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高敏PCR在HBV极低病毒载量的慢性乙型肝炎患者中检测的临床意义
DOI: 10.12449/JCH240308
Significance of high-sensitivity polymerase chain reaction in detecting hepatitis B virus in chronic hepatitis B patients with a very low viral load
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摘要:
目的 探讨使用高敏PCR在HBV极低病毒载量（HBV DNA 10～99 IU/mL）人群检测中的意义。 方法 选取2019年9月—2022年2月在广州医科大学附属第五医院接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗≥48周且经普敏HBV DNA检测（检测下限100 IU/mL）结果为低于检测下限的慢性乙型肝炎（CHB）患者，进一步行高敏HBV DNA检测（检测下限10 IU/mL），根据结果分为极低病毒载量（VLVL，HBV DNA 10～99 IU/mL）组和完全病毒学应答（CVR，HBV DNA<10 IU/mL或未检测到）组。比较两组患者的一般特征、血清病毒学指标、生化学指标、无创肝纤维化指标，评价相关血清病毒学指标对高敏HBV DNA高于检测下限的预测价值，并探讨未实现CVR的影响因素。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价相关血清病毒学指标对高敏HBV DNA高于检测下限的预测价值。采用二元Logistic回归分析探讨未实现CVR的影响因素。 结果 共纳入106例CHB患者，其中VLVL组24例、CVR组82例。VLVL组年龄小于CVR组（P=0.004），VLVL组qHBsAg水平（P=0.002）、HBeAg阳性率（P=0.002）、pgRNA阳性率（P=0.010）及ALT水平（P=0.017）高于CVR组。qHBsAg水平预测CHB患者采用高敏HBV DNA检查结果高于检测下限（>10 IU/mL）的ROC曲线下面积为0.717（P=0.002），最佳cut-off值为1 214.5 IU/mL，敏感度为95.5%，特异度为53.9%。HBeAg阳性（OR=3.654，95%CI：1.162～11.489，P=0.027）和qHBsAg（OR=2.985，95%CI：1.058～8.422，P=0.039）是未实现CVR的独立影响因素。 结论 CHB患者经普敏检测HBV DNA低于<100 IU/mL，但经高敏PCR检测实际仍存在VLVL。VLVL患者炎症损伤水平、pgRNA阳性率以及HBeAg阳性率均显著高于CVR者。HBeAg阳性和高qHBsAg水平是CHB患者未实现CVR的独立影响因素。临床医师不应忽视CHB患者中VLVL人群，需及时行高敏HBV DNA检测。 Abstract:Objective To investigate the significance of high-sensitive polymerase chain reaction （PCR） in detecting hepatitis B virus （HBV） among the population with a very low viral load （HBV DNA 10 — 99 IU/mL）. Methods This study was conducted among the chronic hepatitis B （CHB） patients who were treated with nucleos（t）ide analogues for ≥48 weeks in The Fifth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from September 2019 to February 2022 and had an HBV DNA load below the lower limit of ordinary-sensitivity detection （100 IU/mL）. Then high-sensitivity HBV DNA detection was performed for all patients， and according to these results， the patients were divided into very low viral load group （VLVL group with an HBV DNA load of 10 — 99 IU/mL） and complete virologic response group （CVR group with an HBV DNA load of <10 IU/mL or without HBV DNA detected）. The two groups were compared in terms of general characteristics， serum virological indicators， biochemical parameters， and noninvasive fibrosis markers； the value of related serum virological indicators in predicting the results of high-sensitivity HBV DNA above the lower limit of detection were assessed； the influencing factors for failure to achieve CVR were analyzed. