿、自由饮食饮水），实验动物使用许可证：SYXK（京）2015-0001。
1.2 实验药品
抗纤抑癌方颗粒剂成分包括柴胡、山药、白芥子、黄芪等，由南宁培力药业供应，通过质控鉴定确保为同一批次。复方鳖甲软肝片（批准文号：Z19991011，中国内蒙古福瑞中蒙药科技公司生产）；二乙基亚硝胺（N0756，美国Sigma公司）。
1.3 主要试剂与仪器
Anti-HIF1α （ab1，英国abcam公司），Anti-PKM2 （3198S，美国CST公司），Anti-mTOR （2972S，美国CST公司），Anti-VEGF （ab53465，英国abcam公司），Anti-GLUT1 （1293S，美国CST公司），Anti-GSTPi （ab53943，英国abcam公司），GAPDH（ab8245，英国abcam公司），Trizol（R401-1，南京诺唯赞生物科技有限公司），M-MLV反转录试剂盒（A2791，美国Promega公司），Real-time PCR扩增试剂盒（Q121-02，南京诺唯赞限公司），DAB显色试剂盒（DA1010，北京索莱宝公司）。Western Blot电泳系统（美国Bio-rad公司），CFX96 Q-PCR仪（美国Bio-rad公司），NanoDrop分光光度计（美国Malcom公司），PCR引物由美国life technology公司代工合成。
1.4 实验方法
1.4.1 分组与模型制备
采用随机数字表法，分为正常组、模型组、抗纤抑癌方组和鳖甲软肝组，每组10只。制备基于肝硬化基础上的肝癌前病变动物模型［15］。正常组大鼠腹腔注射生理盐水，剂量为0.4 mL/100 g，其他3组大鼠以50 mg/kg剂量腹腔注射二乙基亚硝胺，每周1次，连续14周后成功制备模型。
1.4.2 给药
造模后第9周，抗纤抑癌方组和鳖甲软肝组大鼠开始药物灌胃，剂量分别相当于抗纤抑癌方、复方鳖甲软肝片临床剂量的7倍。每次用药体积均按1 mL/100 g的剂量给药，每天1次，连续给药，共6周。正常组和模型组大鼠灌胃对应量的蒸馏水，每天1次，连续给药，共6周。
1.4.3 标本采集
在实验的第14周末，停止给药24 h后，以0.33 mL/100 g的剂量给予10%水合氯醛腹腔注射麻醉，从腹主动脉采集大鼠血液。在距离最大叶肝脏约1 cm处，取得约1 cm×1 cm×0.3 cm的组织样本，随后浸泡于4%多聚甲醛溶液中固定。同时，迅速将部分肝组织存放于液氮中，以备进行实时荧光定量PCR和Western Blot分析。
1.4.4 免疫组化法检测大鼠肝组织中胎盘型谷胱甘肽转移酶（GST-Pi）表达
将切片置于二甲苯中浸泡脱蜡，浸入乙醇溶液中水化；置于抗原修复液中煮沸修复；滴加3% H2O2溶液以及一抗（稀释度1∶150），放入湿盒4 ℃过夜；加二抗以及DAB显色，显微镜下观察，苏木素复染，细胞核变蓝终止；按常规进行脱水、透明、封片。
1.4.5 实时荧光定量PCR法检测大鼠肝组织中GLUT1、PKM2、mTOR、HIF-1α和VEGF的mRNA表达
使用Trizol提取组织中总RNA，用二步法进行mRNA表达的检测；按试剂盒说明书进行反转录，合成cDNA，以cDNA为模板进行实时荧光定量PCR反应。反应条件：预变性95 ℃ 4 min、95 ℃ 10 s、60 ℃ 10 s、72 ℃ 20 s，39个循环。以GAPDH作为内参照，采用2-ΔΔCT法计算mRNA相对表达量。引物序列见表1。
表 1 实时荧光定量PCR引物序列Table 1. Real time fluorescence quantitative PCR primer sequence引物名称 引物序列（5'-3'） 扩增产物长度（bp） Rat-mTOR F：TGTCAGCCTGTCAGAATCCA 74 R：CCATGTTGACCAGCATTTCA Rat-HIF-1α F：TGGAAGCACTAGACAAAGCTCA 78 R：TTGACCATATCGCTGTCCAC Rat-VEGF F：GAGTTAAACGAACGTACTTGCAGA 90 R：TCTAGTTCCCGAAACCCTGA Rat-PKM2 F：GGAGAAGTGCGATGAGAACAT 141 R：TCTGTCACCAGGTAGTCAGCAC Rat-GLUT1 F：GTATCCTGTTGCCCTTCTGC 95 R：TCGAAGCTTTTTCAGCACAC GAPDH F：TCATTGACCTCAACTACATGG 131 R：TCGCTCCTGGAAGATGGTG 1.4.6 Western Blot法检测大鼠肝组织GLUT1、PKM2、mTOR、HIF-1α和VEGF的蛋白表达
