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胆管癌和胆总管结石患者胆汁中钙卫蛋白检测的临床意义
DOI: 10.12449/JCH240321
Clinical significance of determining the level of biliary calprotectin in patients with cholangiocarcinoma or choledocholithiasis
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摘要:
目的 探讨胆管癌和胆总管结石患者胆汁中钙卫蛋白水平的差异。 方法 收集2021年5月—2022年9月安徽医科大学第一附属医院行ERCP诊治的胆管癌（n=34）和胆总管结石（n=78）患者的临床资料和胆汁标本。采用荧光免疫层析法检测胆汁中钙卫蛋白、血红蛋白和乳铁蛋白水平。计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料两组间比较采用χ2检验；相关分析采用Spearman相关性检验；DeLong检验比较不同受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC）的差异。 结果 与胆总管结石组比较，胆管癌患者胆汁中钙卫蛋白水平升高［4 795.50（2 286.79～20 179.73）ng/mL vs 411.16（67.03～1 991.88）ng/mL，Z=5.572，P<0.001］，同时氯化物水平升高［115.70（109.10～125.50）mmol/L vs 106.60（98.60～114.40）mmol/L，Z=2.702，P=0.007］。进一步将胆管癌分为高位胆管癌和低位胆管癌，两组钙卫蛋白比较差异无统计学意义［3 867.71（2 235.66～26 407.40）ng/mL vs 4 795.50（2 361.15～13 070.53）ng/mL，Z=0.129，P>0.05］。胆汁钙卫蛋白水平与胆汁白细胞计数、血红蛋白、乳铁蛋白水平具有相关性（r值分别为0.316、0.353、0.464，P值均<0.05）。ROC曲线结果示胆汁钙卫蛋白（敏感度79.4%，特异度75.6%）、血CA19-9水平（敏感度82.4%，特异度78.2%）以及两者联合（敏感度88.2%，特异度73.1%）对诊断胆管癌具有良好的敏感性和特异性。 结论 胆管癌患者胆汁中钙卫蛋白水平升高，可能成为胆管癌诊断的生物标志物。 -
关键词:
- 胆管肿瘤 /
- 胆总管结石病 /
- 白细胞L1抗原复合物
Abstract:Objective To investigate the difference in the level of biliary calprotectin between patients with cholangiocarcinoma and those with choledocholithiasis. Methods Clinical data and bile samples were collected from 34 patients with cholangiocarcinoma and 78 patients with choledocholithiasis who were diagnosed and treated with endoscopic retrograde cholangiopancreatography in The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from May 2021 to September 2022. Fluorescence lateral flow immunoassay was used to measure the levels of calprotectin， hemoglobin， and lactoferrin in bile. The Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups； the Spearman correlation test was used for correlation analysis； the DeLong test was used for comparison of the area under the ROC curve （AUC）. Results Compared with the choledocholithiasis group， the cholangiocarcinoma group had significant increases in the levels of calprotectin ［4 795.50 （2 286.79 — 20 179.73） ng/mL vs 411.16 （67.03 — 1 991.88） ng/mL， Z=5.572， P<0.001］ and fluoride ［115.70 （109.10 — 125.50） mmol/L vs 106.60 （98.60 — 114.40） mmol/L， Z=2.702， P=0.007］. The patients with cholangiocarcinoma were further divided into high cholangiocarcinoma group and low