经肝动脉化疗栓塞术联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期Ⅱb/Ⅲa期肝细胞癌患者的有效性及安全性分析

胡泽鑫; 李佳清; 李婉慈; 仲斌演; 张帅; 沈健; 朱晓黎

doi:10.12449/JCH240318

经肝动脉化疗栓塞术联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期Ⅱb/Ⅲa期肝细胞癌患者的有效性及安全性分析

DOI: 10.12449/JCH240318

苏州大学附属第一医院介入科，江苏苏州 215000

基金项目:

江苏省社会发展项目 (BE2021648)

伦理学声明：本研究方案于2023年6月1日经由苏州大学附属第一医院伦理委员会审批，批号：（2023）-299。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：胡泽鑫负责数据收集整理并撰写论文；李佳清负责文献收集；李婉慈、仲斌演、张帅、沈健参与论文修改；朱晓黎负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

详细信息

通信作者:
朱晓黎， zhuxiaoli90@163.com （ORCID： 0000-0002-3507-2018）

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出版历程
- 收稿日期: 2023-07-05
- 录用日期: 2023-08-11
- 出版日期: 2024-03-20

Efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization combined with targeted therapy and immunotherapy in treatment of patients with stage Ⅱ‍b/Ⅲ‍a hepatocellular carcinoma based on China Liver Cancer Staging

Department of Interventional Radiology，The First Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou，Jiangsu 215000，China

Research funding:

Social Development Program of Jiangsu Province (BE2021648)

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Corresponding author: ZHU Xiaoli， zhuxiaoli90@163.com （ORCID： 0000-0002-3507-2018）

摘要

摘要: 目的评估经肝动脉化疗栓塞术（TACE）一线联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期（CNLC） Ⅱb/Ⅲa期肝细胞癌（HCC）的疗效及安全性。方法选取2015年1月—2022年12月在苏州大学附属第一医院接受TACE一线联合靶向及免疫药物治疗或单纯TACE治疗的患者共198例，经倾向性评分匹配后，分为联合组（TACE联合靶免）与单纯TACE组各50例，采用Kaplan-Meier法对中位生存期（mOS）、中位无进展生存期（mPFS）进行计算。依据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估两组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），依据通用不良事件术语5.0标准（CTCAE v5.0标准）评估不良事件。计数资料两组间比较采用χ²检验。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。采用Kaplan-Meier法对生存时间进行估计并计算95%CI，采用Log-rank检验对两组mOS以及mPFS进行比较。结果联合组mOS为30.1个月（95%CI：21.9～38.3），单纯TACE组为14.5个月（95%CI：11.0～18.0），差异有统计学意义（χ²=17.8，P<0.001）；联合组mPFS为10.3个月（95%CI：8.8～11.8），单纯TACE组为7.1个月（95%CI：5.8～8.4），差异有统计学意义（χ²=10.4，P<0.001）。联合组和单纯TACE组的ORR和DCR分别为84%、94%和58%、80%，两组ORR及DCR比较差异均有统计学意义（P值均<0.05）。两组严重不良反应发生率分别为24%和16%，差异无统计学意义（P=0.317），且均未观察到不良反应所致的死亡。结论与单纯TACE相比，TACE一线联合靶向及免疫药物治疗CNLC Ⅱb/Ⅲa期HCC患者效果更好，且不会增加严重不良反应。
- 癌，肝细胞 /
- 化学栓塞，治疗性 /
- 系统治疗 /
- 治疗结果
Abstract: Objective To evaluate the efficacy and safety of first-line transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with targeted therapy and immunotherapy in the treatment of patients with stage Ⅱb/Ⅲa hepatocellular carcinoma （HCC） based on China Liver Cancer Staging （CNLC）. Methods A total of 198 patients who received first-line TACE combined with targeted therapy and immunotherapy or received TACE alone from January 2015 to December 2022 in the First Affiliated Hospital of Soochow University were enrolled in this study， and after propensity score matching， there were 50 patients in combination group and 50 patients in TACE group. The Kaplan-Meier method was used to calculate median overall survival （mOS） and median progression-free survival （mPFS）. Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors was used to evaluate objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）， and Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0 was used to evaluate adverse events. The chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups； the t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups. The Kaplan-Meier method was used to estimate survival time and calculate 95% confidence interval （CI）， and the Log-rank test was used for comparison of mOS and mPFS between two groups. Results The combination group had an mOS of 30.1 months （95%CI： 21.9‍ ‍—‍ ‍38.3）， and the TACE group had an mOS of 14.5 months （95%CI： 11.0 ‍—‍‍ ‍18.0）， with a significant difference between the two groups （χ²=17.8， P<0.001）； the combination group had an mPFS of 10.3 months （95%CI： 8.8‍ ‍—‍ ‍11.8）， and the TACE group had an mPFS of 7.1 months （95%CI： 5.8‍ — ‍8.4）， with a significant difference between the two groups （χ²=10.4， P<0.001）. There were significant differences between the combination group and the TACE group in ORR （84% vs 58%， P<0.05） and DCR （94% vs 80%， P<0.05）. There was no significant difference between the combination group and the TACE group in the incidence rate of adverse events （24% vs 16%， P=0.317）， and no adverse event-related deaths were observed in either group. Conclusion Compared with TACE alone， TACE combined with targeted therapy and immunotherapy has a better efficacy in the treatment of patients with CNLC stage Ⅱb/Ⅲa HCC， without increasing the incidence rate of severe adverse events.
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Chemoembolization， Therapeutic /
- Systematic Therapy /
- Treatment Outcome

