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第三腰椎骨骼肌指数联合白细胞介素6、激活素A对胰腺癌恶病质的早期预测价值
DOI: 10.12449/JCH240624
Value of skeletal muscle index combined with interleukin-6 and activin A in predicting early-stage pancreatic cancer cachexia
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摘要:
目的 研究第三腰椎骨骼肌指数（L3-SMI）联合白细胞介素6（IL-6）、激活素A（Activin A）检测对胰腺癌恶病质的早期预测价值。 方法 将2020年7月—2023年7月经河北医科大学第四医院确诊的74例胰腺癌患者纳入研究。根据患者入院后是否发生恶病质，分为恶病质组（n=58）、非恶病质组（n=16）。观测患者入院后48 h内的L3-SMI、IL-6、Activin A水平。正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析筛选胰腺癌恶病质的影响因素，并通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析L3-SMI以及血清IL-6、Activin A单独或联合检测对胰腺癌恶病质的预测价值。ROC曲线下面积（AUC）比较采用Z检验。 结果 恶病质组L3-SMI水平明显低于非恶病质组，血清IL-6、Activin A水平明显高于非恶病质组（t值分别为8.649、3.049、8.100，P值均<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，L3-SMI（OR=0.266，95%CI：0.103～0.683）以及血清IL-6（OR=4.158，95%CI：1.368～12.333）、Activin A（OR=5.124，95%CI：1.550～16.939）是胰腺癌恶病质发生的影响因素（P值均<0.05）。L3-SMI、IL-6、Activin A预测胰腺癌恶病质的AUC分别为0.851、0.752、0.791，均明显低于三者联合检测的0.946（Z值分别为-2.841、-2.552、-2.647，P值均<0.001），其敏感度、特异度、约登指数最高，分别为90.9%、87.8%、0.788。 结论 L3-SMI联合血清IL-6、Activin A检测对胰腺癌恶病质具有较好的早期预测价值。 Abstract:Objective To investigate the value of L3 skeletal muscle index （L3-SMI） combined with interleukin-6 （IL-6） and activin A in predicting early-stage pancreatic cancer cachexia. Methods A total of 74 patients with pancreatic cancer who were diagnosed in Hebei Medical University Forth Hospital from July 2020 to July 2023 were enrolled， and according to the presence or absence of cachexia after admission， the patient were divided into cachexia group with 58 patients and non-cachexia group with 16 patients. The levels of L3-SMI， IL-6， and activin A were observed within 48 hours after admission. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. A multivariate Logistic regression analysis was used to investigate the influencing factors for pancreatic cancer cachexia； the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the value of L3-SMI， IL-6， and activin A alone or in combination in predicting pancreatic cancer cachexia， and the Z test was used for comparison of the area under the ROC curve （AUC）. Results Compared with the non-cachexia group， the cachexia group had a significantly higher level of L3-SMI and significantly lower serum levels of IL-6 and activin A （t=8.649， 3.049， and 8.100， all P<0.05）. The multivariate logistic analysis showed that L3-SMI （odds ratio ［OR］=0.266， 95% confidence interval ［CI］： 0.103 — 0.683， P<0.05）， serum IL-6 （OR=4.158， 95%CI： 1.368 — 12.333， P<0.05）， and activin A （OR=5.124， 95%CI： 1.550 — 16.939， P<0.05） were influencing factors for pancreatic cancer cachexia. L3-SMI， IL-6， and activin A alone had a significantly lower AUC than the combination of the three indicators in predicting pancreatic cancer cachexia （0.851/0.752/0.791 vs 0.946， Z=-2.841， -2.552， and -2.647， all P<0.001）， and the combination of the three indicators had the highest sensitivity （90.9%）， specificity （87.8%） and Youden index （0.788）. Conclusion L3-SMI combined with serum IL-6 and activin A has a good value in predicting early-stage pancreatic cancer cachexia. -
Key words:
- Pancreatic Neoplasms /
- Muscle， Skeletal /
- Interleukin-6 /
- Activins /
- Cachexia
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恶病质是癌症患者最为常见的综合征之一，主要特征为进行性骨骼肌丢失，身体脂肪质量减少，无意识性体质量下降等。胰腺癌由于肿瘤高代谢特质、长期的食欲抑制和消化道梗阻等原因，发生恶病质的风险显著升高［1］。恶病质是胰腺癌患者手术并发症增加和预后差的独立危险因素，同时患者总生存期会随着恶病质程度的递进而明显缩短［2］。因此临床应及早对胰腺癌恶病质作出明确诊断，进行积极的营养支持。骨骼肌测量能够预测患者的营养状态，是评估胰腺癌恶病质的主要方法。白细胞介素6（IL-6）介导的外周途径引起机体炎症反应增加是诱导厌食和代谢功能紊乱的关键因素，与胰腺癌恶病质形成及进展存在密切关系［3］。激活素A（Activin A）是一种新型的内源性神经保护物质，具有促进骨骼肌萎缩、调节炎症反应以及影响脂肪代谢等作用［4］。本研究将重点探讨骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）联合IL-6、Activin A检测对胰腺癌恶病质的早期预测价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2020年7月—2023年7月在本院确诊为胰腺癌患者的临床资料。诊断标准参考我国《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》［5］。纳入标准：（1）胰腺癌患者经病理学检查后尚未接受过手术以及介入治疗或放疗等抗肿瘤治疗；（2）年龄≥18岁，入院时间≥48 h，预计生存期≥6个月；（3）所有患者临床资料及影像学资料完整。排除标准：（1）合并除胰腺癌外的其他恶性肿瘤者；（2）合并有先天性肌肉萎缩，以及在CT检查前L3椎体层面肌肉形态或结构已严重损坏者；（3）合并心、肝、肾、肺等器官功能障碍疾病，以及严重的全身性代谢疾病，精神或认知障碍性疾病者；（4）CT图像缺损者。
1.2 试验方案
所有患者入院后进行营养筛查，在6～48 h内完成NRS2002量表与PG-SGA量表评估，测定BMI，检测四肢骨骼肌量，计算四肢骨骼肌指数［ASMI=四肢骨骼肌质量（kg）/身高平方（m2）］，询问记录近期体质量变化以及膳食摄入改变，同时进行第三腰椎骨骼肌指数（L3-SMI）以及血清IL-6、Activin A检测等。最后根据欧洲肿瘤恶病质临床分期［6］，符合以下任意一项则诊断为胰腺癌恶病质：（1）排除单纯饥饿的情况外，6个月内体质量下降>5%；（2）BMI<20 kg/m2，且6个月体质量下降>2%；（3）合并肌肉减少症的情况（男性ASMI<7.0 kg/m2、女性ASMI<5.7 kg/m2）下，6个月内体质量下降>2%。
1.3 检测方法
（1）L3-SMI检测：所有患者在空腹或进食2～3 h后，保持平躺姿势，维持室温20～25 ℃的情况下进行检查。采用SIEMENS公司definition flash双源CT检测L3-SMI。检测时选择CT平扫序列，扫描范围包括整个L3平面在内，CT扫描重建层厚5.00 mm，对获得的L3层面的CT图像，运用PACS系统半自动勾画L3层面内的所有骨骼肌边界，通过L3层面的骨骼肌面积标化身高后计算出L3-SMI，结果取两次检测的平均值。（2）血清IL-6、Activin A检测：采集所有患者空腹静脉血5 mL，以转速2 500 r/min离心15 min，分离血清储存于-70 ℃冰箱备用。采用SIEMENS公司Immulite 1000化学发光免疫分析仪及配套试剂盒检测血清IL-6水平。采用自美国Abcam公司购入的ELISA试剂盒（目录号：ab119568）检测血清Activin A水平。
1.4 统计学方法
采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 一般资料