cholangiocarcinoma group， and there was no significant difference between the two groups in the level of calprotectin ［3 867.71 （2 235.66 — 26 407.40） ng/mL vs 4 795.50 （2 361.15 — 13 070.53） ng/mL， Z=0.129， P>0.05］. Biliary calprotectin level was correlated with white blood cell count， hemoglobin concentration， and lactoferrin concentration in bile （r=0.316， 0.353， and 0.464， all P<0.05）. The ROC curve analysis showed that biliary calprotectin （with a sensitivity of 79.4% and a specificity of 75.6%）， blood CA19-9 （with a sensitivity of 82.4% and a specificity of 78.2%）， and their combination （with a sensitivity of 88.2% and a specificity of 73.1%） had good sensitivity and specificity in the diagnosis of cholangiocarcinoma. Conclusion There is an increase in the level of biliary calprotectin in patients with cholangiocarcinoma， and therefore， it might become a biomarker for the diagnosis of cholangiocarcinoma. -
Key words:
- Bile Duct Neoplasms /
- Choledocholithiasis /
- Leukocyte L1 Antigen Complex
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胆管癌是胆管上皮细胞的恶性肿瘤，主要为腺癌，可发生于肝内、外胆管的任何部位［1］。治疗方法主要为根治性手术切除，诊断依赖于病理学结果，如以内镜逆行性胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）为基础的胆管活检和细胞刷检等，但存在操作难度较大，出血穿孔风险较高，病理阳性率偏低等缺点［2］，因此，患者早期诊断较为困难，需要寻找协助胆管癌诊断的生物标志物。
在胆道慢性炎症过程中，大量炎症细胞聚集形成促进胆道肿瘤发生发展的微环境［3-4］。中性粒细胞是肿瘤微环境中的主要免疫细胞，在肿瘤中的作用仍存在争议，在干扰素或转化生长因子的作用下，中性粒细胞表现为抗肿瘤的N1型或促进肿瘤的N2型［5］。钙卫蛋白作为中性粒细胞的主要蛋白，由S100A8和S100A9形成异二聚体，占胞质蛋白的45%。在炎症过程中，中性粒细胞释放钙卫蛋白，上调活性氧类的合成，诱导肿瘤的发生，同时钙卫蛋白可与Toll样受体4（TLR4）等受体结合，活化NF-κB，刺激多种炎症细胞因子、趋化因子等的表达，导致炎症诱导肿瘤的发生发展［6-8］。此外，研究［7］表明，在腺癌组织中钙卫蛋白表达增加，相反，在鳞状细胞癌组织中钙卫蛋白表达降低，提示钙卫蛋白的组织分布及功能具有高度的异质性。胆管癌组织中钙卫蛋白亚基S100A8表达水平增高，与胆管癌严重程度和不良预后相关［9］。
由于胆汁中存在胆管细胞和炎症细胞的分泌物，并且胆汁较胆管癌组织病理更易获得，胆汁中生物标志物水平可能更准确反映胆管组织的病理生理状态。因此，本研究通过收集胆管癌和胆总管结石患者胆汁进行钙卫蛋白等指标的检测，探讨胆汁钙卫蛋白等在胆管癌诊断中的作用。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
纳入2021年5月—2022年9月在本院行ERCP诊治的胆道疾病患者，分为胆管癌组和胆总管结石组。收集患者临床资料，包括性别、年龄、血常规、CRP、肝功能、肿瘤指标，同时获取ERCP患者胆汁进行胆汁常规、生化、钙卫蛋白、血红蛋白、乳铁蛋白检测。采用ERCP下刷检或活检方式获取细胞或病理组织，胆管癌的诊断符合2019版中国临床肿瘤学会胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识［10］，胆总管结石的诊断满足CT、MRI和超声内镜中任意两项。两组患者均排除急性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和急性胰腺炎等。
1.2 主要试剂
钙卫蛋白、乳铁蛋白和血红蛋白测定试剂盒均由安徽桐康医疗科技股份有限公司提供（批号分别为：20211101、20211103、20220801）。
1.3 检测方法
（1）患者均于ERCP术前留取空腹静脉血行血常规、CRP、肝功能、肿瘤指标检测，术中ERCP插管成功时经括约肌切开刀内的钳道抽吸5 mL胆汁弃去，再抽取10 mL胆汁，部分立即送检胆汁常规生化，剩余胆汁置于-80 ℃冰箱保存备测。（2）胆汁钙卫蛋白、血红蛋白、乳铁蛋白水平检测：胆汁样本3 000 r/min离心10 min，取上清，采用荧光免疫层析法检测胆汁钙卫蛋白、血红蛋白、乳铁蛋白水平。
