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HBV相关慢加急性肝衰竭患者血清HMGB1、sCD163、PGE2的表达水平及其对预后的预测价值
DOI: 10.12449/JCH240610
Expression levels of serum high-mobility group box 1， soluble CD163， and prostaglandin E2 in patients with hepatitis B virus-related chronic-on-acute liver failure and their value in predicting prognosis
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摘要:
目的 观察HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者血清高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、可溶性CD163（sCD163）、前列腺素E2（PGE2）的表达水平，并评估三者单独及联合检测对预后的预测价值。 方法 收集2022年7月1日—2023年9月30日在新乡医学院第一附属医院感染内科住院的HBV-ACLF患者76例，根据28天预后情况，将其分为生存组（n=48）和死亡组（n=28）。收集患者一般资料，计算MELD评分，并采用ELISA法检测血清HMGB1、sCD163和PGE2水平。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料两组间比较采用χ2检验。采用Spearman秩相关性分析HMGB1、sCD163和PGE2与MELD评分的相关性；采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析HMGB1、sCD163和PGE2单独及联合检测对HBV-ACLF患者预后的预测价值。 结果 生存组和死亡组间TBil、WBC、中性粒细胞百分数、降钙素原、血清淀粉样蛋白A、IL-6、血清钠（Na+）、血清肌酐（SCr）差异均有统计学意义（P值均<0.05）。死亡组血清HMGB1（Z=-2.997，P=0.003）、sCD163（Z=-2.972，P=0.003）和MELD评分（t=-6.997，P<0.001）显著高于生存组，差异均有统计学意义；死亡组血清PGE2水平显著低于生存组，差异有统计学意义（Z=-4.909，P<0.001）。Spearman秩相关性分析发现，HMGB1、sCD163与MELD评分呈正相关（r值分别为0.431、0.319，P值均<0.05），PGE2与MELD评分呈负相关（r=-0.412，P<0.001）。ROC曲线分析发现，HMGB1、sCD163和PGE2单独预测的曲线下面积（AUC）分别为0.717、0.716、0.856，三者联合预测价值最高，AUC为0.930，敏感度为0.778，特异度为0.920。 结论 血清HMGB1、sCD163、PGE2单独及联合检测在预测HBV-ACLF患者预后方面均具有良好参考价值，三者联合预测价值最高，值得进一步观察和研究。 Abstract:Objective To investigate the expression levels of serum high-mobility group box 1 （HMGB1）， soluble CD163 （sCD163）， and prostaglandin E2 （PGE2） in patients with hepatitis B virus-related chronic-on-acute liver failure （HBV-ACLF）， and to evaluate the value of the three indicators used alone or in combination in predicting prognosis. Methods A total of 76 patients with HBV-ACLF who were hospitalized in Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University， from July 1， 2022 to September 30， 2023 were enrolled， and according to the 28-day prognosis， they were divided into survival group with 48 patients and death group with 28 patients. General data were collected， Model for End-Stage Liver Disease （MELD） score was calculated， and ELISA was used to measure the serum levels of HMGB1， sCD163， and PGE2. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups； the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The Spearman rank correlation test was used to analyze the correlation of HMGB1， sCD163， and PGE2 with MELD score； the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the value of HMGB1， sCD163， and PGE2 used alone or in combination in predicting the prognosis of HBV-ACLF patients. Results There were significant differences between the two groups in total