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冷冻消融协同仑伐替尼和程序性死亡受体1单抗治疗不可切除肝细胞癌的效果及安全性分析
DOI: 10.12449/JCH240317
Efficacy and safety of cryoablation combined with lenvatinib and anti-PD-1 monoclonal antibody in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma
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摘要:
目的 分析程序性死亡受体1（PD-1）单抗是否提高冷冻消融联合仑伐替尼治疗不可切除性肝细胞癌（uHCC）患者的疗效和安全性。 方法 回顾性收集2018年1月—2022年12月在解放军总医院第五医学中心治疗的uHCC患者232例，其中128例接受冷冻消融联合仑伐替尼（二联）治疗，104例接受冷冻消融联合仑伐替尼和PD-1单抗（三联）治疗，用倾向性评分匹配方法（PSM）以1∶1进行匹配，经匹配后两组各86例。评估匹配后的2组患者客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和不良事件发生情况。定量资料若符合正态分布2组间比较采用成组t检验；非正态分布2组间比较采用Mann-Whitney U检验。定性资料采用χ2检验进行2组间比较。绘制生存曲线，运用Kaplan-Meier法计算2组患者的生存率，并利用Log-rank检验比较2组差异。通过Cox回归模型计算风险比（HR）和95%置信区间（95%CI），实现预后影响因素的单因素及多因素分析。 结果 中位随访时间为28个月，三联组死亡33例（38.0%），二联组死亡40例（46.0%）。三联治疗组的ORR和DCR较二联组明显增高（ORR：35.6% vs 14.5%，P=0.008；DCR：86.1% vs 64.1%，P=0.003）。三联组的OS和PFS较二联组均显著提高（P值分别为0.045、0.026）。单因素和多因素Cox风险比例模型分析显示治疗方案（HR=0.60，P=0.038）、AFP水平（HR=2.37，P=0.001）是影响OS的独立危险因素；治疗方案（HR=0.65，P=0.025）、糖尿病（HR=1.94，P=0.005）、之前是否接受过局部治疗（HR=0.63，P=0.014）、远处转移（HR=0.58，P=0.009）是影响PFS的独立危险因素。两组患者不良反应发生率相当，无明显差异（P值均>0.05）。 结论 对于uHCC患者，冷冻消融联合仑伐替尼和PD-1单抗三联治疗较冷冻消融联合仑伐替尼二联治疗显著提高了疗效，改善患者生存情况，而且不增加不良反应事件，为优化不可切除性肝癌的治疗方案提供了临床依据。 Abstract:Objective To investigate whether anti-PD-1 monoclonal antibody can improve the efficacy and safety of cryoablation combined with lenvatinib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods A retrospective analysis was performed for 232 patients with unresectable HCC who were treated at The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital from January 2018 to December 2022， among whom 128 received cryoablation combined with lenvatinib （double combination） and 104 received cryoablation combined with lenvatinib and anti-PD-1 monoclonal antibody （triple combination）. Propensity score matching was performed at a ratio of 1∶1， and finally there were 86 patients in each group. The two groups were evaluated in terms of objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， overall survival （OS）， progression-free survival （PFS）， and adverse events （AEs）. