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失代偿期乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡影响因素分析
DOI: 10.12449/JCH240313
Influencing factors for death within 30 days in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy
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摘要:
目的 探讨乙型肝炎肝硬化失代偿期并发肝性脑病患者30天内死亡的影响因素。 方法 回顾性收集2008年1月—2018年4月北京地坛医院乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者616例，随访观察30天，根据患者预后将其分为生存组（n=488）与死亡组（n=128）。计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用Cox回归分析探讨乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡的独立危险因素。 结果 Cox多因素回归分析显示，年龄（HR=1.029，95%CI：1.014～1.044，P<0.001）、MELD评分（HR=1.118，95%CI：1.098～1.139，P<0.001）及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）（HR=1.036，95%CI：1.015～1.057，P=0.001）是乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡的独立危险因素。分层分析显示，当MELD评分≥20分与NLR≥4时，患者死亡风险较高，30天内的病死率为57.1%（80/140）；MELD评分<20分与NLR<4时，30天内的病死率为3.9%（9/232）。 结论 年龄、MELD评分及NLR是影响乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡的独立危险因素，MELD评分≥20分与NLR≥4的患者30天内的死亡风险较高。 Abstract:Objective To investigate the influencing factors for death within 30 days in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy. Methods A retrospective analysis was performed for 616 patients with hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy in Beijing Ditan Hospital from January 2008 to April 2018， and all patients were followed up for 30 days. According to their prognosis， they were divided into survival group with 488 patients and death group with 128 patients. The Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between two groups. The Cox regression analysis was used to investigate the independent risk factors for death within 30 days in patients with hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy. Results The multivariate Cox regression analysis showed that age （hazard ratio ［HR］=1.029， 95% confidence interval ［CI］： 1.014 — 1.044， P<0.001）， Model for End-Stage Liver Disease （MELD） score （HR=1.118， 95%CI： 1.098 — 1.139， P<0.001）， and neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） （HR=1.036， 95%CI： 1.015 — 1.057， P=0.001） were independent risk factors for death within 30 days in patients with hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy. The stratified analysis showed that the patients with a MELD score of≥20 and an NLR of≥4 had a higher risk of death， with a 30-day mortality rate of 57.1% （80/140）. The patients with a MELD score of<20 and an NLR of<4 had a 30-day mortality rate of 3.9% （9/232）. Conclusion Age， MELD score， and NLR are independent risk factors for death within 30 days in patients with hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy， and patients with a MELD score of≥20 and an NLR of≥4 tend to have a high risk of death. -
