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索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林治疗3B型HCV/HIV感染者的效果及安全性
DOI: 10.12449/JCH240209
Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir alone or in combination with ribavirin in treatment of patients with genotype 3B HCV/HIV infection
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摘要:
目的 观察索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林方案对我国基因3B型HCV/HIV感染者的治疗效果和安全性。 方法 选取2017年1月—2020年12月于昆明市第三人民医院就诊的3B型HCV/HIV合并感染者299例，使用索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林治疗12周，停药后随访12周。评估治疗结束后12周的持续病毒学应答率（SVR12）和不良反应。计量资料两组间比较采用成组t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。使用Agresti-Coull方法构建SVR12的95%CI。采用单因素和多因素非条件Logistic回归分析SVR的影响因素。 结果 299例3B型HCV/HIV感染者患者的平均年龄为（43.92±6.84）岁，男性占77.3%（231/299），肝硬化患者占36.5%（109/299），曾接受过抗病毒治疗者占13.4%（40/299），索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗患者占27.8%（83/299）。患者总体SVR12为87.0%（260/299），其中索磷布韦/维帕他韦单用与联用利巴韦林SVR12比较，差异无统计学意义（87.5% vs 85.5%，χ2=0.203，P=0.653）；无肝硬化和肝硬化患者SVR12比较，差异有统计学意义（90.0% vs 81.7%，χ2=4.256，P=0.039）；抗病毒初治患者的SVR12明显高于经治患者（93.4% vs 45.0%，χ2=71.670，P<0.001）。单因素和多因素Logistic回归分析结果显示，PLT（OR=0.957，95%CI：0.931～0.984，P=0.002）、肝硬度值（OR=1.446，95%CI：1.147～1.822，P=0.002）和经治（OR=13.807，95%CI：2.970～64.174，P=0.001）是3B型HCV/HIV感染者SVR的独立影响因素。出现严重不良反应事件41例，均在抗病毒治疗后2周内出现，28例在没有停药并积极处理后缓解；13例积极处理后仍未缓解，停用抗病毒药物2～5 d后缓解，缓解后再次使用未出现类似反应。 结论 索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林对3B型HCV/HIV感染者有较好的治疗效果和安全性。 Abstract:Objective To investigate the efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir alone or in combination with ribavirin in Chinese patients with genotype 3B HCV/HIV infection. Methods A total of 299 patients with genotype 3B HCV/HIV infection who attended The Third People’s Hospital of Kunming from January 2017 to December 2020 were enrolled and treated with sofosbuvir/velpatasvir alone or in combination with ribavirin for 12 weeks， and they were followed up for 12 weeks after drug withdrawal. The patients were evaluated in terms of sustained virologic response at 12 weeks after treatment （SVR12） and adverse reactions. The independent-samples t test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups； the Agresti-Coull method was used to evaluate the 95% confidence interval （CI） of SVR12； univariate and multivariate non-conditional logistic regression analyses were used to investigate the influencing factors for SVR. Results The 299 patients with genotype 3B HCV/HIV infection