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Survival curves were plotted， and the Kaplan-Meier method was used to calculate the survival rate of patients in both groups， while the log-rank test was used for comparison between the two groups. The Cox regression model was used to calculate hazard ratio （HR） and 95% confidence interval （CI） and perform the univariate and multivariate analyses of influencing factors for prognosis. Results The median follow-up time was 28 months， and there were 33 deaths （38.0%） in the triple combination group and 40 deaths （46.0%） in the double combination group. Compared with the double combination group， the triple combination group had significantly higher ORR （35.6% vs 14.5%， P=0.008） and DCR （86.1% vs 64.1%， P=0.003）. OS and PFS in the triple combination group were significantly higher than those in the double combination group （P=0.045 and 0.026）. The univariate and multivariate Cox proportional-hazards regression model analyses showed that treatment regimen （HR=0.60， P=0.038） and alpha-fetoprotein level （HR=2.37， P=0.001） were independent risk factors for OS， and treatment regimen （HR=0.65， P=0.025）， diabetes mellitus （HR=1.94， P=0.005）， whether or not to have received local treatment （HR=0.63， P=0.014）， and distant metastasis （HR=0.58， P=0.009） were independent risk factors for PFS. There was no significant difference in the incidence rate of AEs between the two groups （P>0.05）. Conclusion For patients with unresectable HCC， the triple combination of cryoablation， lenvatinib， and anti-PD-1 monoclonal antibody significantly improves the treatment outcome and survival of patients compared with the double combination of cryoablation and lenvatinib， without increasing AEs， which provides a clinical basis for optimizing the treatment regimen for unresectable HCC. -
Key words:
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Cryosurgery /
- Lenvatinib /
- Immune Checkpoint Inhibitors
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目前全球非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病率已达32.4%，是最为流行的慢性肝病之一［1］。最新数据［2］表明，近30年（1990—2019年）NAFLD患病率增长10.5%～16%，NAFLD相关死亡率由1.75%增长到2.18%。NAFLD的发生发展过程主要分为4个阶段：单纯性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纤维化和肝硬化。其中，不健康的饮食和久坐的行为方式［3］、2型糖尿病［4］、腹型肥胖［5］是影响其发生发展的重要危险因素。然而，在行为方式中，除了饮食和运动外，睡眠作为重要环节亦不容忽视。近年来对于睡眠在各种慢性疾病中的作用研究逐渐增多，尤其是发现睡眠和昼夜节律对参与食欲调节及能量代谢的激素有较大影响，睡眠障碍可增加肥胖和2型糖尿病的患病风险［6］。NAFLD作为代谢紊乱相关疾病，睡眠是否影响以及如何影响NAFLD的发生发展，目前说法不一。本研究基于团队已建立的队列资源，拟分析不同睡眠情况与NAFLD发生发展的关系，探讨NAFLD的睡眠相关危险因素，旨在为NAFLD的预防和治疗提供思路。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2022年6月—2023年6月首都医科大学附属北京友谊医院通州门诊部体检且问卷资料完整的人群（健康体检队列）1 893例，2022年6月—2023年6月于首都医科大学附属北京友谊医院就诊的脂肪肝患者（脂肪肝门诊队列）203例。根据《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》（以下简称《指南》）［7］，排除以下人群：（1）未行腹部B超检查者；（2）HBsAg阳性或在病史中填写既往有HBV感染史者；（3）酗酒者，折合乙醇量男性