1.4 统计学方法
使用SPSS 25.0、GraphPad Prism 8、MedCalc软件进行统计分析，对于计量资料，符合正态分布时以
2. 结果
2.1 两组患者的临床资料比较
共纳入112例患者，其中胆管癌组34例，胆总管结石组78例。两组年龄、血常规部分指标（WBC、NEU、血红蛋白）、肝功能（Alb、TBil、ALT、AST、ALP）、肿瘤指标（CEA、CA19-9）水平比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 胆管癌组与胆总管结石组患者临床资料比较Table 1. Clinical data of patients with cholangiocarcinoma and cholangiolithiasis项目 胆总管结石组（n=78） 胆管癌组（n=34） 统计值 P值 男/女（例） 40/38 19/15 χ2=0.201 0.654 年龄（岁） 68.50（56.00～77.25） 73.50（69.00～80.00） Z=2.321 0.020 WBC（×109/L） 5.84（4.65～7.78） 7.51（5.38～10.16） Z=2.082 0.037 NEU（%） 66.50（50.73～77.75） 79.70（68.35～89.35） Z=4.028 <0.001 血红蛋白（g/L） 122.00±14.76 102.76±18.25 Z=5.169 <0.001 Alb（g/L） 38.33±4.70 32.33±5.31 Z=5.044 <0.001 TBil（μmol/L） 19.59（12.70～42.40） 152.13（49.18～271.88） Z=5.588 <0.001 ALT（U/L） 46.50（21.75～150.50） 88.00（61.50～194.75） Z=2.721 0.006 AST（U/L） 35.00（23.00～97.75） 124.00（66.50-220.75） Z=4.531 <0.001 ALP（U/L） 154.00（94.00～248.25） 627.00（330.25～1 019.25） Z=6.056 <0.001 AFP（ng/mL） 2.08（1.38～3.04） 1.87（1.30～2.86） Z=0.940 0.347 CEA（ng/mL） 1.46（0.73～2.53） 2.36（1.46～6.16） Z=3.163 0.002 CA19-9（U/mL） 17.80（8.66～47.80） 342.34（127.99～1 000.00） Z=5.126 <0.001 2.2 两组患者胆汁常规和生化水平比较
与胆总管结石组比较，胆管癌组患者胆汁氯化物水平偏高（P<0.05）（表2）。
表 2 胆管癌组与胆总管结石组患者胆汁常规和生化检查结果Table 2. Routine and biochemical examination of bile in patients with cholangiocarcinoma and cholangiolithiasis项目 胆总管结石组（n=78） 胆管癌组（n=34） Z值 P值 WBC（×106/L） 7.00（2.00～59.00） 22.50（2.75～60.50） 0.847 0.397 RBC（×106/L） 0.00（0.00～58.00） 17.00（0.00～637.50） 1.473 0.141 多个核细胞百分比（%） 70.40（28.60～100.00） 71.40（42.50～93.10） 0.297 0.766 氯化物（mmol/L） 106.60（98.60～114.40） 115.70（109.10～125.50） 2.702 0.007 葡萄糖（mmol/L） 0.07（0.01～0.45） 0.01（0.01～0.14） 1.254 0.210 蛋白（g/L） 0.15（0.10～3.25） 1.00（0.10～4.30） 1.206 0.228 LDH（U/L） 73.50（36.50～157.50） 99.00（58.00～437.00） 1.273 0.203 2.3 两组患者胆汁中钙卫蛋白、血红蛋白、乳铁蛋白水平的比较
与胆总管结石组比较，胆管癌组患者胆汁钙卫蛋白水平增高（P<0.05）（表3）。本研究未纳入肝内胆管癌患者，因此，进一步将胆管癌分为高位胆管癌（11例）和低位胆管癌（23例），钙卫蛋白水平在高位胆管癌组为3 867.71（2 235.66～26 407.40）ng/mL，低位胆管癌组为4 795.50（2 361.15～13 070.53）ng/mL，两组比较差异无统计学意义（Z=0.129，P=0.897）。
表 3 胆管癌组与胆总管结石组患者胆汁钙卫蛋白等水平检测Table 3. Determination of calprotectin and other substances in bile of cholangiocarcinoma and cholangiolithiasis patients项目 胆总管结石组（n=78） 胆管癌组（n=34） Z值 P值 钙卫蛋白（ng/mL） 411.16（67.03～1 991.88） 4 795.50（2 286.79～20 179.73） 5.572 <0.001 血红蛋白（ng/mL） 6 338.13（1 430.09～27 453.84） 14 100.82（713.08～44 695.15） 1.006 0.314 乳铁蛋白（ng/mL） 478.79（184.75～1 319.59） 523.19（224.53～3 526.59） 1.174 0.240 2.4 两组患者胆汁中钙卫蛋白水平与胆汁检测指标的相关性分析