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between two groups. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to investigate the value of related serum virological indicators in predicting the results of high-sensitivity HBV DNA above the lower limit of detection， and a binary logistic regression analysis was used to investigate the influencing factors for failure to achieve CVR. Results A total of 106 CHB patients were enrolled， with 24 in the VLVL group and 82 in the CVR group. Compared with the CVR group， the VLVL group had a significantly younger age （P=0.004） and significantly higher quantitative hepatitis B surface antigen （qHBsAg） level （P=0.002）， HBeAg positive rate （P=0.002）， pgRNA positive rate （P=0.010）， and alanine aminotransferase level （P=0.017）. The qHBsAg level had an area under the ROC curve of 0.717 （P=0.002） in predicting the results of high-sensitivity HBV DNA above the lower limit of detection （>10 IU/mL）， with an optimal cut-off value of 1 214.5 IU/mL， a sensitivity of 95.5%， and a specificity of 53.9%. Positive HBeAg （odds ratio ［OR］=3.654， 95% confidence interval ［CI］： 1.162 — 11.489， P=0.027） and qHBsAg （OR=2.985， 95%CI： 1.058 — 8.422， P=0.039） were independent influencing factors for failure to achieve CVR. Conclusion Some CHB patients have an HBV DNA load of <100 IU/mL by ordinary-sensitivity detection， but with the presence of VLVL determined by high-sensitivity PCR. The VLVL group had significantly higher level of inflammatory damage and positive rates of pgRNA and HBeAg. Positive HBeAg and high qHBsAg level are independent influencing factors for failure to achieve CVR. Clinicians should not ignore the presence of VLVL in CHB patients， and high-sensitivity HBV DNA detection should be performed in a timely manner. -
Key words:
- Hepatitis B， Chronic /
- Polymerase Chain Reaction /
- Very Low Viral Load
