肝细胞损伤被认为是肝纤维化发生的始动因素，而肝星状细胞（HSC）激活既是肝纤维化形成的关键因素，同时也在肝损伤修复及愈合中发挥着重要作用。然而，关于肝细胞损伤及炎症反应对HSC的直接调节作用并不清楚。既往研究大多关注于HSC本身，而忽略了损伤肝细胞对HSC活性的调控作用。因此，亟需进一步明确肝纤维化中损伤肝细胞对HSC的直接调节作用及详细机制，从而揭示HSC活化和肝纤维化形成的机理，并研发有效的靶向治疗手段。

2023年4月1日，中山大学附属第三医院吴斌教授团队通过临床肝纤维化患者样本收集和基因敲除型小鼠构建，结合组学测序及细胞外囊泡分析等方法，揭示了甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶1（MASP1）富含在损伤肝细胞来源的细胞外囊泡中。肝细胞释放的富含MASP1的细胞外囊泡被HSC内吞并通过p38 MAPK/ATF2通路激活HSC以促进肝纤维化。该研究进一步阐明了肝细胞ARRB1通过诱导LAMP1泛素化降解损害溶酶体功能和自噬溶酶体降解途径，同时通过激活Rab27A信号共同抑制多囊泡体在肝细胞内的降解，并依赖于细胞外囊泡将MASP1分泌到细胞外，从而激活HSC。更重要的是，MASP1在肝纤维化患者肝组织及血液样本中表达显著升高，在血清中尤为明显，是健康人群的10倍以上。

总之，该研究提出了肝细胞来源的富含MASP1的细胞外囊泡能够活化HSC并促进肝纤维化。其创新点在于揭示了MASP1可能是肝细胞激活HSC的关键信号分子；阐明了肝细胞损伤和炎症反应促进HSC活化的关键机制；确立了MASP1可能作为一种敏感性好和特异性强的肝纤维化血清标志物。该研究结果为肝纤维化的关键干预靶点提供了充分的理论基础及科学依据。

摘译自LIU X, TAN S, LIU H, et al. Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate HSCs to promote liver fibrosis[J]. Hepatology, 2023, 77(4): 1181-1197. DOI: 10.1002/hep.32662.

(中山大学附属第三医院消化内科 刘先治 吴斌 报道）