用蛋白裂解液于冰上裂解组织，按BCA蛋白浓度测定试剂盒测定蛋白浓度；将蛋白样品分装到离心管中，加上样缓冲液，煮沸5 min；制备12% SDS-PAGE分离胶和5%浓缩胶，上样，电泳4～5 h，转膜，用5%脱脂奶粉室温封闭，加入一抗4 ℃封闭过夜，孵育二抗1 h；ECL发光显影，用Image J软件对各条带的灰度值进行分析。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计量资料多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H秩和检验，进一步两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 大鼠肝组织GST-Pi免疫组化及蛋白表达
2.1.1 GST-Pi免疫组化
GST-Pi阳性灶为胞浆中棕黄色不规则形团块。正常组未见明显阳性表达，模型组则见较多阳性灶，肝小叶内及汇管区周围均可见，染色深；抗纤抑癌及鳖甲软肝组的阳性灶较模型组减少，染色较浅（图1）。
注： a，正常组；b，模型组；c，鳖甲软肝组；d，抗纤抑癌组。图 1 大鼠肝组织GST-Pi免疫组化（×400）Figure 1. Rat liver tissue GST-Pi immunohistochemistry （×400）2.1.2 GST-Pi蛋白表达
与正常组比较，大鼠肝组织GST-Pi蛋白在模型组的表达显著升高（P<0.01）；与模型组比较，抗纤抑癌组GST-Pi蛋白的表达水平显著降低（P<0.05）（图2）。结果表明抗纤抑癌方的应用显著降低了大鼠GST-Pi的表达。
2.2 抗纤抑癌方对大鼠肝组织GLUT1和PKM2的影响
2.2.1 GLUT1和PKM2 mRNA表达
与正常组比较，模型组大鼠肝组织GLUT1及PKM2 mRNA的表达均显著升高（P值均<0.01）；与模型组比较，鳖甲软肝组及抗纤抑癌组GLUT1 mRNA的表达均显著降低（P值均<0.05）（图3）。
图 3 大鼠肝组织GLUT1和PKM2的mRNA表达Figure 3. mRNA expression of GLUT1 and PKM2 in rat liver tissues2.2.2 GLUT1和PKM2蛋白表达
与正常组比较，模型组大鼠肝组织GLUT1及PKM2的蛋白表达均显著升高（P值均<0.01）；与模型组比较，鳖甲软肝组和抗纤抑癌组GLUT1及PKM2的蛋白表达无统计学差异（P值均>0.05）；鳖甲软肝组与抗纤抑癌组GLUT1和PKM2的蛋白表达无显著差异（P值均>0.05）（图4）。
图 4 大鼠肝组织GLUT1和PKM2的蛋白表达Figure 4. Protein expression of GLUT1 and PKM2 in rat liver tissues2.3 抗纤抑癌方对大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的影响
2.3.1 mTOR、HIF-1α、VEGF mRNA的表达
与正常组比较，模型组大鼠肝组织mTOR、HIF-1α及VEGF的mRNA表达均显著升高（P值均<0.01）；与模型组比较，鳖甲软肝组mTOR及VEGF的mRNA的表达均显著降低（P值均<0.05），抗纤抑癌组mTOR及VEGF mRNA的表达亦显著降低（P值均<0.01）。鳖甲软肝组与抗纤抑癌组mTOR、HIF-1α、VEGF的mRNA的表达无显著差异（P值均>0.05）（图5）。
图 5 大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的 mRNA表达Figure 5. mRNA expression of mTOR， HIF-1α， and VEGF in rat liver tissues2.3.2 mTOR、HIF-1α、VEGF蛋白的表达
与正常组比较，模型组大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的蛋白表达均显著升高（P值均<0.01）；与模型组相比，鳖甲软肝组只有mTOR的蛋白表达显著降低（P<0.01），抗纤抑癌组mTOR、 HIF-1α、VEGF的蛋白表达均显著降低（P值均<0.05）；与鳖甲软肝组相比，抗纤抑癌组mTOR的蛋白表达较高（P<0.01），HIF-1α、VEGF的蛋白表达无明显差异（图6）。
图 6 大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF蛋白表达Figure 6. Protein expression of mTOR， HIF-1α， and VEGF in rat liver tissues3. 讨论