bilirubin， white blood cell count， the percentage of neutrophils， procalcitonin， serum amyloid A， interleukin-6， serum sodium， and serum creatinine （all P<0.05）. Compared with the survival group， the death group had significantly higher serum levels of HMGB1 （Z=-2.997， P=0.003） and sCD163 （Z=-2.972， P=0.003）， a significantly higher MELD score （t=-6.997， P<0.001）， and a significantly lower serum level of PGE2 （Z=-4.909， P<0.001）. The Spearman rank correlation test showed that HMGB1 and sCD163 were positively correlated with MELD score （r=0.431 and 0.319， both P<0.05）， while PGE2 was negatively correlated with MELD score （r=-0.412， P<0.05）. The ROC curve analysis showed that HMGB1， sCD163， and PGE2 used alone had an area under the ROC curve （AUC） of 0.717， 0.716， and 0.856， respectively， while the combination of the three indicators had the highest predictive value， with an AUC of 0.930， a sensitivity of 0.778， and a specificity of 0.920. Conclusion Serum HMGB1， sCD163， and PGE2 used alone or in combination have a good reference value in predicting the prognosis of HBV-ACLF patients， and the combination of the three indicators has the highest predictive value， which holds promise for further observation and research. -
Key words:
- Acute-On-Chronic Liver Failure /
- Prognosis /
- HMGB1 Protein /
- Soluble CD163 /
- Prostaglandin E2
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慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝衰竭的临床综合征［1］。在我国，慢性HBV感染是最常见的病因。乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）病情重、预后差、病死率极高，其28天病死率为25.52%～48.66%，而90天病死率高达50%［2-3］。因此，寻找与HBV-ACLF预后相关的生物标志物，早期准确预测其预后，及时采取有效治疗措施，对降低患者病死率有重要临床意义［4］。本课题组前期研究发现，高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1，HMGB1）［5］、可溶性CD163（soluble CD163，sCD163）［6］、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）［7］与HBV-ACLF预后相关，但三者在HBV-ACLF患者血清中的表达水平尚不明确，且三者单独及联合检测对该病预后的预测价值鲜有报道，因此本研究旨在探讨HMGB1、sCD163和PGE2在HBV-ACLF患者血清中的表达情况及其对预后的预测价值，从而为临床治疗及预后分析提供新的参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2022年7月1日—2023年9月30日在本院感染内科住院的HBV-ACLF患者76例，根据28天预后情况，将其分为生存组和死亡组，其中生存组48例，死亡组28例。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：（1）慢性乙型肝炎（CHB）的诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［8］，HBV-ACLF的诊断符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》［9］；（2）临床资料完整。排除标准：（1）合并HAV、HCV、HEV等其他肝炎病毒感染；（2）合并酒精性、药物性、自身免疫性、遗传代谢性、脂肪性原因所致的肝衰竭；（3）合并全身血液系统疾病、恶性肿瘤；（4）合并心、脑、肺、肾等重要器官功能障碍；（5）妊娠或哺乳期妇女。
1.3 研究方法
收集患者入院时的基线资料，包括年龄、性别等；入院24 h内实验室检测指标：肝功能（Alb、TBil、ALT、AST、LDH），凝血功能（PT、PTA、INR），血常规（WBC、PLT、中性粒细胞百分数），炎症指标（CRP、PCT、IL-6、SAA），血清肌酐（SCr）、血清钠（Na+）等。计算MELD评分，MELD评分=9.6×ln［Cr（mg/dL）］+3.8×ln［TBil（mg/dL）］+ 11.2×ln（INR）+6.4×（病因：胆汁淤积性或酒精性为0，病毒等其他原因为1）。所有患者入院后均给予相同的内科综合治疗，必要时人工肝支持治疗。于确诊时抽取静脉血5 mL，肝素钠抗凝，3 000 r/min离心15 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱保存，检测前取出置于室温下复融。采用ELISA法检测血清HMGB1、sCD163和PGE2水平，试剂盒均购自武汉菲恩生物科技有限公司。常规实验室检测指标由本院检验科完成，HMGB1、sCD163和PGE2的检测均于新乡医学院第一附属医院生命科学研究中心完成。