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目前全球非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病率已达32.4%，是最为流行的慢性肝病之一［1］。最新数据［2］表明，近30年（1990—2019年）NAFLD患病率增长10.5%～16%，NAFLD相关死亡率由1.75%增长到2.18%。NAFLD的发生发展过程主要分为4个阶段：单纯性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纤维化和肝硬化。其中，不健康的饮食和久坐的行为方式［3］、2型糖尿病［4］、腹型肥胖［5］是影响其发生发展的重要危险因素。然而，在行为方式中，除了饮食和运动外，睡眠作为重要环节亦不容忽视。近年来对于睡眠在各种慢性疾病中的作用研究逐渐增多，尤其是发现睡眠和昼夜节律对参与食欲调节及能量代谢的激素有较大影响，睡眠障碍可增加肥胖和2型糖尿病的患病风险［6］。NAFLD作为代谢紊乱相关疾病，睡眠是否影响以及如何影响NAFLD的发生发展，目前说法不一。本研究基于团队已建立的队列资源，拟分析不同睡眠情况与NAFLD发生发展的关系，探讨NAFLD的睡眠相关危险因素，旨在为NAFLD的预防和治疗提供思路。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2022年6月—2023年6月首都医科大学附属北京友谊医院通州门诊部体检且问卷资料完整的人群（健康体检队列）1 893例，2022年6月—2023年6月于首都医科大学附属北京友谊医院就诊的脂肪肝患者（脂肪肝门诊队列）203例。根据《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》（以下简称《指南》）［7］，排除以下人群：（1）未行腹部B超检查者；（2）HBsAg阳性或在病史中填写既往有HBV感染史者；（3）酗酒者，折合乙醇量男性
1.2 分组及方法
将B超无脂肪肝表现的研究对象纳入非脂肪肝组（non-NAFLD组）（n=1 122），B超显示有脂肪肝且ALT<1.5倍正常值上限（ULN）的研究对象纳入SFL组（n=624），B超显示有脂肪肝且ALT
1.3 资料收集
收集纳入研究对象的年龄、性别、身高、体质量、既往病史等一般情况，以及于本院统一进行的实验检查指标。所有研究对象均需填写包含匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表的调查问卷。
1.4 PSQI评价标准
PSQI是经过验证和使用最为广泛的睡眠障碍评估量表之一［10］，主要用于评定受试者最近1个月的睡眠质量，分为7项，分别是睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物、日间功能障碍，每项按0～3等级计分，等级越高，状况越差。累计各成分得分为PSQI总分，总分范围为0～21分，得分越高，表示睡眠质量越差，其中0～5分为睡眠情况很好（0级），6～10分为睡眠情况尚可（1级），11～15分为睡眠情况一般（2级），16～21分为睡眠情况很差（3级）。
1.5 统计学方法
采用SAS 9.2软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布的以
2. 结果
2.1 一般资料
non-NAFLD、SFL和NASH组在年龄、性别、文化程度、吸烟、糖尿病、高血压等一般资料方面差异均有统计学意义（P值均<0.001）。3组在BMI、ALT、TG、HDL-C水平上均具有统计学差异（P值均<0.05）（表1）。
表 1 3组间一般资料比较Table 1. The comparison of general information in three groups指标 non-NAFLD组（n=1 122） SFL组（n=624） NASH组（n=122） 统计值 P值 年龄（岁） 39.58±7.71 42.78±7.74 38.94±10.04 F=35.88 <0.001 男［例（%）］ 550（49.02） 506（81.09） 82（67.21） χ2=175.40 <0.001 本科以上学历［例（%）］ 721（64.26） 335（53.69） 35（28.69） χ2=65.90 <0.001 吸烟［例（%）］ 87（7.75） 131（20.99） 25（20.49） χ2=68.57 <0.001 糖尿病［例（%）］ 12（1.07） 58（9.29） 22（18.03） χ2=105.83 <0.001 高血压［例（%）］ 72（6.42） 147（23.56） 36（29.51） χ2=127.79 <0.001 BMI（kg/m2） 22.88±2.74 27.11±3.19 31.94±10.04 F=639.40 <0.001 ALT（U/L） 16.00（12.00～22.00） 27.00（19.00～39.00） 94.00（83.00～115.00） χ2=649.38 <0.001 TG（mmol/L） 0.89（0.69～1.22） 1.65（1.18～2.36） 1.84（1.34～2.30） χ2=552.89 <0.001 HDL-C（mmol/L） 1.41（1.21～1.63） 1.13（1.01～1.29） 1.15（0.97～1.29） χ2=383.33 0.002 2.2 3组间睡眠情况比较
non-NAFLD、SFL和NASH组在PSQI量表总评分分级以及其包含的7个睡眠因素的0～3分分级中的人数比例比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（图1）。