had a mean age of 43.92±6.84 years， among whom the male patients accounted for 77.3% （231/299）， the patients with liver cirrhosis accounted for 36.5% （109/299）， the patients with a history of antiviral therapy accounted for 13.4% （40/299）， and the patients receiving sofosbuvir/velpatasvir combined with ribavirin accounted for 27.8% （83/299）. The overall SVR was 87.0% （260/299） for all patients， and there was no significant difference in SVR12 between the patients receiving sofosbuvir/velpatasvir alone and those receiving sofosbuvir/velpatasvir combined with ribavirin （87.5% vs 85.5%， χ2=0.203， P=0.653）. There was a significant difference in SVR12 between the patients without liver cirrhosis and those with liver cirrhosis （90.0% vs 81.7%， χ2=4.256， P=0.039）， and the patients receiving antiviral therapy for the first time had a significantly higher SVR12 than the treatment-experienced patients （93.4% vs 45.0%， χ2=71.670， P<0.001）. The univariate and multivariate logistic regression analyses showed that platelet count （odds ratio ［OR］=0.957， 95%CI： 0.931 — 0.984， P=0.002）， liver stiffness measurement （OR=1.446， 95%CI： 1.147 — 1.822， P=0.002）， and experience in treatment （OR=13.807， 95%CI： 2.970 — 64.174， P=0.001） were independent influencing factors for SVR in patients with genotype 3B HCV/HIV infection. There were 41 cases of serious adverse events， all of which occurred within 2 weeks after antiviral therapy， and 28 cases were resolved without drug withdrawal or active treatment， while 13 cases were not resolved after active treatment and were resolved after the antiviral drugs were stopped for 2 — 5 days， with no similar reactions observed when the drugs were used again after remission. Conclusion Sofosbuvir/velpatasvir alone or in combination with ribavirin has relatively good efficacy and safety in patients with genotype 3B HCV/HIV infection. -
Key words:
- Hepacivirus /
- HIV /
- Sofosbuvir /
- Velpatasvir /
- Ribavirin
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HCV感染是一个全球性的健康问题，据世界卫生组织统计，每年约有175万人新感染HCV［1-2］。我国HCV感染者约1 000万人次，感染者基数较大［3-4］。HCV目前至少分为6大基因型，我国以lB型和2A型为主，其次为3型，其中西南地区HCV基因3型患者以3B型为主，比例超过45%［4］。由于相同的传播途径，慢性丙型肝炎合并HIV感染比较普遍，HCV与HIV相互作用，促进病情进展。HCV基因3B型的患者持续病毒学应答率（sustained viral response，SVR）较其他基因型偏低［5-6］，而3B型HCV/HIV合并感染者的抗病毒治疗效果及预后则可能会受到更大的影响。在我国，3B型HCV/HIV合并感染者采用索磷布韦作为基础治疗方案的有效性和安全性的相关研究数据很少。本研究针对此类特殊人群采用索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林方案进行治疗，对其疗效和影响因素总结如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2017年1月—2020年12月于昆明市第三人民医院就诊的HCV/HIV合并感染者。入选标准：（1）年龄≥18岁；（2）血清HCV抗体至少2次检测结果为阳性，且6个月内HCV RNA≥12 IU/mL至少2次；（3）HCV基因分型为3B型；（4）经免疫印迹试验确诊为HIV感染，在接受抗HCV治疗前至少接受抗逆转录病毒疗法治疗6个月。排除标准：（1）妊娠及哺乳期妇女；（2）合并甲、乙、丁、戊型肝炎患者；（3）吸毒、同性性行为未采取相关防护措施者；（4）合并严重高血压、心肌梗塞、急性脑梗死、心脏病等未得到有效控制者；（5）参加了其他临床试验者；（6）器官移植者；（7）过敏体质或对本研究用药过敏者；（8）有精神疾病者。肝硬化的诊断符合《肝硬化诊治指南》［7］。