1.4 血清HMGB1、sCD163和PGE2的检测
1.4.1 血清HMGB1、sCD163的检测
采用双抗体夹心ELISA法检测血清HMGB1、sCD163水平。设定标准品孔、待测样品孔、空白孔；分别向孔中加入100 μL标准品或待测样品，37 ℃下孵育90 min，洗板2次；向每个孔中加入100 μL生物素标记抗体工作液，37 ℃下孵育60 min，洗板3次；向每个孔中加入100 μL HRP-链霉亲和素偶联物（SABC）工作液，37 ℃下孵育30 min，洗板5次；添加90 μL TMB底物溶液，37 ℃下孵育10～20 min；添加50 μL终止液，立即在酶标仪450 nm处读取OD450值；绘制标准曲线，将样品的OD值代入标准曲线，乘以稀释倍数，得到样品的目标浓度。
1.4.2 血清PGE2的检测
采用竞争ELISA法检测血清PGE2水平。设定标准品孔、待测样品孔、空白孔，添加标准品和样品之前，洗板2次；向孔中加入50 μL标准品或待测样品后，立即加入50 μL生物素标记抗体工作液，37 ℃下孵育45 min，洗板3次；向每个孔中加入100 μL SABC工作溶液，37 ℃下孵育30 min，洗板5次；添加90 μL TMB底物溶液，37 ℃下孵育10～20 min；添加50 μL终止液，立即在酶标仪450 nm处读取OD450值；绘制标准曲线，将样品的OD值代入标准曲线，乘以稀释倍数，得到样品的目标浓度。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，采用GraphPad Prism 9.0软件进行作图。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
两组间TBil、WBC、中性粒细胞百分数、PCT、IL-6、SAA、SCr、Na+差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 两组患者一般资料比较Table 1. Comparison of general data between the two groups指标 生存组（n=48） 死亡组（n=28） 统计值 P值 男/女（例） 34/14 21/7 χ2=0.154 0.695 年龄（岁） 51.213±13.074 52.643±14.794 t=-0.087 0.931 Alb（g/L） 31.000（28.575～33.775） 30.750（28.725～33.150） Z=-0.525 0.600 TBil（µmol/L） 355.203±183.567 475.193±229.273 t=-2.370 0.022 ALT（U/L） 105.000（38.500～269.750） 91.000（38.750～271.750） Z=-0.044 0.965 AST（U/L） 134.500（68.000～191.750） 220.000（82.250～401.500） Z=-1.083 0.279 LDH（U/L） 245.000（218.000～349.250） 368.000（213.750～591.250） Z=-1.421 0.155 PT（s） 19.400（15.425～22.400） 23.400（16.650～43.158） Z=-1.662 0.096 PTA（%） 47.360（38.758～61.998） 36.750（21.503～56.285） Z=-1.815 0.075 INR 1.660（1.337～1.952） 2.145（1.355～3.845） Z=-1.783 0.075 WBC（×109/L） 6.690（4.965～9.250） 11.370（8.340～15.557） Z=-2.821 0.005 PLT（×109/L） 110.500（58.250～202.000） 137.500（65.000～196.500） Z=-0.087 0.930 中性粒细胞百分数（%） 71.250（61.175～81.050） 84.050（79.150～91.225） Z=-3.707 <0.001 SCr（µmol/L） 43.750（36.425～57.975） 61.900（56.975～97.925） Z=-3.161 0.002 Na+（mmol/L） 133.625±3.833 128.857±4.928 t=3.599 0.001 CRP（mg/L） 10.945（5.047～36.680） 32.085（19.615～43.933） Z=-1.689 0.091 PCT（ng/ml） 0.416（0.183～1.100） 1.250（0.388～1.950） Z=-2.305 0.021 IL-6（pg/ml） 15.315（6.522～29.265） 34.250（21.047～84.992） Z=-2.960 0.003 SAA（mg/L） 3.100（1.575～5.175） 9.350（4.575～31.125） Z=-2.877 0.004 2.2 两组患者血清HMGB1、sCD163、PGE2水平和MELD评分比较
死亡组血清HMGB1、sCD163水平和MELD评分显著高于生存组，差异均有统计学意义（P值均<0.05）；死亡组血清PGE2水平显著低于生存组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