共纳入74例胰腺癌患者，其中男41例、女33例，年龄24～71岁，平均（63.22±7.24）岁。所有患者均在入院后完成营养筛查，经明确诊断为恶病质患者58例（恶病质组），非恶病质患者16例（非恶病质组）。2组患者性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤组织学分型比较差异均无统计学意义（P值均>0.05），在TNM分期、BMI分类以及NRS2002与PG-SGA的得分分布上差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 两组患者基线资料比较Table 1. Cmparison of the baseline data between the two groups指标 恶病质组（n=58） 非恶病质组（n=16） χ2值 P值 性别［例（%）］ 0.416 0.519 男 31（53.4） 10（62.5） 女 27（46.6） 6（37.5） 年龄［例（%）］ 0.083 0.774 ≥65岁 42（72.4） 11（68.7） <65岁 16（27.6） 5（31.3） 肿瘤大小［例（%）］ 0.019 0.984 ≥3 cm 47（81.0） 13（81.2） <3 cm 11（19.0） 3（18.8） TNM分期［例（%）］ 8.919 0.030 Ⅰ期 0（0.0） 1（6.2） Ⅱ期 11（19.0） 6（37.5） Ⅲ期 20（34.5） 3（18.8） Ⅳ期 27（46.5） 6（37.5） 肿瘤组织学分型［例（%）］ 0.783 0.676 低分化 8（13.8） 2（12.5） 中分化 28（48.3） 6（37.5） 高分化 22（37.9） 8（50.0） BMI分类［例（%）］ 6.948 0.031 正常体质量 30（51.7） 12（75.0） 低体质量 24（41.4） 1（6.2） 超重或肥胖 4（6.9） 3（18.8） NRS2002［例（%）］ 7.485 0.006 ≥3分 40（69.0） 5（31.2） <3分 18（31.0） 11（68.8） PG-SGA［例（%）］ 14.233 <0.001 ≥4分 44（75.9） 4（25.0） <4分 14（24.1） 12（75.0） 注：正常体质量，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2；低体质量，BMI<18.5 kg/m2；超重或肥胖，BMI≥24 kg/m2。
2.2 L3-SMI、IL-6、Activin A水平
恶病质组的L3-SMI水平低于非恶病质组，血清IL-6、Activin A水平高于非恶病质组，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表2）。
表 2 两组患者L3-SMI、IL-6、Activin A水平比较Table 2. Cmparison of the level of L3-SMI，IL-6，Activin A between the two groups指标 恶病质组
（n=58）
非恶病质组
（n=16）
t值 P值 L3-SMI（cm2/m2） 28.44±4.32 39.45±5.16 8.649 <0.001 IL-6（ng/L） 6.52±2.44 4.48±2.08 3.049 0.003 Activin A（ng/L） 0.61±0.15 0.28±0.12 8.100 <0.001 2.3 胰腺癌恶病质发生的影响因素分析
以胰腺癌患者是否发生恶病质作为因变量，将TNM分期、BMI分类、NRS2002评分、PG-SGA评分、L3-SMI以及IL-6、Activin A水平作为自变量纳入多因素Logistic回归分析。结果显示，L3-SMI以及血清IL-6、Activin A水平是胰腺癌恶病质发生的影响因素（P值均<0.05）（表3）。
表 3 胰腺癌恶病质发生的多因素Logistic回归分析Table 3. Multivariate Logistic regression analysis of the occurrence of pancreatic cancer cachexia因素 β SE Wald P值 OR 95%CI 常数项 -0.954 0.495 4.033 0.045 0.373 0.143～0.977 L3-SMI -1.326 0.482 7.568 0.006 0.266 0.103～0.683 IL-6 1.425 0.567 6.316 0.012 4.158 1.368～12.233 Activin A 1.634 0.610 7.175 0.007 5.124 1.550～16.939 2.4 L3-SMI、IL-6、Activin A单独及联合检测对胰腺癌恶病质的预测价值
各指标预测胰腺癌恶病质的ROC曲线结果显示，L3-SMI+IL-6+Activin A联合检测的AUC（0.946）均明显高于L3-SMI（0.851）、IL-6（0.752）、Activin A（0.791）单独检测的AUC（Z值分别为-2.841、-2.522、-2.647，P值均<0.001），其诊断胰腺癌恶病质的灵敏度、特异度、约登指数分别为87.8%、90.9%、0.788，均为最高（表4、图1）。