Key words:
- Hepatitis B /
- Liver Cirrhosis /
- Hepatic Encephalopathy /
- Prognosis /
- Risk Factors
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肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是肝硬化失代偿期的严重并发症之一，主要表现为一系列轻重程度不同的神经精神异常［1］。近年来研究［2］显示，在住院患者中，30%～45%的肝硬化患者和10%～50%的经颈静脉肝内门体分流术后的患者发生过HE。肝硬化HE患者1年内病死率在64%～85%［3-4］。HE不仅与患者生存率降低相关，也是跌倒、意外事故及频繁住院的常见原因［5-6］。因此，探究肝硬化并发HE患者临床特征及预后相关的影响因素，对评估病情、早期干预以及改善患者生活质量具有重要意义。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性选取北京地坛医院2008年1月—2018年4月住院诊断为乙型肝炎肝硬化并发HE的患者。通过电话及电子随访系统获得患者自入院之日起30天内的结局，根据随访结局分为生存组和死亡组。
1.2 诊断标准
乙型肝炎肝硬化：内镜下食管静脉曲张，排除非肝硬化门静脉高压；或满足以下3个条件中的2个：超声、CT或MRI显示肝硬化；PLT<100×109/L，无其他原因；血清Alb<35.0 g/L，或国际标准化比值（INR）>1.3，或凝血酶原时间延长>3 s［7］。HE的诊断依据2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》［8］。
1.3 纳入与排除标准
纳入标准：（1）乙型肝炎肝硬化并发HE患者；（2）年龄>18岁；（3）基线数据齐全；（4）随访满30天。排除标准：（1）合并肝癌或其他部位恶性肿瘤；（2）肝移植后或拟行肝移植术患者；（3）排除其他导致神经精神异常的疾病，如代谢性脑病、中毒性脑病、神经系统疾病（如颅内出血、颅内感染及颅内占位）、精神疾病等。
1.4 数据收集及结局指标
收集患者的年龄、性别、既往史、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、腹部影像学资料，并计算MELD评分；记录患者30天内生存情况。MELD评分计算公式：3.8×ln［胆红素（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+ 9.6×ln［肌酐（mg/dL）］+6.4×（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。
1.5 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用Cox回归分析乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天内预后的影响因素。使用受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC）评价结局指标的预后评估性能，使用X-tile软件判定最佳cut-off值。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
共纳入乙型肝炎肝硬化并发HE患者616例，其中男485例，女131例；年龄23～82岁，中位年龄52岁；30天内死亡128例（20.78%），其中男96例，女32例，中位年龄54岁，中位生存时间10天。两组患者的年龄、是否合并自发性腹膜炎（SBP）、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、INR、钠（Na+）、肌酐、MELD评分差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 生存组与死亡组患者的基线特征Table 1. Baseline characteristics of patients in the survival and death groups组别 生存组（n=488） 死亡组（n=128） 统计值 P值 性别（男/女，例） 389/99 96/32 χ2=1.345 0.246 年龄（岁） 52（45～59） 54（46～62） Z=2.224 0.030 GIB［例（%）］ 154（31.6） 51（39.8） χ2=3.136 0.077 SBP［例（%）］ 29（5.9） 14（10.9） χ2=3.896 0.048 ALT（U/L） 34.35（21.73～64.40） 124.90（49.23～390.15） Z=7.189 <0.001 AST（U/L） 50.95（31.50～98.70） 176.40（78.43～399.78） Z=8.661 <0.001 TBil（μmol/L） 46.00（24.70～111.28） 251.25（102.93～440.93） Z=11.423 <0.001 Alb（g/L） 28.80（25.10～32.10） 27.35（24.00～31.30） Z=-2.776 0.016 WBC（×109/L） 5.06（3.14～7.44） 7.81（5.53～12.56） Z=8.473 <0.001 NLR 3.63（2.24～6.25） 6.69（4.25～11.99） Z=6.765 <0.001 Hb（g/L） 105.00（81.00～124.30） 109.70（83.40～131.85） Z=1.928 0.053 PLT（×109/L） 67.50（46.00～103.00） 66.50（42.50～115.75） Z=0.091 0.918 INR 1.49（1.32～1.87） 2.18（1.77～3.01） Z=11.369 <0.001 Na+（mmol/L） 137.4（133.7～140.6） 133.3（128.2～137.5） Z=-6.483 <0.001 肌酐（μmol/L） 67.00（54.33～86.15） 84.40（61.23～140.43） Z=6.207 <0.001 GLU（mmol/L） 7.60（5.87～10.39） 7.33（5.89～10.88） Z=0.009 0.850 NH3（μmol/L） 37.0（26.0～49.0） 36.0（26.0～50.4） Z=2.117 0.653 MELD评分（分） 12.63（8.30～19.43） 26.0（20.70～31.78） Z=14.045 <0.001 注：GIB，食管胃底静脉曲张出血；GLU，空腹血糖；NH3，血氨。 2.2 乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后影响因素