1.2 分组及方法
将B超无脂肪肝表现的研究对象纳入非脂肪肝组（non-NAFLD组）（n=1 122），B超显示有脂肪肝且ALT<1.5倍正常值上限（ULN）的研究对象纳入SFL组（n=624），B超显示有脂肪肝且ALT
1.3 资料收集
收集纳入研究对象的年龄、性别、身高、体质量、既往病史等一般情况，以及于本院统一进行的实验检查指标。所有研究对象均需填写包含匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表的调查问卷。
1.4 PSQI评价标准
PSQI是经过验证和使用最为广泛的睡眠障碍评估量表之一［10］，主要用于评定受试者最近1个月的睡眠质量，分为7项，分别是睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、催眠药物、日间功能障碍，每项按0～3等级计分，等级越高，状况越差。累计各成分得分为PSQI总分，总分范围为0～21分，得分越高，表示睡眠质量越差，其中0～5分为睡眠情况很好（0级），6～10分为睡眠情况尚可（1级），11～15分为睡眠情况一般（2级），16～21分为睡眠情况很差（3级）。
1.5 统计学方法
采用SAS 9.2软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布的以
2. 结果
2.1 一般资料
non-NAFLD、SFL和NASH组在年龄、性别、文化程度、吸烟、糖尿病、高血压等一般资料方面差异均有统计学意义（P值均<0.001）。3组在BMI、ALT、TG、HDL-C水平上均具有统计学差异（P值均<0.05）（表1）。
表 1 3组间一般资料比较Table 1. The comparison of general information in three groups指标 non-NAFLD组（n=1 122） SFL组（n=624） NASH组（n=122） 统计值 P值 年龄（岁） 39.58±7.71 42.78±7.74 38.94±10.04 F=35.88 <0.001 男［例（%）］ 550（49.02） 506（81.09） 82（67.21） χ2=175.40 <0.001 本科以上学历［例（%）］ 721（64.26） 335（53.69） 35（28.69） χ2=65.90 <0.001 吸烟［例（%）］ 87（7.75） 131（20.99） 25（20.49） χ2=68.57 <0.001 糖尿病［例（%）］ 12（1.07） 58（9.29） 22（18.03） χ2=105.83 <0.001 高血压［例（%）］ 72（6.42） 147（23.56） 36（29.51） χ2=127.79 <0.001 BMI（kg/m2） 22.88±2.74 27.11±3.19 31.94±10.04 F=639.40 <0.001 ALT（U/L） 16.00（12.00～22.00） 27.00（19.00～39.00） 94.00（83.00～115.00） χ2=649.38 <0.001 TG（mmol/L） 0.89（0.69～1.22） 1.65（1.18～2.36） 1.84（1.34～2.30） χ2=552.89 <0.001 HDL-C（mmol/L） 1.41（1.21～1.63） 1.13（1.01～1.29） 1.15（0.97～1.29） χ2=383.33 0.002 2.2 3组间睡眠情况比较
non-NAFLD、SFL和NASH组在PSQI量表总评分分级以及其包含的7个睡眠因素的0～3分分级中的人数比例比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（图1）。
图 1 3组PSQI量表总分及因子分比较Figure 1. The comparison of the PSQI total score and each factor scores in three groups2.3 NAFLD的睡眠危险因素分析
在单因素分析中显示，与non-NAFLD组比较，除睡眠时间短可增加NAFLD的患病风险（P<0.007），其余各因子分比较，差异均无统计学意义（P值均>0.007）。通过年龄、性别校正后，睡眠总体情况差（P<0.05）、入睡时间长、睡眠时间短、睡眠紊乱严重（P值均<0.007）是NAFLD患病的危险因素。随后通过年龄、性别、文化程度、吸烟、糖尿病、高血压、BMI、TG、HDL-C多因素校正后，PSQI总分和各个因子分比较，差异均无统计学意义（P值均>0.007）（表2）。
表 2 睡眠情况与NAFLD的关联分析Table 2. The association between sleep condition and NAFLD变量 患病率 单因素模型 年龄性别校正模型 多因素校正模型 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 PSQI总分 697/1 763 Ref Ref Ref 49/105 1.34（0.90～1.99） 0.148 1.67（1.09～2.56） 0.019 0.75（0.41～1.38） 0.360 睡眠质量 590/1 435 Ref Ref Ref 156/433 0.81（0.65～1.01） 0.058 0.90（0.71～1.13） 0.357 0.67（0.48～0.93） 0.017 入睡时间 580/1 497 Ref Ref