1.2 治疗方法
所有HCV/HIV感染者给予高效抗逆转录病毒治疗方案抗HIV治疗至少6个月。HCV/HIV感染合并肝硬化患者采用索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗，少数肝硬化患者因拒绝服用利巴韦林而采用索磷布韦/维帕他韦治疗；无肝硬化患者采用索磷布韦/维帕他韦治疗。疗程均为12周，停药后随访12周。
1.3 疗效观察
SVR12定义为治疗结束后随访12周时血清HCV RNA低于检测下限。所有患者分别于治疗前，治疗开始后第4、12周，以及停药后第12周检测血常规、肝肾功能、血清HCV RNA水平、肝硬度值（LSM）。观察患者停药12周的病毒学应答、肝功能指标、LSM的变化和治疗期间的不良反应情况。
1.4 检测方法
HCV RNA定量检测采用罗氏公司（瑞士）全自动检测仪及配套试剂按照操作说明书中的步骤进行操作（PCR-荧光法）；临床生化指标采用日本奥林巴斯AU400全自动生物化学仪进行检测；肝瞬时弹性测定应用法国爱科森公司FibroScan 502超声诊断仪检测，LSM<6.4 kPa为正常。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0和STATA 14.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 基线特征
共纳入316例3B型HCV/HIV感染者，6例治疗期间失访，5例拒绝抗HCV治疗，3例自行中止治疗，2例因其他疾病中止治疗，1例治疗期间因车祸死亡。余299例基因3B型HCV/HIV感染者在抗HIV治疗至少6个月后，均接受了索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗。299例患者中，男性占77.3%（231/299），平均年龄（43.92±6.84）岁。109例患者有肝硬化，44例患者为失代偿期肝硬化。13.4%（40/299）的患者曾接受过抗病毒治疗。6.4%（19/299）的患者合并肝癌。根据治疗方法将299例患者分为索磷布韦/维帕他韦组（216例）和索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林组（83例），两组基线指标进行比较，WBC、PLT、INR、LSM、是否肝硬化、Child-Pugh分级以及是否经治差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗的HCV/HIV患者基线特征Table 1. Baseline characteristics of patients who received sofosbuvir/velpatasvir±ribavirin with HCV/HIV项目 患者合计 索磷布韦/维帕他韦组 （n=216） 索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林组（n=83） 统计值 P值 男/女（例） 231/68 163/53 68/15 χ2=1.426 0.232 年龄（岁） 43.92±6.84 43.86±6.85 44.08±6.87 t=-0.258 0.797 BMI（kg/m2） 20.66±2.94 20.77±3.03 20.38±2.68 t=1.030 0.304 WBC（×109/L） 4.74（3.44～6.03） 4.95（3.56～6.38） 4.24（3.30～5.49） Z=-2.634 0.008 PLT（×109/L） 125（86～158） 131（94～168） 106（63～129） Z=-5.106 <0.001 TBil（μmol/L） 15.0（9.6～27.9） 14.7（8.9～26.1） 15.7（10.9～31.1） Z=-1.779 0.075 ALT（U/L） 55（30～85） 55（30～85） 59（29～89） Z=-0.409 0.682 AST（U/L） 63（40～84） 62（40～83） 66（41～86） Z=-0.695 0.487 Alb（g/L） 33.5±7.7 33.7±7.7 33.0±7.8 t=0.734 0.464 PAB（mg/L） 153（99～190） 157（102～194） 148（97～190） Z=-0.916 0.360 血糖（mmol/L） 5.96±1.74 5.90±1.38 6.01±2.46 t=-0.898 0.370 甘油三酯（mmol/L） 1.30（0.94～2.01） 1.32（0.94～2.01） 1.30（0.94～1.96） Z=-0.088 0.930 总胆固醇（mmol/L） 3.16±0.98 3.20±1.02 3.04±0.84 t=1.263 0.208 ALP（U/L） 98（75～136） 97（76～133） 102（75～137） Z=-0.683 0.494 GGT（U/L） 