Cox单因素回归分析显示，年龄、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒细胞计数（NE）、Na+、NLR、Hb、INR、肌酐、NH3、MELD评分是乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后的影响因素（P<0.05）。将单因素分析有意义指标纳入Cox多因素回归分析发现，年龄（HR=1.029，P<0.001）、NLR（HR=1.036，P=0.001）、MELD评分（HR=1.118，P<0.001）是乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天死亡的独立危险因素（表2）。
表 2 患者30天内预后影响因素的Cox回归分析Table 2. Cox regression analysis of prognostic factors within 30 days组别 单因素分析 多因素分析 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 性别（男/女） 1.257（0.843～1.876） 0.262 年龄（岁） 1.019（1.003～1.035） 0.021 1.029（1.014～1.044） <0.001 GIB（是/否） 1.410（0.990～2.009） 0.057 SBP（是/否） 1.656（0.951～2.885） 0.075 ALT（U/L） 1.001（1.001～1.001） <0.001 AST（U/L） 1.001（1.001～1.001） <0.001 TBil（μmol/L） 1.059（1.048～1.071） <0.001 Alb（g/L） 0.948（0.916～0.981） 0.002 WBC（×109/L） 1.114（1.088～1.140） <0.001 NE（×109/L） 1.135（1.105～1.166） <0.001 LY（×109/L） 1.106（0.869～1.407） 0.412 NLR 1.062（1.044～1.080） <0.001 1.036（1.015～1.057） 0.001 Hb（g/L） 1.005（0.999～1.011） 0.008 PLT（×109/L） 1.000（0.997～1.003） 0.966 INR 2.280（1.968～2.641） <0.001 Na+（mmol/L） 0.925（0.904～0.947） <0.001 肌酐（μmol/L） 1.004（1.003～1.006） <0.001 GLU（mmol/L） 1.002（0.970～1.036） 0.896 NH3（μmol/L） 1.010（1.003～1.018） 0.009 MELD评分（分） 1.121（1.101～1.141） <0.001 1.118（1.098～1.139） <0.001 注：LY，淋巴细胞计数。 年龄、NLR、MELD评分预测乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后的AUC分别为0.562（95%CI：0.505～0.619，P=0.03）、0.710（95%CI：0.662～0.759，P<0.001）、0.819（95%CI：0.774～0.864，P<0.001）（图1）。
2.3 MELD评分及NLR与30天内预后的关系
X-tile软件分析结果显示，MELD评分、NLR的最佳界值（cut-off值）分别为20和4。根据cut-off值将MELD评分、NLR转化为分类变量：MELD评分≥20分与MELD评分<20分、NLR≥4与NLR<4。根据患者30天内的预后情况绘制散点图（图2），结果显示，30天内死亡患者主要为MELD评分≥20分且NLR≥4，死亡患者占比62.5%（80/128），30天内病死率为57.1%（80/140）；MELD评分<20分且NLR<4患者30天内的病死率最低（3.9%，9/232）。
3. 讨论
HE是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征［8］，不仅影响肝硬化患者的死亡率、跌倒事件与交通事故的发生率，也是肝硬化患者住院和再住院的独立危险因素［5-6］。研究［9］显示，HE发生后，神经损伤持续存在，患者再次发生HE的风险升高。因此，对高危HE患者进行早期评估是提高生存时间、改善预后及保障医疗资源合理分配的重要措施。
本研究发现，年龄、MELD评分及NLR是乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天内死亡的独立危险因素。其中，MELD评分包含肌酐、INR、TBil三个客观变量。研究［10］报道MELD评分可用于预测HE的早期复发，但并未明确MELD评分的界值。本研究发现，MELD评分≥20分时，乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天内的死亡风险显著增加。一项关于SBP患者预后的研究［11］发现，MELD评分≥21分时，肝硬化合并SBP患者30天内的死亡风险增加，这与本研究MELD评分的界值基本一致。另外，本研究中MELD评分单独预测乙型肝炎肝硬化合并HE患者30天死亡的AUC为0.818，表明其对乙型肝炎肝硬化并发HE患者的短期生存的预测价值良好。