Ref 166/371 1.28（1.02～1.61） 0.035 1.61（1.26～2.07） <0.001 1.02（1.00～1.04） 0.414 睡眠时间 648/1 695 Ref Ref Ref 98/173 2.11（1.54～2.90） <0.001 2.19（1.56～3.08） <0.001 1.05（0.65～1.70） 0.834 睡眠效率 670/1 671 Ref Ref Ref 76/197 0.94（0.69～1.27） 0.683 0.93（0.67～1.29） 0.655 0.71（0.46～1.11） 0.133 睡眠紊乱 665/1 701 Ref Ref Ref 81/167 1.47（1.07～2.02） 0.018 1.69（1.20～2.39） 0.003 1.03（0.64～1.67） 0.903 催眠药物使用 729/1 818 Ref Ref Ref 17/50 0.77（0.43～1.39） 0.386 0.92（0.49～1.74） 0.806 0.65（0.28～1.51） 0.317 日间功能障碍 463/1 117 Ref Ref Ref 283/751 0.85（0.71～1.03） 0.103 1.02（0.83～1.25） 0.862 0.85（0.65～1.12） 0.241 2.4 NAFLD不同程度分组的危险因素分析
在单因素分析中，SFL的睡眠质量与non-NAFLD组比较，差异有统计学意义（P<0.007），而在多因素校正模型中，与non-NAFLD组比较，SFL的PSQI总分和各因子分数均无统计学差异（P值均>0.007）。在单因素分析中，与non-NAFLD组比较，睡眠总体情况差（P<0.05）、入睡时间长、睡眠时间短、睡眠紊乱严重（P值均<0.007）与NASH患病密切相关。在年龄性别校正模型中显示，与non-NAFLD相比，睡眠总体情况差（P<0.05）、入睡时间长、睡眠时间短、睡眠紊乱严重（P值均<0.007）与NASH患病密切相关。在多因素校正模型中，与non-NAFLD组比较，入睡时间长、睡眠时间短和睡眠紊乱严重（P值均<0.007）是NASH患病的危险因素（表3）。
表 3 睡眠情况与NAFLD不同程度的关联分析Table 3. The association between sleep condition and different severity in NAFLD变量 患病率 单因素模型 年龄性别校正模型 多因素校正模型 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 OR（95%CI） P值 SFL vs non-NAFLD PSQI总分 594/1 763 Ref Ref Ref 30/105 0.96（0.61～1.52） 0.865 1.14（0.70～1.86） 0.600 0.67（0.36～1.25） 0.208 睡眠质量 507/1 435 Ref Ref Ref 117/433 0.70（0.55～0.90） 0.005 0.78（0.60～1.00） 0.054 0.63（0.45～0.89） 0.008 入睡时间 507/1 497 Ref Ref Ref 94/371 0.79（0.61～1.04） 0.089 0.96（0.72～1.28） 0.769 0.84（0.74～1.43） 0.059 睡眠时间 568/1 695 Ref Ref Ref 56/173 1.38（0.96～1.98） 0.083 1.29（0.88～1.90） 0.199 0.83（0.50～1.37） 0.470 睡眠效率 560/1 671 Ref Ref Ref 64/197 0.95（0.69～1.30） 0.731 0.91（0.64～1.29） 0.601 0.74（0.47～1.15） 0.181 睡眠紊乱 577/1 701 Ref Ref Ref 47/167 0.98（0.68～1.42） 0.920 1.06（0.72～1.58） 0.760 0.83（0.50～1.38） 0.466 催眠药物使用 610/1 818 Ref Ref Ref 14/50 0.76（0.40～1.43） 0.390 0.90（0.46～1.78） 0.769 0.68（0.29～1.59） 0.378 日间功能障碍 401/1 117 Ref Ref Ref 223/751 0.78（0.64～0.95） 0.055 0.94（0.76～1.17） 0.562 0.81（0.61～1.07） 0.140 NASH vs non-NAFLD PSQI总分 103/1 763 Ref Ref Ref 19/105 3.51（2.01～6.14） <0.001 4.16（2.35～7.37） <0.001 1.31（0.54～3.15） 0.547 睡眠质量 83/1 435 Ref Ref Ref 39/433 1.43（0.96～2.15） 0.081 1.53（1.02～2.30） 0.042 1.02（0.59～1.78） 0.938 入睡时间 50/1 497 Ref Ref Ref 72/371 6.44（4.36～9.53） <0.001 7.35（4.92～10.99） <0.001 4.04（2.33～7.03） <0.001 睡眠时间 80/1 695 Ref Ref Ref 42/173 7.33（4.72～11.39） <0.001 8.54（5.40～13.52） <0.001 3.53（1.83～6.82） <0.001 睡眠效率 110/1 671 Ref Ref Ref 12/197 0.90（0.48～1.69） 0.748 0.98（0.52～1.84） 0.953 0.42（0.17～1.03） 0.058 睡眠紊乱 88/1 701 Ref Ref Ref 34/167 4.65（2.96～7.32） <0.001 5.06（3.19～8.03） <0.001 2.96（1.48～5.93） 0.002 催眠药物使用 119/1 818 Ref Ref Ref 3/50 0.83（0.25～2.75） 0.763 1.05（0.31～3.52） 0.939 0.42（0.07～2.45） 0.335 日间功能障碍 62/1 117 Ref Ref Ref 60/751 1.35（0.93～1.97） 0.114 1.45（0.99～2.11） 0.056 1.23（0.75～2.01） 0.412 3. 讨论