胆汁钙卫蛋白水平与胆汁有关检测指标结果显示，胆汁钙卫蛋白与胆汁白细胞计数、血红蛋白、乳铁蛋白水平具有相关性（r值分别为0.316、0.353、0.464，P值均<0.05）。
2.5 胆管癌患者胆汁中钙卫蛋白等指标的预测作用
ROC曲线分析仅纳入胆汁中3种特殊蛋白（钙卫蛋白、血红蛋白、乳铁蛋白）和血CA19-9水平，结果显示胆汁中钙卫蛋白、血CA19-9水平以及两者联合对诊断胆管癌具有较高的敏感性和特异性，但3者之间AUC比较差异均无统计学意义（P值均>0.05）（图1，表4）。
图 1 胆管癌患者胆汁中钙卫蛋白等指标的预测作用Figure 1. Predictive effect of calprotectin level in bile of patients with cholangiocarcinoma表 4 胆管癌患者胆汁中钙卫蛋白等指标的预测作用Table 4. Predictive effect of calprotectin level in bile of patients with cholangiocarcinoma项目 AUC P值 截断值 敏感度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 钙卫蛋白 0.832 <0.001 1 977.17 0.794 0.756 0.587 0.894 血红蛋白 0.560 0.314 19 001.22 0.471 0.718 乳铁蛋白 0.570 0.240 2 258.57 0.324 0.859 血CA19-9 0.805 <0.001 55.47 0.824 0.782 0.622 0.910 钙卫蛋白+CA19-9 0.855 <0.001 0.19 0.882 0.731 0.588 0.934 3. 讨论
胆管癌的早期诊断缺乏特异的生物学标志物，肝功能异常提示胆道梗阻，但对病因诊断无特异性，血CA19-9水平常用于临床筛查。胆管癌诊断需要组织病理或细胞学结果，ERCP常用于获取组织细胞病理诊断，特异度较高（100%），但灵敏度较差（46%～73%）［12］。由于胆汁获取相对简单，并且胆汁由肝细胞分泌，经免疫细胞修饰，胆汁中含有大量生物标志物，可能有助于胆管癌的诊断。本研究通过对34例胆管癌和78例胆总管结石患者胆汁进行检测，发现胆管癌组胆汁钙卫蛋白水平高于胆总管结石组，同时进一步比较高位和低位胆管癌胆汁钙卫蛋白水平未见明显差异，提示胆汁钙卫蛋白水平与胆管癌有关，但与胆管癌的部位无关。同时发现胆汁钙卫蛋白水平与胆汁白细胞计数、血红蛋白、乳铁蛋白水平呈正相关。进一步分析发现，当胆汁钙卫蛋白截断值为1 977.17 ng/mL时，诊断胆管癌的敏感度为79.4%，特异度为75.6%，阴性预测值达89.4%，但阳性预测值偏低。对胆汁钙卫蛋白和血CA19-9联合，发现可提高诊断的敏感性，但胆汁钙卫蛋白、血CA19-9以及两者联合的AUC比较差异无统计学意义（P值均>0.05）。
既往研究［13-14］表明胆管癌组织中的中性粒细胞水平高于邻近组织，并且高中性粒细胞水平患者总生存期较短。胆管癌中趋化因子CXCL5通过PI3K-Akt和ERK1/2-MAPK诱导中性粒细胞募集并促进肿瘤进展［15］。同时，研究［16-17］指出肝细胞癌的癌组织内中性粒细胞水平与术后不良预后相关。肿瘤微环境中的中性粒细胞通过产生活性氧类、表皮生长因子、促血管生长因子、中性粒细胞细胞外陷阱等诱导DNA损伤、上皮癌变，并促进肿瘤生长、血管生成及肿瘤转移［18-19］。钙卫蛋白是由中性粒细胞分泌的主要蛋白，临床常用粪便钙卫蛋白检测炎症性肠病的疾病活动度，腹水钙卫蛋白协助自发性细菌性腹膜炎的诊断，胆汁钙卫蛋白预测原发性硬化性胆管炎患者的预后等［20-21］。研究表明，钙卫蛋白与肿瘤的慢性炎症和肿瘤的侵袭转移相关［8］，肿瘤中钙卫蛋白水平增高，钙卫蛋白通过与细胞表面的EMMPRIN受体、TLR4、晚期糖基化终产物受体结合，激活MAPK通路，导致NF-κB核易位，刺激细胞表达抗凋亡蛋白、TNF-α等，在肿瘤的发生中发挥重要作用［22］。研究发现胆管癌组织中钙卫蛋白亚基和乳铁蛋白水平增加［20，23-24］，这与本研究一致。Voigtländer等［20］研究胆汁和血清钙卫蛋白对原发性硬化性胆管炎的预测作用，发现胆管癌患者胆汁钙卫蛋白水平较胆总管结石患者升高，但由于样本量偏少，两组胆汁钙卫蛋白水平的统计学差异并不显著。因此，钙卫蛋白在胆管癌中的作用机制需进一步探索。
综上所述，本研究从临床角度证实胆汁钙卫蛋白水平对胆管癌诊断的预测作用，未来或可常规检测胆汁钙卫蛋白水平协助胆管癌的诊断。
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图 1 胆管癌患者胆汁中钙卫蛋白等指标的预测作用
Figure 1. Predictive effect of calprotectin level in bile of patients with cholangiocarcinoma
表 1 胆管癌组与胆总管结石组患者临床资料比较
Table 1. Clinical data of patients with cholangiocarcinoma and cholangiolithiasis