中医药在肝癌前病变的防治中发挥积极作用。临床研究［16-18］表明，中药单体及其组分发挥抗炎和抗氧化、调节免疫、抑制肿瘤血管生成、抑制细胞增殖等作用。中药复方通过抑制上皮间质转化、抑制血管生成，抑制细胞增殖、调节自噬、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期和调节免疫功能等作用有效预防肝细胞癌变［16］。课题组前期研究［13-14，19］表明抗纤抑癌方可抑制肝细胞异常增生。
研究［20-22］表明，靶向mTOR/HIF-1α/VEGF是治疗横纹肌肉瘤、卵巢透明细胞腺癌和乳腺癌的有效策略。在肝癌方面，索拉非尼通过抑制mTOR相关信号通路，进而抑制HIF-1α的转录和蛋白表达，下调VEGF的表达［15］。本研究评估了抗纤抑癌方对mTOR/HIF-1α/VEGF途径的影响，实时荧光定量PCR及Western Blot均证实抗纤抑癌方可抑制mTOR、HIF-1α和VEGF的表达。
mTOR/HIF-1α/VEGF通路在肝癌前病变的血管生成中发挥关键作用。肝癌前病变大鼠肝组织中mTOR的高表达与HIF-1α和VEGF上调提示该信号通路的活化。这一结果强调了mTOR/HIF-1α/VEGF通路在肝癌前病变血管生成中的潜在作用，为相关治疗策略的制订提供了新的见解。
此外，本研究观察到抗纤抑癌方可明显降低PKM2和GLUT-1及其上游mTOR/HIF-1α的蛋白表达水平，提示在缺氧环境的刺激下，mTOR/HIF-1α信号通路异常活化，上调糖酵解相关的基因，促进PKM2、GLUT-1的表达。本研究表明糖酵解是大鼠肝癌前病变缺氧微环境的代谢特征，参与肝癌前病变的进展，因此抑制糖酵解，改善局部微环境，可阻断具有恶变潜能的癌前病变组织。
本研究的局限性：首先，抗纤抑癌方的主要生物活性成分有待进一步研究确定。其次，仅在体内实验对抗纤抑癌方治疗肝癌前病变的作用机制进行了探讨，尚未进行细胞实验对其机制进行进一步评估验证。
综上所述，通过探讨抗纤抑癌方在肝癌前病变中的作用，揭示了其对mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路的抑制效应，进一步确认了其在阻止肝癌前病变进展方面的潜在作用。为深入研究提供了有力支持，同时也为开发更为精准的肝癌前病变干预策略奠定了基础。有望通过深化对抗纤抑癌方机制的解析，推动更具前瞻性的治疗策略的发展，为肝癌前病变的有效干预提供新的方向和可能性。
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表 1 LT后复发性疾病生物标志物的证据总结
Table 1. Summary of evidence for biomarkers in recurrent diseases after LT
指标测试 研究数量 患者 数量 （例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 AIH复发 0 0 3 133 高 中等 中等 高 可能有 极低 PBC复发 0 4 0 502 高 高 极高 高 可能有 极低 PSC复发 0 1 1 116 高 高 高 高 可能有 极低 MASH复发 0 0 2 274 高 高 极高 高 可能有 极低 注：RCT，随机对照试验。 
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表 2 LT后HCC中生物标志物的证据总结
Table 2. Summary of evidence for biomarkers in HCC after LT
指标测试 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 HCC复发率 0 4 10（回顾性） 1 018 高 高 高 高 可能有 极低 移植后监测的费用 0 0 0 极低 HCC未复发生存率 0 2 6（回顾性） 353 高 高 高 高 可能有 极低 移植术后患者的生存率 0 0 3（回顾性） 194 高 高 极高 高 可能有 极低
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表 3 基于GRADE的IS解除后手术耐受性或损伤风险的证据总结
Table 3. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the development of operational tolerance or risk of injury upon weaning of immunosuppression