我国近20年（1999—2018年）NAFLD患者数量快速增长，特别是在年轻人群中［12］，且NAFLD与肝外肿瘤、糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发病率呈正相关，提示需要提高认识并采取积极行动，以控制NAFLD在中国的大流行［13］。行为方式的改变是NAFLD目前最好的干预方法［14］，但更多关注集中于行为方式中的饮食和运动［15］。
近年来，随着对睡眠的广泛关注，很多学者发现睡眠障碍相关因素是NAFLD的危险因素。一项包含了18篇文献的Meta分析［16］显示，NAFLD患者可能有更严重的白天嗜睡和更短的睡眠时间。尤其是阻塞型呼吸睡眠暂停与NAFLD的发生和发展密切相关，且独立于肥胖等其他共同危险因素［17］。Wang等［18］调查了中国22 807例参与者，发现晚睡与NAFLD患病率增加有显著相关性。Zarean等［19］在伊朗包括9 151名参与者的队列研究中发现，在控制了社会人口学、生活方式、临床和生物学变量后，NAFLD患者与睡眠效率（RR=0.92，95%CI：0.88～0.96）和安眠药使用（RR=1.48，95%CI：1.17～1.88）存在较强相关性。而本研究与以上结论尚有不同，通过本团队建立的健康体检队列和脂肪肝门诊队列进行单因素分析发现，睡眠时间短增加了NAFLD的患病风险，而在进行一般情况、高血压、糖尿病、体质量、血脂等多因素校正后，睡眠障碍相关因素与NAFLD患病无密切关联，这与Liu等［20］近期发表的文献结论一致。
现有针对NASH与睡眠关系的研究较少，本研究发现无论单因素、年龄性别校正模型还是多因素校正模型均显示，入睡时间长、睡眠时间短和严重的睡眠紊乱是NASH患病的危险因素，而与SFL无密切关联，说明睡眠障碍因素在SFL发展为NASH的过程中起到了较为重要的作用。
然而，本研究仅为横断面研究，所得结论只能说明相关性而无明确因果关系，后续队列持续收集资料后将对纵向数据进行归纳整理，讨论睡眠与SFL和NASH的因果关系。其次，本研究作为观察性研究，基线中各因素的差异提示可能存在潜在混杂因素，笔者团队采用了多因素校正模型的结果作为主要评价模型，以避免混杂因素导致的虚假关联。再次，本研究根据《指南》提出当ALT水平升高时更倾向于出现了NASH的描述，将本研究中ALT
本研究根据NAFLD不同严重程度分为两个阶段——SFL和NASH，分别讨论其睡眠相关的危险因素，发现睡眠问题对于SFL的发生可能不存在显著影响，而对于SFL发展为NASH发挥了重要作用，提示在未来“既病防变”中需要更加关注睡眠问题带来的危害，积极宣教，降低NAFLD进展的疾病负担。
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图 2 两组患者PSM前后的OS和PFS比较
Figure 2. Comparison of OS and PFS before and after PSM between the two groups of patients
图 3 PSM前后两组行1次或>1次冷冻消融患者的OS比较
Figure 3. OS comparison of the number of 1 or more cryoablation before and after PSM between the two groups
图 4 PSM前后Child-Pugh A或B期患者的OS比较
Figure 4. Comparison of OS before and after PSM in patients with Child-Pugh A or B
图 5 PSM前后BCLC B或C期患者的OS比较
Figure 5. Comparison of OS before and after PSM in BCLC B or C patients
图 6 PSM前后两组有或无远处转移患者的OS比较
Figure 6. Comparison of OS before and after PSM patients with or without distant metastasis
表 1 冷冻消融+仑伐替尼+抗PD-1组（三联）和冷冻消融+仑伐替尼组（二联）PSM前后的临床特征
Table 1. Clinical features before and after PSM in Cryo+Lenvatinib+anti-PD-1 group and Cryo+Lenvatinib group