106（54～195） 108（53～199） 100（55～177） Z=-0.084 0.933 尿素氮（mmol/L） 4.60（3.40～6.50） 4.60（3.40～6.38） 4.70（3.50～6.90） Z=-0.970 0.332 肌酐（μmol/L） 67（56～81） 66（56～83） 68（54～79） Z=-0.371 0.710 β2微球蛋白（μg/mL） 3.93±1.71 3.86±1.72 4.13±1.66 t=-1.259 0.209 INR 1.22±0.24 1.20±0.21 1.28±0.31 t=-2.493 0.013 AFP（ng/mL） 5.21（2.90～17.06） 5.29（2.79～18.12） 5.09（3.05～15.78） Z=-0.291 0.771 异常凝血酶原（mAU/mL） 41（29～392） 40（29～220） 47（29～549） Z=-1.218 0.223 CD4（个/μL） 274（171～483） 296（171～508） 248（169～410） Z=-1.854 0.064 CD8（个/μL） 680（557～850） 689（564～858） 643（530～818） Z=-0.961 0.336 HCV RNA（log10 IU/mL） 5.95±1.11 5.93±1.13 5.99±1.04 t=-0.434 0.664 LSM（kPa） 11.4（9.2～16.6） 10.3（8.8～11.7） 18.5（14.8～21.1） Z=-11.234 <0.001 肝硬化（否/是，例） 190/109 190/26 0/83 χ2=200.273 <0.001 Child-Pugh（A/B/C，例） 65/19/25 12/6/8 53/13/17 χ2=202.608 <0.001 治疗史（初治/经治，例） 259/40 194/22 65/18 χ2=6.845 0.009 肝癌（否/是，例） 280/19 200/16 80/3 χ2=1.450 0.229 糖尿病（否/是，例） 281/18 200/16 81/2 χ2=2.647 0.104 高血压（否/是，例） 258/41 189/27 69/14 χ2=0.967 0.326 肾病（否/是，例） 282/17 201/15 81/2 χ2=2.299 0.129 心脏病（否/是，例） 258/41 190/26 68/15 χ2=1.846 0.174 脑病（否/是，例） 267/32 193/23 74/9 χ2=0.002 0.961 饮酒（否/是，例） 283/16 207/9 76/7 χ2=2.156 0.142 脂肪肝（否/是，例） 288/11 206/10 82/1 χ2=1.985 0.159 注：PAB，前白蛋白。 2.2 SVR分析
299例3B型HCV/HIV感染者SVR12为87.0%（260/299，95%CI：82.9%～91.0%）。不同亚组的3B型HCV/HIV感染者SVR12结果详见表2，其中无肝硬化和肝硬化患者的SVR12比较，差异有统计学意义（90.0% vs 81.7%，χ2=4.256，P=0.039）；初治和经治患者的SVR12比较，差异亦有统计学意义（93.4% vs 45.0%，χ2=71.670，P<0.001）。
表 2 不同特征的HCV/HIV感染者的SVR12Table 2. Sustained virologic respose at week 12 after end-of-treatment rates with HCV/HIV亚组 SVR12（%） 95%CI（%） χ2值 P值 治疗方案 0.203 0.653 索磷布韦/韦帕他韦 87.5（189/216） 82.9～91.2 索磷布韦/韦帕他韦+利巴韦林 85.5（71/83） 78.3～92.8 性别 0.127 0.722 男 86.6（200/231） 82.3～90.9 女 88.2（60/68） 79.4～95.6 年龄 0.015 0.903 <50岁 86.9（218/251） 82.5～90.8 ≥50岁 87.5（42/48） 77.1～95.8 肝硬化 4.256 0.039 无 90.0（171/190） 85.8～94.2 有 81.7（89/109） 74.3～88.1 肝癌 0.311 0.564 否 86.8（243/280） 82.9～90.4 是 89.5（17/19） 73.7～100.0 治疗史 71.670 <0.001 初治 93.4（242/259） 90.3～96.1 经治 45.0（18/40） 30.0～60.0 肾功能不全 1.747 0.186 否 87.6（247/282） 83.7～91.1 是 76.5（13/17） 52.9～94.1 糖尿病 0.063 0.802 否 86.8（244/281） 82.6～90.7 是 88.9（16/18） 72.2～100.0 病毒载量 0.059 0.809 <5.9 log10 IU/mL 86.4（108/125） 80.3～92.5 ≥5.9 log10 IU/mL 87.4（152/174） 82.4～92.3 2.3 单因素和多因素Logistic分析SVR的影响因素
单因素Logistic分析结果显示，WBC、PLT、Alb、PAB、GGT、INR、LSM、经治是SVR的影响因素（P值均<0.05）；多因素Logistic分析结果显示，PLT、LSM和经治是SVR的独立影响因素（P值均<0.05）（表3）。