研究［12］表明，NLR可作为感染、败血症、中风、心血管疾病及癌症患者预后不良的预测因子。本课题组的另一项研究［13］发现，肝硬化HE患者不同水平NLR与30天死亡密切相关，且NLR升高是肝硬化HE患者30天预后的独立危险因素。这一结论在本研究中再次证实。本研究中，死亡组患者WBC、NE、NLR水平较生存组明显升高。MELD评分与NLR是本研究中的两个关键指标，分层分析显示，MELD评分≥20分且NLR≥4时，HE患者30天内的病死率较高，可达到57.1%；当MELD评分<20分且NLR<4时患者30天内的病死率仅为3.9%。因此，上述指标有助于临床筛选高危患者，及时采取积极措施进行治疗。
综上，年龄、MELD评分及NLR是乙型肝炎肝硬化并发HE患者短期预后的独立影响因素，MELD评分≥20分、NLR≥4的患者30天内的死亡风险显著升高。
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表 1 生存组与死亡组患者的基线特征
Table 1. Baseline characteristics of patients in the survival and death groups
组别 生存组（n=488） 死亡组（n=128） 统计值 P值 性别（男/女，例） 389/99 96/32 χ2=1.345 0.246 年龄（岁） 52（45～59） 54（46～62） Z=2.224 0.030 GIB［例（%）］ 154（31.6） 51（39.8） χ2=3.136 0.077 SBP［例（%）］ 29（5.9） 14（10.9） χ2=3.896 0.048 ALT（U/L） 34.35（21.73～64.40） 124.90（49.23～390.15） Z=7.189 <0.001 AST（U/L） 50.95（31.50～98.70） 176.40（78.43～399.78） Z=8.661 <0.001 TBil（μmol/L） 46.00（24.70～111.28） 251.25（102.93～440.93） Z=11.423 <0.001 Alb（g/L） 28.80（25.10～32.10） 27.35（24.00～31.30） Z=-2.776 0.016 WBC（×109/L） 5.06（3.14～7.44） 7.81（5.53～12.56） Z=8.473 <0.001 NLR 3.63（2.24～6.25） 6.69（4.25～11.99） Z=6.765 <0.001 Hb（g/L） 105.00（81.00～124.30） 109.70（83.40～131.85） Z=1.928 0.053 PLT（×109/L） 67.50（46.00～103.00） 66.50（42.50～115.75） Z=0.091 0.918 INR 1.49（1.32～1.87） 2.18（1.77～3.01） Z=11.369 <0.001 Na+（mmol/L） 137.4（133.7～140.6） 133.3（128.2～137.5） Z=-6.483 <0.001 肌酐（μmol/L） 67.00（54.33～86.15） 84.40（61.23～140.43） Z=6.207 <0.001 GLU（mmol/L） 7.60（5.87～10.39） 7.33（5.89～10.88） Z=0.009 0.850 NH3（μmol/L） 37.0（26.0～49.0） 36.0（26.0～50.4） Z=2.117 0.653 MELD评分（分） 12.63（8.30～19.43） 26.0（20.70～31.78） Z=14.045 <0.001 注：GIB，食管胃底静脉曲张出血；GLU，空腹血糖；NH3，血氨。 
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表 2 患者30天内预后影响因素的Cox回归分析
Table 2. Cox regression analysis of prognostic factors within 30 days
组别 单因素分析 多因素分析 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 性别（男/女） 1.257（0.843～1.876） 0.262 年龄（岁） 1.019（1.003～1.035） 0.021 1.029（1.014～1.044） <0.001 GIB（是/否） 1.410（0.990～2.009） 0.057 SBP（是/否） 1.656（0.951～2.885） 0.075 ALT（U/L） 1.001（1.001～1.001） <0.001 AST（U/L） 1.001（1.001～1.001） <0.001 TBil（μmol/L） 1.059（1.048～1.071） <0.001 Alb（g/L） 0.948（0.916～0.981） 0.002 WBC（×109/L） 1.114（1.088～1.140） <0.001 NE（×109/L） 1.135（1.105～1.166） <0.001 LY（×109/L） 1.106（0.869～1.407） 0.412 NLR 1.062（1.044～1.080） <0.001 1.036（1.015～1.057） 0.001 Hb（g/L） 1.005（0.999～1.011） 0.008 PLT（×109/L） 1.000（0.997～1.003） 0.966 INR 2.280（1.968～2.641） <0.001 Na+（mmol/L） 0.925（0.904～0.947） <0.001 肌酐（μmol/L） 1.004（1.003～1.006） <0.001 GLU（mmol/L） 1.002（0.970～1.036） 0.896 NH3（μmol/L） 1.010（1.003～1.018） 0.009 MELD评分（分） 1.121（1.101～1.141） <0.001 1.118（1.098～1.139） <0.001 注：LY，淋巴细胞计数。
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