项目 PSM前 PSM后 合计（n=232） 三联 （n=104） 二联 （n=128） 统计值 P值 三联（n=86） 二联 （n=86） 统计值 P值 性别［例（%）］ χ2=0.000 0.987 χ2=0.657 0.418 女 20（8.6） 9（8.7） 11（8.6） 9（10.5） 6（7.0） 男 212（91.4） 95（91.3） 117（91.4） 77（89.5） 80（93.0） 年龄［例（%）］ χ2=0.100 0.752 χ2=0.102 0.749 <60岁 152（65.5） 67（64.4） 85（66.4） 55（64.0） 57（66.3） ≥60岁 80（34.5） 37（35.6） 43（33.6） 31（36.0） 29（33.7） BMI［例（%）］ χ2=0.525 0.469 χ2=0.024 0.878 <24 kg/m2 102（44.0） 43（41.3） 59（46.1） 37（43.0） 38（44.2） ≥24 kg/m2 130（56.0） 61（58.7） 69（53.9） 49（57.0） 48（55.8） 门静脉高压［例（%）］ χ2=0.009 0.926 χ2=0.000 >0.05 是 188（81.0） 84（80.8） 104（81.2） 70（81.4） 70（81.4） 否 44（19.0） 20（19.2） 24（18.8） 16（18.6） 16（18.6） 病因［例（%）］ χ2=3.561 0.169 χ2=0.657 0.720 HBV 206（88.8） 96（92.3） 110（85.9） 80（93.0） 77（89.5） HCV 13（5.6） 2（1.9） 9（7.0） 2（2.3） 3（3.5） 其他 19（8.2） 6（5.8） 9（7.0） 4（4.7） 6（7.0） 抗病毒［例（%）］ χ2=2.740 0.098 χ2=1.758 0.185 是 190（81.9） 90（86.5） 100（78.1） 72（83.7） 65（75.6） 否 42（18.1） 14（13.5） 28（21.9） 14（16.3） 21（24.4） AFP［例（%）］ χ2=9.316 0.002 χ2=0.595 0.440 <400 ng/mL 126（54.3） 68（65.4） 58（45.3） 52（60.5） 47（54.7） ≥400 ng/mL 106（45.7） 36（34.6） 70（54.7） 34（39.5） 39（45.3） PLT（×109/L） 125.0 （90.0～187.0） 118.0（80.0～146.0） 142.0 （96.2～203.8） U=5 183 0.002 119.5 （88.8～155.8） 133.0 （92.8～203.3） U=3 180 0.115 ALT（U/L） 35.0 （22.0～57.0） 37.0 （24.0～74.5） 33.0 （19.5～53.1） U=5 826 0.121 36.0 （23.5～55.3） 33.5 （21.8～59.0） U=3 530 0.607 AST（U/L） 41.0 （28.0～77.9） 38.0 （27.3～78.8） 44.0 （28.3～77.5） U=6 583 0.747 37.0 （27.0～61.2） 37.0 （27.0～76.3） U=3 655 0.896 
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表 2 PSM后影响患者OS和PFS的Cox单因素及多因素回归分析
Table 2. Cox single and multi-factor regression analysis of influencing OS and PFS after PSM
项目 OS PFS 单因素分析 多因素分析 单因素分析 多因素分析 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 治疗方案（三联 vs 二联） 0.63（0.39～0.99） 0.047 0.60（0.37～0.97） 0.038 0.66（0.46～0.96） 0.028 0.65（0.44～0.95） 0.025 性别（男 vs 女） 0.73（0.31～1.68） 0.453 1.09（0.60～1.98） 0.782 年龄（≥60岁 vs <60岁） 0.88（0.54～1.43） 0.615 1.03（0.70～1.51） 0.886 BMI（≥24 kg/m2 vs <24 kg/m2） 1.49（0.93～2.39） 0.100 1.37（0.94～2.00） 0.099 Child-Pugh分级（B vs A） 0.95（0.58～1.57） 0.842 0.96（0.65～1.42） 0.847 BCLC分级（C vs B） 1.82（1.05～3.14） 0.032 0.86（0.33～2.23） 0.758 0.79（0.54～1.17） 0.234 糖尿病（有 vs 无） 0.70（0.37～1.30） 0.256 1.69（1.08～2.64） 0.022 1.94（1.22～3.09） 0.005 门静脉高压（有 vs 无） 2.08（1.03～4.20） 0.042 1.73（0.83～3.58） 0.142 0.89（0.57～1.41） 0.625 肝硬化（有 vs 无） 20.72（0.01～5 207.00） 0.448 0.81（0.20～3.27） 0.763 HBV（有 vs 无） 0.89（0.38～2.05） 0.776 0.88（0.45～1.75） 0.722 抗病毒（有 vs 无） 0.93（0.52～1.63） 0.789 0.94（0.59～1.48） 0.779 肿瘤数目（>1 vs 1） 0.96（0.54～1.73） 0.901 1.00（0.61～1.62） 0.988 肿瘤大小（≥7.07 cm vs <7.07 cm） 1.68（1.05～2.68） 0.030 