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图 1 两组OS曲线比较

Figure 1. Survival curve comparison between the two groups

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表 1 两组基线资料比较

Table 1. Comparison of baseline characteristics between the two groups

基线指标	匹配前			匹配后
基线指标	联合组（n=62）	单纯TACE组（n=116）	P值	联合组（n=50）	单纯TACE组（n=50）	P值
年龄（岁）	60.8±8.8	62.9±11.9	0.181	59.2±12.0	60.7±9.3	0.477
性别［例（%）］			0.738			0.338
男	54（87.1）	103（88.8）		43（86.0）	46（92.0）
女	8（12.9）	13（11.2）		7（14.0）	4（8.0）
病因［例（%）］			0.093			0.461
乙型肝炎	57（91.9）	96（82.7）		45（90.0）	47（94.0）
非乙型肝炎	5（8.1）	20（17.3）		5（10.0）	3（6.0）
体力状态评分［例（%）］			0.025			0.385
0分	33（53.2）	79（68.1）		37（74.0）	33（66.0）
1分	29（46.8）	37（31.9）		13（26.0）	17（34.0）
Child-Pugh分级［例（%）］			0.073			0.767
A级	51（82.3）	88（75.9）		44（88.0）	43（86.0）
B级	11（17.7）	28（24.1）		6（12.0）	7（14.0）
ALBI分级［例（%）］			0.021			0.337
2级	49（79.3）	72（62.1）		37（74.0）	41（82.0）
1级	13（20.7）	44（37.9）		13（26.0）	9（18.0）
CNLC分期［例（%）］			0.233			0.317
Ⅱb期	30（48.4）	67（57.8）		28（56.0）	23（46.0）
Ⅲa期	32（51.6）	49（42.2）		22（44.0）	27（54.0）
肿瘤最大径（cm）	7.9±3.5	8.0±4.6	0.925	7.1±6.1	8.2±5.5	0.454
肿瘤分布［例（%）］			0.010			0.806
单叶	29（46.2）	26（22.4）		21（42.0）	18（36.0）
双叶	33（53.2）	90（79.6）		29（58.0）	32（64.0）
主干癌栓［例（%）］			0.388			0.806
无	48（77.4）	96（82.8）		40（80.0）	39（78.0）
有	14（22.6）	20（17.2）		10（20.0）	11（22.0）
AFP>400 ng/mL［例（%）］			0.814			0.313
是	24（38.7）	47（40.5）		19（38.0）	24（48.0）
否	38（61.3）	69（59.5）		31（62.0）	26（52.0）
ALT（U/L）	34.2（23.5～56.9）	34.1（23.4～56.0）	0.775	37.3（24.7～53.8）	34.1（24.1～56.0）	0.907
AST（U/L）	44.0（28.9～65.0）	42.5（33.6～67.8）	0.677	41.5（28.6～65.0）	46.5（36.0～74.0）	0.229
PLT（×10⁹/L）	125.0（103.8～168.8）	138.0（93.3～192.3）	0.614	128.0（103.8～175.5）	125.5（84.8～180.0）	0.337
NLR	3.2（1.9～4.8）	2.7（1.8～3.9）	0.226	3.2（1.8～4.8）	2.7（1.7～4.4）	0.647

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表 2 两组治疗效果比较

Table 2. Comparison of treatment outcomes between the two groups

疗效	联合组	单纯TACE组
CR（例）	14	5
PR（例）	28	24
SD（例）	5	11
PD（例）	3	10
ORR（%）	84	58
DCR（%）	94	80

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表 3 两组不良反应发生情况比较

Table 3. Comparison of adverse events occurrence between the two groups

不良反应	联合组（n=50）			单纯TACE组（n=50）
不良反应	任意等级	Ⅰ/Ⅱ级	Ⅲ/Ⅳ级	任意等级	Ⅰ/Ⅱ级	Ⅲ/Ⅳ级
栓塞后综合征（例）	43	41	2	46	43	3
肝损伤（例）	13	12	1	16	14	2
血液系统毒性（例）	21	19	2	17	16	1
乏力（例）	16	16	0	14	14	0
胃肠道反应（例）	13	12	1	11	10	1
高血压（例）	12	10	2	9	8	1
蛋白尿（例）	11	10	1	0	0	0
皮疹（例）	6	6	0	0	0	0
声嘶（例）	3	3	0	0	0	0
手足综合征（例）	15	14	1	0	0	0
皮肤毛细血管增生（例）	7	7	0	0	0	0
甲状腺功能异常（例）	6	6	0	0	0	0
心肌炎（例）	3	2	1	0	0	0
垂体炎（例）	4	4	0	0	0	0
眼炎（例）	1	0	1	0	0	0