指标测试 研究数量 患者 数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 非病毒性患者摆脱IS和LT之间的时间 0 3 0 163 中等 中等 高1） 中等 无 低 移植时联合无创PBMC GEX∶FGL2/IFNG比值和有创基线肝内FOXP3/IFNG比值 0 0 1 14 高2） 中等 中等 中等 无 极低 IS最小化期间的dnDSA 0 2 0 130 中等 中等 高3） 中等 无 极低 hsa-miR-483-3p和hsa-miR-885-5p的血清miRNA图谱 0 1 0 64 中等 中等 中等 中等 无 低 HCC门静脉浸润与摆脱IS后经过的时间之间的关系 0 0 1 18 高2） 高4） 中等 中等 无 极低 肝内特定基因5）的GEX与摆脱IS后时间的相关性 0 0 1 18 高2） 高4） 中等 中等 无 极低 PBMC在体外产生细胞因子 0 1 0 24 高2） 高6） 中等 中等 无 极低 外周血Vδ1/Vδ 2 T淋巴细胞比值定量 0 2 0 34 高2） 中等 中等 中等 无 低 性别 0 1 0 98 高2） 中等 中等 中等 无 低 肝内基因表达7） 0 1 0 75 高2） 高8） 中等 中等 无 低 血清肝素和铁蛋白 0 1 0 80 高2） 中等 中等 中等 无 低 IFN-γ的T淋巴细胞生成 0 1 0 24 高2） 中等 中等 中等 无 低 注：1）有4项研究报告了LT和摆脱IS开始之间较长时间的好处，但一些研究在患者队列中没有发现显著差异。此外，其中2项研究使用了相同的患者群体。2）仅纳入一项样本量较低的研究。3）DSA MFI的截止点还没有真正的定义，不同的研究使用了不同的MFI截止点，这取决于不匹配的HLA位点的可变性。4）已识别的生物标志物和摆脱IS后活检作为移植物接受指标的侵袭性并不是与摆脱IS相关移植物损伤的有效生物标志物。5）有关的基因：FOXP3、CXCL10、CXCL9、UBD、IRF1、STAT1、IL32、CD52、CD68、STAT1、GPNMB、S1PR1、RGS5、ENPP2、MSL3、OPN3、PAK2、CDH5、SELP。6）虽然该研究表明细胞因子的产生增加，但体外分离和培养将增加其复杂性，是器官移植的一个间接指标。7）5-基因（CDHR2，MIF，PEBP1，SOCS1，TFRC）特征和铁代谢基因、HAMP和TFRC（FDR=0，FC>|2|）、FTHL12和FTHL8。8）侵入性生物标志物，也是排斥反应的间接指标。
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表 4 基于GRADE的IS期间亚临床移植物损伤和急性损伤标志物的证据总结
Table 4. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the identification of subclinical graft injury and acute injury markers during IS
指标检验 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 肝内11基因标记可能发生TCMR 0 1 0 341 中等 中等 中等 中等 无 低 ALT联合肝硬度测量或DSA 0 0 1 185 高1） 高2） 中等 中等 无 极低 ALT与Ⅱ类DSA的组合 0 0 1 157 高1） 高2） 中等 中等 无 极低 hsa-miR-483-3p和hsa-miR-885-5p的血清miRNA图谱 0 1 0 130 中等 中等 中等 中等 无 低 半乳糖凝集素-1 0 1 0 45 高1） 中等 中等3） 中等 无 极低 注：1）只纳入了一项样本量较低的研究；2）研究表明了中至中度损伤患者的间接分层；3）原始文章中数据的表示与组的命名和样本大小的关系略为复杂。
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表 5 基于GRADE的LT后急性损伤后基因组标志物的证据总结
Table 5. GRADE approach-based summary of the quality of evidence for the genomic markers of acute injury post-liver transplantation
指数测试 研究数量 患者数量（例） 可能降低证据确定性的因素 证据质量 RCT 比较观察 非比较观察 偏倚风险 间接性 不一致性 不精确性 发表偏倚 使用下一代测序法检测dd-cfDNA 0 1 0 219 中等 中等 中等 中等 无 中等 使用ddPCR检测dd-cfDNA中预先鉴定的供体DNA多态性 0 2 0 185 中等 高1） 中等 中等 无 低 miR-122和miR-210的血清诊断特征 0 1 0 30 高2） 中等 中等 中等 无 低 miR-181a-5p的血浆特征 0 1 0 145 中等 中等 中等 中等 无 低 肝细胞特异性甲基化PTK2B作为dd-cfDNA的标志物 0 1 0 51 高2） 中等 中等 中等 无 低 注：1）这两项研究使用了不同的截断值，从而降低了潜在的分析适应性；2）仅纳入一项样本量较低的研究。