1.18（0.70～1.98） 0.537 0.76（0.52～1.12） 0.161 AFP（≥400 ng/mL vs <400 ng/mL） 2.46（1.55～3.92） <0.001 2.37（1.44～3.88） 0.001 1.06（0.73～1.53） 0.772 之前局部治疗（有 vs 无） 0.55（0.34～0.87） 0.012 0.67（0.41～1.11） 0.123 0.63（0.44～0.91） 0.013 0.63（0.43～0.89） 0.014 之前系统治疗（有 vs 无） 0.64（0.26～1.58） 0.331 0.74（0.39～1.42） 0.372 后续局部治疗（有 vs 无） 0.41（0.10～1.70） 0.22 1.80（0.87～3.72） 0.110 后续系统治疗（有 vs 无） 0.39（0.16～0.97） 0.042 0.62（0.24～1.61） 0.325 1.17（0.72～1.89） 0.532 冷冻消融次数（>1 vs 1） 0.79（0.47～1.33） 0.382 1.56（0.99～2.45） 0.054 远处转移（有 vs 无） 1.16（0.72～1.86） 0.539 0.53（0.35～0.80） 0.002 0.58（0.38～0.87） 0.009 血管侵犯（有 vs 无） 1.86（1.11～3.12） 0.019 1.79（0.73～4.41） 0.204 0.89（0.61～1.30） 0.553
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表 3 PSM前影响患者OS和PFS的Cox单及多因素回归分析
Table 3. Cox single and multi-factor regression analysis of influencing OS and PFS before PSM
项目 OS PFS 单因素分析 多因素分析 单因素分析 多因素分析 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 治疗方案（三联 vs 二联） 0.57（0.38～0.85） 0.005 0.63（0.41～0.98） 0.039 0.82（0.60～1.13） 0.228 0.77（0.54～1.10） 0.149 性别（男 vs 女） 0.86（0.42～1.78） 0.693 1.19（0.70～2.02） 0.526 年龄（≥60岁 vs <60岁） 0.83（0.55～1.26） 0.379 0.90（0.64～1.25） 0.520 BMI（≥24 kg/m2 vs <24 kg/m2） 1.31（0.88～1.96） 0.179 1.24（0.90～1.70） 0.190 Child-Pugh分级（B vs A） 1.22（0.81～1.84） 0.335 0.99 （0.71～1.38） 0.946 BCLC分级（C vs B） 1.69（1.07～2.65） 0.024 0.92（0.41～2.07） 0.846 0.79 （0.57～1.10） 0.171 0.61 （0.32～1.16） 0.132 糖尿病（有 vs 无） 0.72（0.43～1.22） 0.227 1.44（0.98～2.12） 0.062 门静脉高压（有 vs 无） 1.72（0.99～3.00） 0.053 0.89（0.60～1.31） 0.549 肝硬化（有 vs 无） 1.12（0.41～3.06） 0.819 1.04（0.46～2.35） 0.929 HBV（有 vs 无） 1.08（0.56～2.07） 0.826 0.97（0.58～1.60） 0.894 抗病毒（有 vs 无） 0.77（0.48～1.24） 0.285 0.86 （0.57～1.29） 0.464 肿瘤数目（>1 vs 1） 0.85（0.53～1.35） 0.487 1.09（0.73～1.62） 0.682 肿瘤大小（≥7.07 cm vs <7.07 cm） 1.83（1.24～2.71） 0.002 1.09（0.71～1.68） 0.689 0.76 （0.55～1.05） 0.100 0.71（0.49～1.02） 0.064 AFP（≥400 ng/mL vs<400 ng/mL） 2.11（1.42～3.12） <0.001 1.75（1.16～2.64） 0.008 0.94（0.69～1.29） 0.709 1.00（0.72～1.40） 0.989 之前局部治疗（有 vs 无） 0.45（0.30～0.68） <0.001 0.58（0.38～0.90） 0.014 0.84（0.61～1.15） 0.274 0.78 （0.56～1.09） 0.152 之前系统治疗（有 vs 无） 0.67（0.32～1.37） 0.270 0.91（0.55～1.50） 0.701 后续局部治疗（有 vs 无） 0.26（0.06～1.08） 0.064 1.63（0.88～3.01） 0.120 后续系统治疗（有 vs 无） 0.41（0.20～0.84） 0.015 0.66（0.30～1.42） 0.284 1.16（0.77～1.74） 0.489 1.18 （0.74～1.86） 0.491 冷冻消融次数（>1 vs 1） 0.62（0.41～0.95） 0.028 0.60（0.39～0.93） 0.023 1.43（0.97～2.10） 0.070 1.35 （0.91～2.00） 0.135 远处转移（有 vs 无） 0.91（0.60～1.38） 0.661 1.12（0.81～1.56） 0.498 血管侵犯（有 vs 无） 1.79（1.15～2.76） 0.009 1.73（0.78～3.82） 0.178 0.90（0.65～1.25） 0.523 1.42（0.74～2.71） 0.292