表 3 单因素和多因素Logistic分析Table 3. Single factor and multi factor Logistic analysis项目 单因素分析 多因素分析 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 男性 1.162（0.507～2.663） 0.722 年龄（岁） 1.008（0.960～1.058） 0.760 BMI（kg/m2） 1.002（0.894～1.124） 0.969 WBC（×109/L） 0.728（0.592～0.896） 0.031 0.868（0.583～1.293） 0.485 PLT（×109/L） 0.943（0.927～0.959） <0.001 0.957（0.931～0.984） 0.002 TBil（μmol/L） 1.007（0.998～1.016） 0.109 ALT（U/L） 0.993（0.985～1.001） 0.098 AST（U/L） 0.997（0.991～1.004） 0.430 Alb（g/L） 0.934（0.894～0.972） 0.003 1.084（0.966～1.216） 0.172 PAB（mg/L） 0.993（0.987～0.998） 0.013 0.993（0.979～1.007） 0.301 血糖（mmol/L） 0.861（0.654～1.133） 0.285 甘油三酯（mmol/L） 0.899（0.734～1.099） 0.299 总胆固醇（mmol/L） 0.884（0.619～1.263） 0.497 ALP（U/L） 0.998（0.993～1.003） 0.436 GGT（U/L） 0.996（0.992～1.000） 0.027 0.997（0.993～1.001） 0.141 尿素氮（mmol/L） 0.982（0.897～1.074） 0.691 肌酐（μmol/L） 0.995（0.984～1.007） 0.410 β2微球蛋白（μg/mL） 1.060（0.872～1.287） 0.560 INR 4.249（1.285～14.054） 0.018 0.663（0.074～5.936） 0.714 AFP（ng/mL） 1.000（0.999～1.000） 0.660 异常凝血酶原（mAU/mL） 1.016（0.995～1.038） 0.143 CD4（个/μL） 0.999（0.997～1.001） 0.220 CD8（个/μL） 0.999（0.998～1.001） 0.161 HCV RNA（log10 IU/mL） 0.792（0.596～1.051） 0.106 LSM（kPa） 1.101（1.048～1.156） <0.001 1.446（1.147～1.822） 0.002 治疗史（初治/经治） 17.399（7.868～38.476） <0.001 13.807（2.970～64.174） 0.001 肝癌（否/是） 1.001（0.889～1.145） 0.998 糖尿病（否/是） 0.824（0.182～3.732） 0.802 肾病（否/是） 2.171（0.670～7.033） 0.196 利巴韦林（未联合/联合） 1.183（0.569～2.462） 0.653 2.4 治疗失败患者的特征
299例3B型HCV/HIV感染者中，39例（13.0%）未获得SVR，其中21例为复发，15例为部分病毒学应答，3例为病毒学突破。治疗失败患者的特征具体见表4。
表 4 治疗失败的39例患者的特征Table 4. Characteristic analysis of 39 cases of anti-virus failure项目 数值 男/女（例） 31/8 年龄（岁） 44.23±6.27 WBC（×109/L） 4.05±1.62 PLT（×109/L） 58（40～64） Alb（g/L） 29.96±7.55 GGT（U/L） 74（40～158） INR 1.31±0.37 CD4（个/μL） 251（115～460） HCV RNA（log10 IU/mL） 5.68±1.14 LSM（kPa） 20.08±5.41 经治/初治（例） 22/17 肝硬化（是/否，例） 20/19 联合利巴韦林（是/否，例） 12/27 2.5 生化学应答
299例3B型HCV/HIV感染者接受索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗后，血清生化学指标在基线、治疗结束时和治疗结束12周时变化趋势见图1。其中，ALT、AST、CD8、LSM在无肝硬化组和肝硬化组均降低（F值分别为25.686、12.910、30.991、149.166，P值均<0.001）；而PLT、CD4在两组中均升高（F值分别为34.380、171.659，P值均<0.001）。TBil（F=43.640，P<0.001）和Alb（F=157.790，P<0.001）在治疗结束时较基线高，在治疗结束12周时又有所下降。
图 1 基线、治疗结束和治疗结束12周肝硬化组与无肝硬化组生化指标比较Figure 1. Longitudinal parameters during and after treatment in liver cirrhosis and chronic hepatitis2.6 安全性分析
出现严重不良反应事件41例（13.7%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中的严重不良反应发生率分别为6.8%（13/190）和25.7%（28/109）（χ2=20.791，P<0.001）。均在抗病毒治疗后2周内出现，28例在没有停药并积极处理后缓解；13例积极处理后仍未缓解，停用抗病毒药物2～5 d后缓解，缓解后再次使用抗病毒药物未出现类似反应。