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参考文献(21)

[1]	VOGEL A, MEYER T, SAPISOCHIN G, et al. Hepatocellular carcinoma[J]. Lancet, 2022, 400( 10360): 1345- 1362. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01200-4.
[2]	PARK JW, CHEN M, COLOMBO M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study[J]. Liver Int, 2015, 35( 9): 2155- 2166. DOI: 10.1111/liv.12818.
[3]	OGASAWARA S, MIHARA Y, KONDO R, et al. Antiproliferative effect of lenvatinib on human liver cancer cell lines in vitro and in vivo[J]. Anticancer Res, 2019, 39( 11): 5973- 5982. DOI: 10.21873/anticanres.13802.
[4]	KUDO M, UESHIMA K, IKEDA M, et al. Final results of TACTICS: A randomized, prospective trial comparing transarterial chemoembolization plus sorafenib to transarterial chemoembolization alone in patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Liver Cancer, 2022, 11( 4): 354- 367. DOI: 10.1159/000522547.
[5]	YANG C, ZHANG H, ZHANG L, et al. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, 20( 4): 203- 222. DOI: 10.1038/s41575-022-00704-9.
[6]	ZHONG BY, JIN ZC, CHEN JJ, et al. Role of transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Transl Hepatol, 2023, 11( 2): 480- 489. DOI: 10.14218/JCTH.2022.00293.
[7]	General Office of National Health Commission. Standard for diagnosis and treatment of primary liver cancer(2022 edition)[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38( 2): 288- 303. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.009. 国家卫生健康委办公厅. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38( 2): 288- 303. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.009.
[8]	HUANG JT, ZHONG BY, JIANG N, et al. Transarterial chemoembolization combined with immune checkpoint inhibitors plus tyrosine kinase inhibitors versus immune checkpoint inhibitors plus tyrosine kinase inhibitors for advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatocell Carcinoma, 2022, 9: 1217- 1228. DOI: 10.2147/JHC.S386672.
[9]	Bureau of Medical Administration, National Health Commission of the People’s Republic of China. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China(2019 edition)[J]. J Clin Hepatol, 2020, 36( 2): 277- 292. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.02.007. 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局, 原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36( 2): 277- 292. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.02.007.
[10]	BASCH E, REEVE BB, MITCHELL SA, et al. Development of the National Cancer Institute’s patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events(PRO-CTCAE)[J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106( 9): dju244. DOI: 10.1093/jnci/dju244.
[11]	LENCIONI R, LLOVET JM. Modified RECIST(mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma[J]. Semin Liver Dis, 2010, 30( 1): 52- 60. DOI: 10.1055/s-0030-1247132.
[12]	ZHU HD, LI HL, HUANG MS, et al. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma(CHANCE001)[J]. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8( 1): 58. DOI: 10.1038/s41392-022-01235-0.
[13]	CHENG AL, QIN S, IKEDA M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2022, 76( 4): 862- 873. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.11.030.
[14]	REN Z, XU J, BAI Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar(IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22( 7): 977- 990. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00252-7.
[15]	FINN RS, IKEDA M, ZHU AX, et al. Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2020, 38( 26): 2960- 2970. DOI: 10.1200/JCO.20.00808.
[16]	SCHICHO A, HELLERBRAND C, KRUGER K, et al. Impact of different embolic agents for transarterial chemoembolization(TACE) procedures on systemic vascular endothelial growth factor(VEGF) levels[J]. J Clin Transl Hepatol, 2016, 4( 4): 288- 292. DOI: 10.14218/JCTH.2016.00058.
[17]	SERGIO A, CRISTOFORI C, CARDIN R, et al. Transcatheter arterial chemoembolization(TACE) in hepatocellular carcinoma(HCC): the role of angiogenesis and invasiveness[J]. Am J Gastroenterol, 2008, 103( 4): 914- 921. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01712.x
[18]	GRETEN TF, MAUDA-HAVAKUK M, HEINRICH B, et al. Combined locoregional-immunotherapy for liver cancer[J]. J Hepatol, 2019, 70( 5): 999- 1007. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.01.027
[19]	PALMER DH, MALAGARI K, KULIK LM. Role of locoregional therapies in the wake of systemic therapy[J]. J Hepatol, 2020, 72( 2): 277- 287. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.09.023
[20]	SANGRO B, CHAN SL, MEYER T, et al. Diagnosis and management of toxicities of immune checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 72( 2): 320- 341. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.10.021
[21]	LLOVET JM, CASTET F, HEIKENWALDER M, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19( 3): 151- 172. DOI: 10.1038/s41571-021-00573-2.