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表 6 关于预测CKD的证据总结
Table 6. Summary of the evidence addressing the prediction of CKD
论文 总结 证据质量 Levitsky 2020 分析方法：利用发现队列对LT后收集的样本中的16个蛋白建立GFR恶化预测模型；使用验证队列验证预测模型 中等 结果：使用β2微球蛋白和CD40抗原等蛋白建立预测模型；模型发现队列的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.814，验证队列第一年GFR恶化限制为0.801 局限性：单样本采集时间点；预测模型中包含HCV感染状态（非生物标志物） Cullaro 2018 分析方法：用于确定尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（uNGAL）界限的受试者工作特征曲线，使敏感度/特异度最大化 低 结果：LT后24 h、24 h的uNGAL肾功能、初始CNI使用和年龄是CKD的独立预测因素；CKD 4年24 h uNGAL的AUC为0.65；当上述所有变量合并在LT后4年的AUC为0.84 局限性：单中心；无验证队列；将非生物标志物纳入预测模型（即年龄、CNI使用等） Levitsky 2011 分析方法：回顾性识别LT后患者与CKD相关的临床特征；在两个独立队列（检测和验证）中的蛋白质组学检测 低 结果：年龄、环孢霉素使用和LT前GFR与新发CKD独立相关；在蛋白质组学评估中输入连续变量时，有10种与新CKD相关的蛋白：Cyc、α1微球蛋白、β2微球蛋白、TFF3、FABP、因子Ⅶ、载脂蛋白H、载脂蛋白CⅢ、嗜铬粒蛋白A和CD40（其中NGAL与CKD无关） 局限性：非前瞻性研究；单样本采集时间点；单中心 Milongo 2015 分析方法：前瞻性研究；收集移植前尿液样本进行肽群分析，并观察在LT后6个月与GFR<60 mL/min的相关性 极低 结果：6个月时尿肽中没有与CKD相关的肽；病毒性肝炎是CKD的唯一独立预测因子 局限性：小样本、单中心、单样本采集时间点
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表 7 研究问题和建议的总结
Table 7. Summary of research questions and recommendations
主题 研究问题 建议 证据质量 等级 复发性疾病 生物标志物是否可以用于诊断LT后的复发性肝病 在提出关于应用生物标志物来可靠地预测和诊断LT后疾病复发的建议之前，还需要进行更多的研究 极低 强 复发性 HCC 生物标志物是否可以用于预测HCC的复发 虽然初步研究表明分子生物标志物在液体活检中的作用，但在预测LT受者HCC复发和指导LT后管理方面，在提出其在临床实践中的应用之前，需要进行更多的研究 低 弱 摆脱IS 生物标志物是否可以用于安全地摆脱IS 生物标志物检测可能通过监测肝损伤来指导摆脱IS。使用非侵入性标志物的纵向评估可能会对患者进行更准确分层 中等 弱 CKD 生物标志物是否可以用于预测LT受者的CKD 生物标志物分析可能有助于预测LT后的CKD 极低 弱
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[1] BERENGUER M, de MARTIN E, HESSHEIMER AJ, et al. European Society for Organ Transplantation consensus statement on biomarkers in liver transplantation[J]. Transpl Int, 2023, 36: 11358. DOI: 10.3389/ti.2023.11358. 期刊类型引用(1)
1. 王凤娇，顾超，胡沙，冯琴，郑儒娟，朱增燕，王文娟. 低剂量甲氨蝶呤联合索拉非尼对小鼠骨肉瘤移植瘤的影响及其机制. 吉林大学学报(医学版). 2025(01): 9-16 . 
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