表 2 两组患者血清HMGB1、sCD163、PGE2水平和MELD评分比较Table 2. Comparison of serum HMGB1， sCD163， PGE2 levels and MELD scores between the two groups指标 生存组（n=48） 死亡组（n=28） 统计值 P值 HMGB1（pg/mL） 756.492（566.918～1 070.678） 1 011.152（795.188～1 465.057） Z=-2.997 0.003 sCD163（pg/mL） 508.675（361.567～825.933） 728.298（607.953～1 010.074） Z=-2.972 0.003 PGE2（pg/mL） 441.120（345.941～632.430） 262.286（158.389～334.938） Z=-4.909 <0.001 MELD评分（分） 13.705±6.243 26.454±8.928 t=-6.997 <0.001 2.3 HMGB1、sCD163和PGE2与MELD评分的相关性分析
Spearman秩相关性分析发现，HMGB1、sCD163与MELD评分呈正相关（P值均<0.05），PGE2与MELD评分呈负相关（P<0.05）（图1～3）。
2.4 HMGB1、sCD163、PGE2单独及联合检测对HBV-ACLF患者预后的预测价值
ROC曲线分析发现，HMGB1、sCD163和PGE2单独预测预后的AUC分别为0.717、0.716、0.856，最佳截断值分别为788.344 pg/mL、544.297 pg/mL、342.819 pg/mL；三者联合预测预后的AUC为0.930，敏感度为0.778，特异度为0.920，联合预测价值最高（表3，图4）。
表 3 HMGB1、sCD163、PGE2单独及联合检测对HBV-ACLF患者预后的预测价值Table 3. Prognostic value of HMGB1， sCD163 and PGE2 alone and in combination in HBV-ACLF patients指标 最佳截断值 约登指数 敏感度 特异度 AUC 95%CI P值 HMGB1（pg/mL） 788.344 0.400 0.600 0.800 0.717 0.593～0.841 0.003 sCD163（pg/mL） 544.297 0.440 0.600 0.840 0.716 0.596～0.835 0.003 PGE2（pg/mL） 342.819 0.618 0.778 0.840 0.856 0.764～0.948 <0.001 三者联合 0.698 0.778 0.920 0.930 0.875～0.985 <0.001 
图 4 HMGB1、sCD163、PGE2单独及联合检测预测HBV-ACLF患者预后的ROC曲线Figure 4. ROC curves of HMGB1， sCD163 and PGE2 alone and in combination to predict prognosis of HBV-ACLF patients3. 讨论
HBV-ACLF病情发展迅速且较为严重，短期病死率高，该病目前还没有有效的治疗手段，当前主要是通过早期诊治、积极防治并发症、人工肝及肝移植等措施进行干预［10-11］。MELD评分及其相关衍生评分（MELD-Na、iMELD）已被广泛用于预测ACLF的预后及肝移植的患者选择［12］，但这些评分计算较为复杂，无法提供快速的患者评估。因此，积极探索简便、能够早期快速预测ACLF患者预后的指标尤为重要。
HMGB1是一种广泛存在于真核细胞中的核DNA结合蛋白，当外源性微生物入侵或内源性组织损伤时，其作为应激信号和炎症介质释放到细胞外［13］。本研究发现，HBV-ACLF死亡组血清HMGB1水平明显高于生存组，且HMGB1水平与反映HBV-ACLF患者病情严重程度的MELD评分呈正相关。已有研究［14］证实，免疫功能紊乱和全身炎症反应是ACLF发生的关键因素，免疫系统失衡和过度炎症反应会引起损伤相关分子模式（DAMP）释放，进一步加重ACLF的病理过程。有基础研究［15-16］发现，细胞外HMGB1作为一种DAMP分子，可激活免疫细胞，引发炎症反应；亦可通过与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）或Toll样受体4（TLR4）结合，启动对感染和损伤的先天炎症反应，在ACLF的发展中起重要作用。
CD163，也称血红蛋白-结合珠蛋白清道夫受体，特异性表达于单核-巨噬细胞细胞膜上，其浓度随着肝病的严重程度而增加，在有致死结局的肝病患者中水平最高［17］。在炎症过程中，活化的单核-巨噬细胞脱落CD163进入循环作为sCD163。因此，sCD163是巨噬细胞活化的标志物［18］。驻肝巨噬细胞（Kupffer细胞）的激活导致先天效应细胞募集到受损的肝脏，在ACLF发病机制中起关键作用［19］。在本研究28天随访结果中发现，与生存组相比，HBV-ACLF死亡组血清sCD163水平明显升高，且sCD163水平与MELD评分呈正相关。有研究报道，sCD163是ACLF患者28天死亡的预测指标［20-21］，这与本研究结果相符。因此，sCD163是HBV-ACLF患者死亡的预警生物标志物。
PGE2是一种来源于花生四烯酸的脂质介质，由炎症和感染部位的环氧合酶（COX2）控制的酶级联反应产生［7］。本研究结果显示，HBV-ACLF死亡组血清PGE2水平明显低于生存组，且PGE2水平与MELD评分呈负相关。Wang等［22］研究表明HBV-ACLF死亡或肝移植组血清PGE2水平低于生存组，这与本研究结果一致。有研究［23］报道，在急性肝炎或ACLF期间，大量肝细胞死亡，死亡的肝细胞诱导COX2基因转录以增加PGE2的分泌，且PGE2作为抑制性DAMP，抑制与炎症相关基因的表达以减轻炎症反应。基于此，PGE2可作为ACLF患者死亡的高风险标志物，低PGE2水平往往提示较差的临床预后。
此外，ROC曲线分析发现，HMGB1、sCD163和PGE2单独预测HBV-ACLF患者预后的敏感度、特异度较低，AUC较小，而三者联合预测敏感度、特异度较高，且AUC最大（0.930），故三者联合预测HBV-ACLF患者死亡更准确可靠。进一步计算三者的最佳截断值，提示当血清HMGB1水平高于788.344 pg/mL、血清sCD163水平高于544.297 pg/mL、血清PGE2水平低于342.819 pg/mL时，患者预后不佳，死亡可能性较大。