一般不良反应中出现最多的是贫血（61例，20.4%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中贫血发生率分别为15.8%（30/190）和28.4%（31/109）（χ2=6.826，P=0.009）。其中，有22例患者减量利巴韦林后贫血明显减轻。其次不良反应较多的是疲乏（55例，18.4%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中疲乏发生率分别为10.5%（20/190）和32.1%（35/109）（χ2=21.496，P<0.001）。其他治疗出现的不良反应详见表5。
表 5 治疗的不良反应Table 5. Treatment tolerability项目 例（%） 严重不良事件 41（13.7） 不良事件 贫血 61（20.4） 疲乏 55（18.4） 恶心 28（9.4） 头痛 23（7.7） 食欲减退 24（8.0） 瘙痒 15（5.0） 失眠 9（3.0） 关节痛 9（3.0） 皮疹 17（5.7） 肌痛 10（3.3） 脱发 52（17.4） 腹泻 20（6.7） 其他 24（8.0） 3. 讨论
多项研究［8-9］结果表明，HCV/HIV共感染者经直接抗病毒治疗获得了较好的效果，但HCV的基因分型多以1型为主，3型较少，且HCV 3型患者直接抗病毒的效果低于其他基因型。因此，索磷布韦/达卡他韦、索磷布韦/雷地帕韦在我国未得到批准的情况下，3B型HCV与HIV共感染的抗病毒治疗效果值得关注。
本研究中299例3B型HCV/HIV感染者在抗HIV治疗至少6个月后，均进行了索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林的抗病毒治疗3个月，随访3个月。结果显示，SVR12为87.0%（260/299），低于其他HCV基因型的患者［10-13］。进一步分层分析结果显示，不同性别、不同年龄、是否联用利巴韦林、是否合并肝癌、是否合并糖尿病、病毒载量高低等亚组的SVR12均在85.5%～89.5%。而无肝硬化和肝硬化患者的SVR12差异较大，分别为90.0%和81.7%；无肾损害和肾功能不全患者的SVR12分别为87.6%和76.5%，但差异无统计学意义；初治患者和经治患者的SVR12分别为93.4%和45.0%，差异最明显。分析原因可能是经治患者中肝硬化比例较高（33.6% vs 55.0%）或肝纤维化程度较高。
对3B型HCV/HIV感染者SVR的影响因素进行分析，单因素分析结果显示，基线WBC、PLT、Alb、PAB、GGT、INR、LSM、是否经治是3B型HCV/HIV感染者SVR的影响因素；多因素分析结果显示，PLT、LSM和是否经治是3B型HCV/HIV感染者SVR的独立影响因素。
此外，本研究观察了各生化学指标、LSM等在基线、治疗结束时和停药3个月时的变化趋势，均获得了较好的效果。TBil在治疗结束时较基线上升，但在停药3个月后明显下降，其中肝硬化患者的波动较无肝硬化患者幅度大。因此，治疗期间应对肝硬化患者进行严密监测，以防止肝衰竭的发生。Alb水平在肝硬化患者和无肝硬化患者中均有不同程度的上升后再下降，表明肝合成功能有所恢复，但不稳定。ALT、AST水平均有不同程度的下降，但肝硬化患者在停药后AST稍有上升，提示肝硬化患者抗病毒治疗获得SVR后，仍需进行抗纤维化治疗，AST水平可能与肝纤维化程度有关。此外，PLT和CD4呈上升趋势，LSM和CD8呈下降趋势，表明经过抗病毒治疗后肝纤维化的好转和免疫功能的重建。
本研究中患者不良反应发生率偏高，考虑因为肝硬化患者比例较多。但绝大多数患者可以耐受，少数患者需要对利巴韦林减量甚至暂停使用抗病毒药物。短暂停药后再次服用抗病毒药物，不良反应明显减轻或消失，且不会影响最终效果，减量或短暂停药的患者均获得了SVR。本研究提示，肝硬化患者仍是发生不良反应的重点人群，需要重点监测。
本研究存在一定的局限性。首先，研究人群局限于我国少数地区，且没有亚洲其他国家和欧美地区不同人种的数据，未来需要进一步扩大地区范围进行研究。其次，经治患者基线病毒变异或耐药没有进行检测，基线病毒的变异或耐药在治疗失败中的作用未能明确。最后，缺乏其他治疗方案效果的对比。
综上，本研究表明，索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林治疗3B型HCV/HIV感染者可获得较好的治疗效果和耐受性，肝硬化患者不良反应发生情况需要重点监测。
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图 1 基线、治疗结束和治疗结束12周肝硬化组与无肝硬化组生化指标比较
Figure 1. Longitudinal parameters during and after treatment in liver cirrhosis and chronic hepatitis
表 1 索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗的HCV/HIV患者基线特征
Table 1. Baseline characteristics of patients who received sofosbuvir/velpatasvir±ribavirin with HCV/HIV