图 1 3组PSQI量表总分及因子分比较Figure 1. The comparison of the PSQI total score and each factor scores in three groups2.3 NAFLD的睡眠危险因素分析
在单因素分析中显示，与non-NAFLD组比较，除睡眠时间短可增加NAFLD的患病风险（P<0.007），其余各因子分比较，差异均无统计学意义（P值均>0.007）。通过年龄、性别校正后，睡眠总体情况差（P<0.05）、入睡时间长、睡眠时间短、睡眠紊乱严重（P值均<0.007）是NAFLD患病的危险因素。随后通过年龄、性别、文化程度、吸烟、糖尿病、高血压、BMI、TG、HDL-C多因素校正后，PSQI总分和各个因子分比较，差异均无统计学意义（P值均>0.007）（表2）。
表 2 睡眠情况与NAFLD的关联分析Table 2. The association between sleep condition and NAFLD变量 患病率 单因素模型 年龄性别校正模型 多因素校正模型 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 PSQI总分 697/1 763 Ref Ref Ref 49/105 1.34（0.90～1.99） 0.148 1.67（1.09～2.56） 0.019 0.75（0.41～1.38） 0.360 睡眠质量 590/1 435 Ref Ref Ref 156/433 0.81（0.65～1.01） 0.058 0.90（0.71～1.13） 0.357 0.67（0.48～0.93） 0.017 入睡时间 580/1 497 Ref Ref Ref 166/371 1.28（1.02～1.61） 0.035 1.61（1.26～2.07） <0.001 1.02（1.00～1.04） 0.414 睡眠时间 648/1 695 Ref Ref Ref 98/173 2.11（1.54～2.90） <0.001 2.19（1.56～3.08） <0.001 1.05（0.65～1.70） 0.834 睡眠效率 670/1 671 Ref Ref Ref 76/197 0.94（0.69～1.27） 0.683 0.93（0.67～1.29） 0.655 0.71（0.46～1.11） 0.133 睡眠紊乱 665/1 701 Ref Ref Ref 81/167 1.47（1.07～2.02） 0.018 1.69（1.20～2.39） 0.003 1.03（0.64～1.67） 0.903 催眠药物使用 729/1 818 Ref Ref Ref 17/50 0.77（0.43～1.39） 0.386 0.92（0.49～1.74） 0.806 0.65（0.28～1.51） 0.317 日间功能障碍 463/1 117 Ref Ref Ref 283/751 0.85（0.71～1.03） 0.103 1.02（0.83～1.25） 0.862 0.85（0.65～1.12） 0.241 2.4 NAFLD不同程度分组的危险因素分析
在单因素分析中，SFL的睡眠质量与non-NAFLD组比较，差异有统计学意义（P<0.007），而在多因素校正模型中，与non-NAFLD组比较，SFL的PSQI总分和各因子分数均无统计学差异（P值均>0.007）。在单因素分析中，与non-NAFLD组比较，睡眠总体情况差（P<0.05）、入睡时间长、睡眠时间短、睡眠紊乱严重（P值均<0.007）与NASH患病密切相关。在年龄性别校正模型中显示，与non-NAFLD相比，睡眠总体情况差（P<0.05）、入睡时间长、睡眠时间短、睡眠紊乱严重（P值均<0.007）与NASH患病密切相关。在多因素校正模型中，与non-NAFLD组比较，入睡时间长、睡眠时间短和睡眠紊乱严重（P值均<0.007）是NASH患病的危险因素（表3）。
表 3 睡眠情况与NAFLD不同程度的关联分析Table 3. The association between sleep condition and different severity in NAFLD变量 患病率 单因素模型 年龄性别校正模型 多因素校正模型 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 SFL vs non-NAFLD PSQI总分 594/1 763 Ref Ref Ref 30/105 0.96（0.61～1.52） 0.865 1.14（0.70～1.86） 0.600 0.67（0.36～1.25） 0.208 睡眠质量 507/1 435 Ref Ref Ref 117/433 0.70（0.55～0.90） 0.005 0.78（0.60～1.00） 0.054 0.63（0.45～0.89） 0.008 入睡时间 507/1 497 Ref Ref Ref 94/371 0.79（0.61～1.04） 0.089 0.96（0.72～1.28） 0.769 0.84（0.74～1.43） 0.059 睡眠时间 568/1 695 Ref Ref Ref 56/173 1.38（0.96～1.98） 0.083 1.29（0.88～1.90） 0.199 0.83（0.50～1.37） 0.470 睡眠效率 560/1 671 Ref Ref Ref 64/197 0.95（0.69～1.30） 0.731 0.91（0.64～1.29） 0.601 0.74（0.47～1.15） 