项目 胆总管结石组（n=78） 胆管癌组（n=34） 统计值 P值 男/女（例） 40/38 19/15 χ2=0.201 0.654 年龄（岁） 68.50（56.00～77.25） 73.50（69.00～80.00） Z=2.321 0.020 WBC（×109/L） 5.84（4.65～7.78） 7.51（5.38～10.16） Z=2.082 0.037 NEU（%） 66.50（50.73～77.75） 79.70（68.35～89.35） Z=4.028 <0.001 血红蛋白（g/L） 122.00±14.76 102.76±18.25 Z=5.169 <0.001 Alb（g/L） 38.33±4.70 32.33±5.31 Z=5.044 <0.001 TBil（μmol/L） 19.59（12.70～42.40） 152.13（49.18～271.88） Z=5.588 <0.001 ALT（U/L） 46.50（21.75～150.50） 88.00（61.50～194.75） Z=2.721 0.006 AST（U/L） 35.00（23.00～97.75） 124.00（66.50-220.75） Z=4.531 <0.001 ALP（U/L） 154.00（94.00～248.25） 627.00（330.25～1 019.25） Z=6.056 <0.001 AFP（ng/mL） 2.08（1.38～3.04） 1.87（1.30～2.86） Z=0.940 0.347 CEA（ng/mL） 1.46（0.73～2.53） 2.36（1.46～6.16） Z=3.163 0.002 CA19-9（U/mL） 17.80（8.66～47.80） 342.34（127.99～1 000.00） Z=5.126 <0.001 
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表 2 胆管癌组与胆总管结石组患者胆汁常规和生化检查结果
Table 2. Routine and biochemical examination of bile in patients with cholangiocarcinoma and cholangiolithiasis
项目 胆总管结石组（n=78） 胆管癌组（n=34） Z值 P值 WBC（×106/L） 7.00（2.00～59.00） 22.50（2.75～60.50） 0.847 0.397 RBC（×106/L） 0.00（0.00～58.00） 17.00（0.00～637.50） 1.473 0.141 多个核细胞百分比（%） 70.40（28.60～100.00） 71.40（42.50～93.10） 0.297 0.766 氯化物（mmol/L） 106.60（98.60～114.40） 115.70（109.10～125.50） 2.702 0.007 葡萄糖（mmol/L） 0.07（0.01～0.45） 0.01（0.01～0.14） 1.254 0.210 蛋白（g/L） 0.15（0.10～3.25） 1.00（0.10～4.30） 1.206 0.228 LDH（U/L） 73.50（36.50～157.50） 99.00（58.00～437.00） 1.273 0.203
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表 3 胆管癌组与胆总管结石组患者胆汁钙卫蛋白等水平检测
Table 3. Determination of calprotectin and other substances in bile of cholangiocarcinoma and cholangiolithiasis patients
项目 胆总管结石组（n=78） 胆管癌组（n=34） Z值 P值 钙卫蛋白（ng/mL） 411.16（67.03～1 991.88） 4 795.50（2 286.79～20 179.73） 5.572 <0.001 血红蛋白（ng/mL） 6 338.13（1 430.09～27 453.84） 14 100.82（713.08～44 695.15） 1.006 0.314 乳铁蛋白（ng/mL） 478.79（184.75～1 319.59） 523.19（224.53～3 526.59） 1.174 0.240
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表 4 胆管癌患者胆汁中钙卫蛋白等指标的预测作用
Table 4. Predictive effect of calprotectin level in bile of patients with cholangiocarcinoma
项目 AUC P值 截断值 敏感度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 钙卫蛋白 0.832 <0.001 1 977.17 0.794 0.756 0.587 0.894 血红蛋白 0.560 0.314 19 001.22 0.471 0.718 乳铁蛋白 0.570 0.240 2 258.57 0.324 0.859 血CA19-9 0.805 <0.001 55.47 0.824 0.782 0.622 0.910 钙卫蛋白+CA19-9 0.855 <0.001 0.19 0.882 0.731 0.588 0.934
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