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表 4 肿瘤反应
Table 4. Tumor response
肿瘤疗效评价 PSM前 PSM后 三联 二联 P值 三联 二联 P值 CR［例（%）］ 9（8.7） 5（3.9） 0.131 7（8.1） 4（4.7） 0.350 PR［例（%）］ 27（26.0） 13（10.2） 0.002 22（25.6） 10（11.6） 0.019 SD［例（%）］ 50（48.1） 66（51.6） 0.597 43（50.0） 41（47.7） 0.760 PD［例（%）］ 18（17.3） 44（34.4） 0.003 14（18.3） 31（36.0） 0.003 ORR［例（%）］ 36（34.6） 14（14.1） 0.000 29（35.6） 14（14.5） 0.008 DCR［例（%）］ 86（82.7） 84（65.6） 0.003 72（86.1） 55（64.1） 0.003
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表 5 PSM后不良反应
Table 5. Adverse reactions after PSM
不良反应 1～5级 3～5级 三联（n=86） 二联（n=86） P值 三联（n=86） 二联（n=86） P值 高血压［例（%）］ 22（25.6） 26（30.2） 0.497 5（5.8） 4（4.7） 0.899 手足综合征［例（%）］ 19（22.1） 12（14.0） 0.165 3（3.5） 3（3.5） 0.676 乏力［例（%）］ 18（20.9） 15（17.4） 0.561 2（2.3） 3（3.5） 0.375 肺炎［例（%）］ 2（2.3） 0（0.0） 0.155 1（1.1） 0（0.0） 0.375 发热［例（%）］ 7（8.1） 2（2.3） 0.087 1（1.1） 0（0.0） 0.375 腹胀［例（%）］ 3（3.5） 3（3.5） >0.05 0（0.0） 0（0.0） 腹痛［例（%）］ 7（8.1） 3（3.5） 0.192 1（1.1） 0（0.0） 0.375 腹泻［例（%）］ 23（26.7） 21（24.4） 0.727 2（2.3） 2（2.3） 0.748 厌食［例（%）］ 15（17.4） 18（20.9） 0.561 3（3.5） 2（2.3） 0.882 体质量下降［例（%）］ 3（3.5） 1（1.2） 0.312 0（0.0） 0（0.0） 恶心呕吐［例（%）］ 6（7.0） 7（8.1） 0.773 0（0.0） 0（0.0） 消化道出血［例（%）］ 2（2.3） 0（0.0） 0.115 2（2.3） 0（0.0） 0.198 肾病综合征［例（%）］ 2（2.3） 1（1.1） 0.560 1（1.1） 0（0.0） 0.375 脱皮［例（%）］ 5（5.8） 3（3.5） 0.469 0（0.0） 1（1.1） 0.237 皮疹［例（%）］ 10（11.6） 8（9.3） 0.618 1（1.1） 0（0.0） 0.375 肝区疼痛［例（%）］ 7（8.1） 9（10.5） 0.600 0（0.0） 2（2.3） 0.086 肝性脑病［例（%）］ 2（2.3） 1（1.2） 0.560 2（2.3） 1（1.1） 0.719 声音嘶哑［例（%）］ 5（5.8） 2（2.3） 0.247 0（0.0） 0（0.0） 甲状腺功能减退［例（%）］ 11（12.8） 8（9.3） 0.466 0（0.0） 1（1.1） 0.237 肝衰竭［例（%）］ 0（0.0） 1（1.2） 0.316 0（0.0） 1（1.1） 0.237 蛋白尿［例（%）］ 18（20.9） 13（15.1） 0.321 3（3.5） 4（4.7） 0.350 水肿［例（%）］ 6（7.0） 6（7.0） >0.05 2（2.3） 3（3.5） 0.375 皮肤瘙痒［例（%）］ 9（10.5） 7（8.1） 0.793 1（1.1） 1（1.1） 0.830 口腔溃疡［例（%）］ 5（5.8） 2（2.3） 0.247 1（1.1） 1（1.1） 0.830 脱发［例（%）］ 2（2.3） 0（0.0） 0.155 1（1.1） 0（0.0） 0.375 肌肉疼痛［例（%）］ 2（2.3） 2（2.3） >0.05 0（0.0） 0（0.0） AST 升高［例（%）］ 31（36.0） 21（24.4） 0.097 0（0.0） 0（0.0） ALT升高［例（%）］ 29（33.7） 20（23.3） 0.128 5（5.8） 1（1.1） 0.125 高胆红素血症［例（%）］ 25（29.1） 29（33.7） 0.511 2（2.3） 5（5.8） 0.061 低蛋白血症［例（%）］ 35（40.7） 31（36.0） 0.531 5（5.8） 6（7.0） 0.256 腹水［例（%）］ 1（1.2） 0（0.0） 0.316 1（0.0） 0（0.0） 0.375 白细胞减少症［例（%）］ 21（24.4） 21（24.4） >0.05 5（5.8） 4（4.7） 0.899 PLT下降［例（%）］ 4（4.7） 2（2.3） 0.406 1（1.1） 1（1.1） 0.830
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