0.181 睡眠紊乱 577/1 701 Ref Ref Ref 47/167 0.98（0.68～1.42） 0.920 1.06（0.72～1.58） 0.760 0.83（0.50～1.38） 0.466 催眠药物使用 610/1 818 Ref Ref Ref 14/50 0.76（0.40～1.43） 0.390 0.90（0.46～1.78） 0.769 0.68（0.29～1.59） 0.378 日间功能障碍 401/1 117 Ref Ref Ref 223/751 0.78（0.64～0.95） 0.055 0.94（0.76～1.17） 0.562 0.81（0.61～1.07） 0.140 NASH vs non-NAFLD PSQI总分 103/1 763 Ref Ref Ref 19/105 3.51（2.01～6.14） <0.001 4.16（2.35～7.37） <0.001 1.31（0.54～3.15） 0.547 睡眠质量 83/1 435 Ref Ref Ref 39/433 1.43（0.96～2.15） 0.081 1.53（1.02～2.30） 0.042 1.02（0.59～1.78） 0.938 入睡时间 50/1 497 Ref Ref Ref 72/371 6.44（4.36～9.53） <0.001 7.35（4.92～10.99） <0.001 4.04（2.33～7.03） <0.001 睡眠时间 80/1 695 Ref Ref Ref 42/173 7.33（4.72～11.39） <0.001 8.54（5.40～13.52） <0.001 3.53（1.83～6.82） <0.001 睡眠效率 110/1 671 Ref Ref Ref 12/197 0.90（0.48～1.69） 0.748 0.98（0.52～1.84） 0.953 0.42（0.17～1.03） 0.058 睡眠紊乱 88/1 701 Ref Ref Ref 34/167 4.65（2.96～7.32） <0.001 5.06（3.19～8.03） <0.001 2.96（1.48～5.93） 0.002 催眠药物使用 119/1 818 Ref Ref Ref 3/50 0.83（0.25～2.75） 0.763 1.05（0.31～3.52） 0.939 0.42（0.07～2.45） 0.335 日间功能障碍 62/1 117 Ref Ref Ref 60/751 1.35（0.93～1.97） 0.114 1.45（0.99～2.11） 0.056 1.23（0.75～2.01） 0.412 3. 讨论
我国近20年（1999—2018年）NAFLD患者数量快速增长，特别是在年轻人群中［12］，且NAFLD与肝外肿瘤、糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发病率呈正相关，提示需要提高认识并采取积极行动，以控制NAFLD在中国的大流行［13］。行为方式的改变是NAFLD目前最好的干预方法［14］，但更多关注集中于行为方式中的饮食和运动［15］。
近年来，随着对睡眠的广泛关注，很多学者发现睡眠障碍相关因素是NAFLD的危险因素。一项包含了18篇文献的Meta分析［16］显示，NAFLD患者可能有更严重的白天嗜睡和更短的睡眠时间。尤其是阻塞型呼吸睡眠暂停与NAFLD的发生和发展密切相关，且独立于肥胖等其他共同危险因素［17］。Wang等［18］调查了中国22 807例参与者，发现晚睡与NAFLD患病率增加有显著相关性。Zarean等［19］在伊朗包括9 151名参与者的队列研究中发现，在控制了社会人口学、生活方式、临床和生物学变量后，NAFLD患者与睡眠效率（RR=0.92，95%CI：0.88～0.96）和安眠药使用（RR=1.48，95%CI：1.17～1.88）存在较强相关性。而本研究与以上结论尚有不同，通过本团队建立的健康体检队列和脂肪肝门诊队列进行单因素分析发现，睡眠时间短增加了NAFLD的患病风险，而在进行一般情况、高血压、糖尿病、体质量、血脂等多因素校正后，睡眠障碍相关因素与NAFLD患病无密切关联，这与Liu等［20］近期发表的文献结论一致。
现有针对NASH与睡眠关系的研究较少，本研究发现无论单因素、年龄性别校正模型还是多因素校正模型均显示，入睡时间长、睡眠时间短和严重的睡眠紊乱是NASH患病的危险因素，而与SFL无密切关联，说明睡眠障碍因素在SFL发展为NASH的过程中起到了较为重要的作用。
然而，本研究仅为横断面研究，所得结论只能说明相关性而无明确因果关系，后续队列持续收集资料后将对纵向数据进行归纳整理，讨论睡眠与SFL和NASH的因果关系。其次，本研究作为观察性研究，基线中各因素的差异提示可能存在潜在混杂因素，笔者团队采用了多因素校正模型的结果作为主要评价模型，以避免混杂因素导致的虚假关联。再次，本研究根据《指南》提出当ALT水平升高时更倾向于出现了NASH的描述，将本研究中ALT
本研究根据NAFLD不同严重程度分为两个阶段——SFL和NASH，分别讨论其睡眠相关的危险因素，发现睡眠问题对于SFL的发生可能不存在显著影响，而对于SFL发展为NASH发挥了重要作用，提示在未来“既病防变”中需要更加关注睡眠问题带来的危害，积极宣教，降低NAFLD进展的疾病负担。