项目 患者合计 索磷布韦/维帕他韦组 （n=216） 索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林组（n=83） 统计值 P值 男/女（例） 231/68 163/53 68/15 χ2=1.426 0.232 年龄（岁） 43.92±6.84 43.86±6.85 44.08±6.87 t=-0.258 0.797 BMI（kg/m2） 20.66±2.94 20.77±3.03 20.38±2.68 t=1.030 0.304 WBC（×109/L） 4.74（3.44～6.03） 4.95（3.56～6.38） 4.24（3.30～5.49） Z=-2.634 0.008 PLT（×109/L） 125（86～158） 131（94～168） 106（63～129） Z=-5.106 <0.001 TBil（μmol/L） 15.0（9.6～27.9） 14.7（8.9～26.1） 15.7（10.9～31.1） Z=-1.779 0.075 ALT（U/L） 55（30～85） 55（30～85） 59（29～89） Z=-0.409 0.682 AST（U/L） 63（40～84） 62（40～83） 66（41～86） Z=-0.695 0.487 Alb（g/L） 33.5±7.7 33.7±7.7 33.0±7.8 t=0.734 0.464 PAB（mg/L） 153（99～190） 157（102～194） 148（97～190） Z=-0.916 0.360 血糖（mmol/L） 5.96±1.74 5.90±1.38 6.01±2.46 t=-0.898 0.370 甘油三酯（mmol/L） 1.30（0.94～2.01） 1.32（0.94～2.01） 1.30（0.94～1.96） Z=-0.088 0.930 总胆固醇（mmol/L） 3.16±0.98 3.20±1.02 3.04±0.84 t=1.263 0.208 ALP（U/L） 98（75～136） 97（76～133） 102（75～137） Z=-0.683 0.494 GGT（U/L） 106（54～195） 108（53～199） 100（55～177） Z=-0.084 0.933 尿素氮（mmol/L） 4.60（3.40～6.50） 4.60（3.40～6.38） 4.70（3.50～6.90） Z=-0.970 0.332 肌酐（μmol/L） 67（56～81） 66（56～83） 68（54～79） Z=-0.371 0.710 β2微球蛋白（μg/mL） 3.93±1.71 3.86±1.72 4.13±1.66 t=-1.259 0.209 INR 1.22±0.24 1.20±0.21 1.28±0.31 t=-2.493 0.013 AFP（ng/mL） 5.21（2.90～17.06） 5.29（2.79～18.12） 5.09（3.05～15.78） Z=-0.291 0.771 异常凝血酶原（mAU/mL） 41（29～392） 40（29～220） 47（29～549） Z=-1.218 0.223 CD4（个/μL） 274（171～483） 296（171～508） 248（169～410） Z=-1.854 0.064 CD8（个/μL） 680（557～850） 689（564～858） 643（530～818） Z=-0.961 0.336 HCV RNA（log10 IU/mL） 5.95±1.11 5.93±1.13 5.99±1.04 t=-0.434 0.664 LSM（kPa） 11.4（9.2～16.6） 10.3（8.8～11.7） 18.5（14.8～21.1） Z=-11.234 <0.001 肝硬化（否/是，例） 190/109 190/26 0/83 χ2=200.273 <0.001 Child-Pugh（A/B/C，例） 65/19/25 12/6/8 53/13/17 χ2=202.608 <0.001 治疗史（初治/经治，例） 259/40 194/22 65/18 χ2=6.845 0.009 肝癌（否/是，例） 280/19 200/16 80/3 χ2=1.450 0.229 糖尿病（否/是，例） 281/18 200/16 81/2 χ2=2.647 0.104 高血压（否/是，例） 258/41 189/27 69/14 χ2=0.967 0.326 肾病（否/是，例） 282/17 201/15 81/2 χ2=2.299 0.129 心脏病（否/是，例） 258/41 190/26 68/15 χ2=1.846 0.174 脑病（否/是，例） 267/32 193/23 74/9 χ2=0.002 0.961 饮酒（否/是，例） 283/16 207/9 76/7 χ2=2.156 0.142 脂肪肝（否/是，例） 288/11 206/10 82/1 χ2=1.985 0.159 注：PAB，前白蛋白。 
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表 2 不同特征的HCV/HIV感染者的SVR12
Table 2. Sustained virologic respose at week 12 after end-of-treatment rates with HCV/HIV
亚组 SVR12（%） 95%CI（%） χ2值 P值 治疗方案 0.203 0.653 索磷布韦/韦帕他韦 87.5（189/216） 82.9～91.2 索磷布韦/韦帕他韦+利巴韦林 85.5（71/83） 78.3～92.8 性别 0.127 0.722 男 86.6（200/231） 82.3～90.9 女 88.2（60/68） 79.4～95.6 年龄 0.015 0.903 <50岁 86.9（218/251） 82.5～90.8 ≥50岁 87.5（42/48） 77.1～95.8 肝硬化 4.256 0.039 无 90.0（171/190） 85.8～94.2 有 81.7（89/109） 74.3～88.1 肝癌 0.311 0.564 否 86.8（243/280） 82.9～90.4 是 89.5（17/19） 73.7～100.0 治疗史 71.670 <0.001 初治 93.4（242/259） 90.3～96.1 经治 45.0（18/40） 30.0～60.0 肾功能不全 1.747 0.186 否 87.6（247/282） 83.7～91.1 是 76.5（13/17） 52.9～94.1 糖尿病 0.063 0.802 否 86.8（244/281） 82.6～90.7 是 88.9（16/18） 72.2～100.0 病毒载量 0.059 0.809 <5.9 log10 IU/mL 86.4（108/125） 80.3～92.5 ≥5.9 log10 IU/mL 87.4（152/174） 82.4～92.3