综上所述，HMGB1、sCD163、PGE2单独及联合检测在预测HBV-ACLF患者预后方面均具有一定的临床价值，三者联合预测价值最高，值得推广应用。此外，可延长观察时间、追踪患者的最终结局，动态监测血清HMGB1、sCD163、PGE2水平。本研究还存在一定的局限性：属于单中心研究，样本量偏小，影响结果的代表性、普遍性；今后可开展多中心的大样本研究，亦可延长观察时间、追踪患者的最终结局，从多方面、多角度进一步验证HMGB1、sCD163、PGE2对HBV-ACLF患者预后的预测价值。
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图 4 HMGB1、sCD163、PGE2单独及联合检测预测HBV-ACLF患者预后的ROC曲线
Figure 4. ROC curves of HMGB1， sCD163 and PGE2 alone and in combination to predict prognosis of HBV-ACLF patients
表 1 两组患者一般资料比较
Table 1. Comparison of general data between the two groups
指标 生存组（n=48） 死亡组（n=28） 统计值 P值 男/女（例） 34/14 21/7 χ2=0.154 0.695 年龄（岁） 51.213±13.074 52.643±14.794 t=-0.087 0.931 Alb（g/L） 31.000（28.575～33.775） 30.750（28.725～33.150） Z=-0.525 0.600 TBil（µmol/L） 355.203±183.567 475.193±229.273 t=-2.370 0.022 ALT（U/L） 105.000（38.500～269.750） 91.000（38.750～271.750） Z=-0.044 0.965 AST（U/L） 134.500（68.000～191.750） 220.000（82.250～401.500） Z=-1.083 0.279 LDH（U/L） 245.000（218.000～349.250） 368.000（213.750～591.250） Z=-1.421 0.155 PT（s） 19.400（15.425～22.400） 23.400（16.650～43.158） Z=-1.662 0.096 PTA（%） 47.360（38.758～61.998） 36.750（21.503～56.285） Z=-1.815 0.075 INR 1.660（1.337～1.952） 2.145（1.355～3.845） Z=-1.783 0.075 WBC（×109/L） 6.690（4.965～9.250） 11.370（8.340～15.557） Z=-2.821 0.005 PLT（×109/L） 110.500（58.250～202.000） 137.500（65.000～196.500） Z=-0.087 0.930 中性粒细胞百分数（%） 71.250（61.175～81.050） 84.050（79.150～91.225） Z=-3.707 <0.001 SCr（µmol/L） 43.750（36.425～57.975） 61.900（56.975～97.925） Z=-3.161 0.002 Na+（mmol/L） 133.625±3.833 128.857±4.928 t=3.599 0.001 CRP（mg/L） 10.945（5.047～36.680） 32.085（19.615～43.933） Z=-1.689 0.091 PCT（ng/ml） 0.416（0.183～1.100） 1.250（0.388～1.950） Z=-2.305 0.021 IL-6（pg/ml） 15.315（6.522～29.265） 34.250（21.047～84.992） Z=-2.960 0.003 SAA（mg/L） 3.100（1.575～5.175） 9.350（4.575～31.125） Z=-2.877 0.004 
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表 2 两组患者血清HMGB1、sCD163、PGE2水平和MELD评分比较
Table 2. Comparison of serum HMGB1， sCD163， PGE2 levels and MELD scores between the two groups
指标 生存组（n=48） 死亡组（n=28） 统计值 P值 HMGB1（pg/mL） 756.492（566.918～1 070.678） 1 011.152（795.188～1 465.057） Z=-2.997 0.003 sCD163（pg/mL） 508.675（361.567～825.933） 728.298（607.953～1 010.074） Z=-2.972 0.003 PGE2（pg/mL） 441.120（345.941～632.430） 262.286（158.389～334.938） Z=-4.909 <0.001 MELD评分（分） 13.705±6.243 26.454±8.928 t=-6.997 <0.001
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表 3 HMGB1、sCD163、PGE2单独及联合检测对HBV-ACLF患者预后的预测价值
Table 3. Prognostic value of HMGB1， sCD163 and PGE2 alone and in combination in HBV-ACLF patients
指标 最佳截断值 约登指数 敏感度 特异度 AUC 95%CI P值 HMGB1（pg/mL） 788.344 0.400 0.600 0.800 0.717 0.593～0.841 0.003 sCD163（pg/mL） 544.297 0.440 0.600 0.840 0.716 0.596～0.835 0.003 PGE2（pg/mL） 342.819 0.618 0.778 0.840 0.856 0.764～0.948 <0.001 三者联合 0.698 0.778 0.920 0.930 0.875～0.985 <0.001
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