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图 1 qHBsAg水平预测高敏HBV DNA高于检测下限的ROC曲线
Figure 1. ROC curve of qHBsAg titer prediction for highly sensitive HBV DNA above the lower detection limit
表 1 VLVL组和CVR组一般资料比较
Table 1. Comparison of general characteristics between VLVL group and CVR group
指标 总计（n=106） VLVL组（n=24） CVR组（n=82） 统计值 P值 年龄（岁） 33.0（27.8～42.0） 30.0（26.0～32.8） 35.0（29.0～45.0） Z=2.892 0.004 性别［例（%）］ χ2=0.167 0.683 女 30（28.3） 6（25.0） 24（29.3） 男 76（71.7） 18（75.0） 58（70.7） BMI（kg/m2） 21.9（19.7～24.0） 21.9（20.2～23.9） 21.9（19.6～24.1） Z=0.183 0.855 乙型肝炎肝硬化［例（%）］ χ2=1.310 0.252 是 14（13.2） 1（4.2） 13（15.9） 否 92（86.8） 23（95.8） 69（84.1） NAs治疗时长（年） 2.7（1.7～4.4） 2.4（1.2～3.2） 2.7（1.7～4.5） Z=1.638 0.101 
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表 2 VLVL组和CVR组临床特征比较
Table 2. Comparison of clinical characteristics between VLVL group and CVR group
指标 总计（n=106） VLVL组（n=24） CVR组（n=82） 统计值 P值 血清生化学指标 ALT（U/L） 19.8（16.2～30.5） 30.5（18.8～43.3） 19.6（15.0～28.1） Z=2.388 0.017 AST（U/L） 21.2（17.4～25.6） 22.2（17.4～29.9） 20.9（17.4～24.8） Z=1.018 0.309 TBil（μmol/L） 11.3（8.5～18.0） 10.4（8.2～13.2） 11.7（8.6～18.4） Z=0.843 0.399 AFP（ng/mL） 2.7（2.1～3.4） 2.9（2.0～3.3） 2.7（2.1～3.5） Z=0.114 0.909 肌酐（μmol/L） 80.3±16.8 85.2±15.6 79.0±17.0 t=1.520 0.136 总胆固醇（mmol/L） 4.2±0.8 4.2±0.6 4.2±0.9 t=0.050 0.961 TG（mmol/L） 1.0（0.8～1.5） 1.0（0.6～1.4） 1.0（0.9～1.5） Z=0.562 0.574 HDL（mmol/L） 1.1（1.0～1.3） 1.1（1.0～1.3） 1.0（1.0～1.3） Z=0.433 0.665 LDL（mmol/L） 2.6±0.6 2.6±0.4 2.6±0.7 t=0.103 0.918 无创肝纤维化指标 LSM（kPa） 7.2（6.3～7.8） 7.1（6.6～7.8） 7.2（6.2～7.8） Z=0.460 0.646 FIB-4评分 0.6（0.5～0.9） 0.5（0.4～0.6） 0.7（0.5～1.0） Z=3.519 <0.001 APRI评分 0.2（0.2～0.3） 0.2（0.2～0.3） 0.2（0.2～0.3） Z=0.500 0.617 血清病毒学指标 qHBsAg（IU/mL） 1 397.5（611.2～4 112.8） 2 572.5（1 672.8～5 890.5） 1 123.5（378.7～3 833.0） Z=3.082 0.002 HBeAg［例（%）］ χ2=9.642 0.002 阳性 50（47.2） 18（75.0） 32（39.0） 阴性 56（52.8） 6（25.0） 50（61.0） pgRNA［例（%）］1） χ2=6.603 0.010 阳性 28（53.8） 11（84.6） 17（43.6） 阴性 24（46.2） 2（15.4） 22（56.4） 注：1），pgRNA检测共52例。
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表 3 二元Logistic回归分析未实现CVR的影响因素
Table 3. Binary Logistic regression analysis of influencing factors of incomplete virology response
项目 β值 SE Wald P值 OR 95%CI HBeAg阳性 1.296 0.584 4.915 0.027 3.654 1.162～11.489 qHBsAg（log10 IU/mL） 1.094 0.529 4.270 0.039 2.985 1.058～8.422 常量 -5.587 1.799 9.647 0.002 0.004
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