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表 3 单因素和多因素Logistic分析
Table 3. Single factor and multi factor Logistic analysis
项目 单因素分析 多因素分析 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 男性 1.162（0.507～2.663） 0.722 年龄（岁） 1.008（0.960～1.058） 0.760 BMI（kg/m2） 1.002（0.894～1.124） 0.969 WBC（×109/L） 0.728（0.592～0.896） 0.031 0.868（0.583～1.293） 0.485 PLT（×109/L） 0.943（0.927～0.959） <0.001 0.957（0.931～0.984） 0.002 TBil（μmol/L） 1.007（0.998～1.016） 0.109 ALT（U/L） 0.993（0.985～1.001） 0.098 AST（U/L） 0.997（0.991～1.004） 0.430 Alb（g/L） 0.934（0.894～0.972） 0.003 1.084（0.966～1.216） 0.172 PAB（mg/L） 0.993（0.987～0.998） 0.013 0.993（0.979～1.007） 0.301 血糖（mmol/L） 0.861（0.654～1.133） 0.285 甘油三酯（mmol/L） 0.899（0.734～1.099） 0.299 总胆固醇（mmol/L） 0.884（0.619～1.263） 0.497 ALP（U/L） 0.998（0.993～1.003） 0.436 GGT（U/L） 0.996（0.992～1.000） 0.027 0.997（0.993～1.001） 0.141 尿素氮（mmol/L） 0.982（0.897～1.074） 0.691 肌酐（μmol/L） 0.995（0.984～1.007） 0.410 β2微球蛋白（μg/mL） 1.060（0.872～1.287） 0.560 INR 4.249（1.285～14.054） 0.018 0.663（0.074～5.936） 0.714 AFP（ng/mL） 1.000（0.999～1.000） 0.660 异常凝血酶原（mAU/mL） 1.016（0.995～1.038） 0.143 CD4（个/μL） 0.999（0.997～1.001） 0.220 CD8（个/μL） 0.999（0.998～1.001） 0.161 HCV RNA（log10 IU/mL） 0.792（0.596～1.051） 0.106 LSM（kPa） 1.101（1.048～1.156） <0.001 1.446（1.147～1.822） 0.002 治疗史（初治/经治） 17.399（7.868～38.476） <0.001 13.807（2.970～64.174） 0.001 肝癌（否/是） 1.001（0.889～1.145） 0.998 糖尿病（否/是） 0.824（0.182～3.732） 0.802 肾病（否/是） 2.171（0.670～7.033） 0.196 利巴韦林（未联合/联合） 1.183（0.569～2.462） 0.653
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表 4 治疗失败的39例患者的特征
Table 4. Characteristic analysis of 39 cases of anti-virus failure
项目 数值 男/女（例） 31/8 年龄（岁） 44.23±6.27 WBC（×109/L） 4.05±1.62 PLT（×109/L） 58（40～64） Alb（g/L） 29.96±7.55 GGT（U/L） 74（40～158） INR 1.31±0.37 CD4（个/μL） 251（115～460） HCV RNA（log10 IU/mL） 5.68±1.14 LSM（kPa） 20.08±5.41 经治/初治（例） 22/17 肝硬化（是/否，例） 20/19 联合利巴韦林（是/否，例） 12/27
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表 5 治疗的不良反应
Table 5. Treatment tolerability
项目 例（%） 严重不良事件 41（13.7） 不良事件 贫血 61（20.4） 疲乏 55（18.4） 恶心 28（9.4） 头痛 23（7.7） 食欲减退 24（8.0） 瘙痒 15（5.0） 失眠 9（3.0） 关节痛 9（3.0） 皮疹 17（5.7） 肌痛 10（3.3） 脱发 52（17.4） 腹泻 20（6.7） 其他 24（8.0）
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