图 1 L3-SMI、IL-6、Activin A单独及联合检测预测胰腺癌恶病质的ROC曲线Figure 1. ROC curve for L3-SMI， IL-6， and Activin A measured alone or in combination for perdiction of pancreatic cancer cachexia表 4 L3-SMI、IL-6、Activin A单独或联合检测对胰腺癌恶病质的预测价值Table 4. Predictive value of L3-SMI， IL-6， and Activin A measured alone or in combination for pancreatic cancer cachexia因素 AUC 特异度（%） 敏感度（%） cut-off值 约登指数 95%CI L3-SMI 0.851 84.6 78.8 32.5 cm2/m2 0.634 0.750～0.953 IL-6 0.752 52.6 82.6 5.2 ng/L 0.353 0.633～0.871 Activin A 0.791 66.7 81.8 0.44 ng/L 0.485 0.674～0.909 L3-SMI+IL-6+Activin A 0.946 87.8 90.9 0.788 0.890～1.000 3. 讨论
胰腺癌患者进食困难，能量摄入减少，加之骨骼肌、脂肪组织消耗增多的共同作用引起恶病质。胰腺癌恶病质患者通常伴随不同程度的体质量下降，随着恶病质进展，机体营养及免疫状况持续恶化，患者手术及化疗的耐受性降低，死亡风险显著上升，早期诊断胰腺癌恶病质具有重要意义。NRS2002与PG-SGA可以较好地识别和检测具有营养风险的胰腺癌患者，但两者均存在较强的主观性，且无法准确评估患者身体组织消耗水平，对恶病质的诊断价值有限［7］。既往临床主要依据体质量减轻、低BMI作为恶病质患者的量化筛查标准，但恶病质患者个体差异较大，有较多患者在恶病质前期未发生明显体质量变化或未伴有脂肪量减少，使用该标准一定程度会导致漏诊或误诊的发生［8］。单纯依靠常规营养筛查工具结合体质量或BMI往往无法早期准确地反映胰腺癌恶病质状态，在此基础上仍需要联合其他检查方法或与恶病质发生发展相关的诊断标志物进行综合判断，以提升诊断效能。
骨骼肌含量检测被广泛应用于恶性肿瘤患者的营养评估。第三腰椎水平骨骼肌面积与全身骨骼肌的质量显著相关［9］。其中L3-SMI是第三腰椎层面横截面下所有骨骼肌的总面积除以身高获得的数值，是临床推算机体骨骼肌含量以及诊断肌肉减少症的常用指标。有研究［10］显示，胃癌患者的PG-SGA评分与L3-SMI的关系密切，L3-SMI水平越低，患者发生中重度营养不良的风险越高。另外有研究［11-12］指出，基线L3-SMI水平大幅下降的癌症患者，更有可能出现严重营养不良、恶病质与肌肉减少症。对于存在大量骨骼肌组织消耗的胰腺癌患者，L3-SMI对其恶病质的诊断可能有着巨大价值。炎症反应是胰腺癌恶病质进展过程的重要驱动因素。IL-6是由多种免疫细胞分泌的炎症因子。相关研究［13］发现，IL-6可以导致胰腺癌患者食欲抑制，促进脂肪组织消耗，加速骨骼肌萎缩，对恶病质发生发展起着重要作用。近期有研究［14］报道，肿瘤人群中恶病质患者血清IL-6水平高于非恶病质人群，且IL-6高水平表达者，体质量下降更为明显。有研究［15］指出，IL-6可促进胰腺癌进展，其更可能与其他因素通过复杂的交互作用引起胰腺癌恶病质。Activin A是一种肌肉生长负调节剂，其能够通过激活相关信号通路促进骨骼肌的消耗，调节炎症反应，增加IL-6及巨噬细胞中的促炎因子分泌，同时可促进脂肪组织的纤维化，在恶病质中起着重要作用［16］。有研究［17］发现，胰腺导管癌可以诱导全身性激活素反应，并且激活素表达水平与恶病质的程度呈明显正相关。鉴于其生物学特性，对诊断胰腺癌恶病质有着较大的潜在价值。
本研究结果显示，在确诊后未接受任何治疗的胰腺癌患者中，恶病质发生率为78.38%，与国内贾善群等［18］调查数据相近。在胰腺癌恶病质患者中，NRS2002>3分、PG-SGA>4分、TNM 3～4期、低体质量的患者较多，表明胰腺癌恶病质多在晚期发生，且患者普遍存在严重营养不良，常伴随体质量减少，与蔡洁等［19］研究结论基本吻合。本研究发现，恶病质组L3-SMI水平显著低于非恶病质组，血清IL-6、Activin A水平均显著高于非恶病质组，提示入院后早期L3-SMI水平降低与血清IL-6、Activin A水平上升的胰腺癌患者更有可能发生恶病质。相关研究［20］报道，IL-6升高在胰腺癌确诊前6个月就可出现，而骨骼肌消耗以及激活素反应也是胰腺癌早期的显著特征，且上述指标受患者体质量或癌症自身因素影响较小，通过CT检查或血液检查也容易获得，相对客观及重复性好。因此对于胰腺癌患者，入院后除采取常规营养筛查外，应该高度重视通过骨骼肌以及IL-6、Activin A的检测，对胰腺癌恶病质进行早期有效预测，有助于将营养干预的时间点前移至门诊，保证患者能够接受足够时长的营养支持，同时根据测定结果制订个体化的营养治疗方案，还能最大限度地提升临床获益。进一步Logistic回归分析显示，L3-SMI以及血清IL-6、Activin A可作为胰腺癌恶病质发生的诊断指标。在此基础上通过ROC曲线分析，结果显示，L3-SMI、IL-6、Activin A联合检测的AUC明显高于各单项指标检测。胰腺癌恶病质发生机制复杂，涉及到应激和炎症反应、代谢消耗等过程，采取L3-SMI、IL-6、Activin A联合检测可以更为全面地反映胰腺癌恶病质的病理学改变，准确评价营养状态，提高预测效果。
综上所述，L3-SMI、IL-6、Activin A联合检测对胰腺癌恶病质具有较好的早期预测价值。但考虑到本研究纳入样本量过少，后续需要进一步进行大样本的前瞻性研究，以论证相关结论，并确定胰腺癌恶病质的最佳预测生物标志物或组合。
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图 1 L3-SMI、IL-6、Activin A单独及联合检测预测胰腺癌恶病质的ROC曲线
Figure 1. ROC curve for L3-SMI， IL-6， and Activin A measured alone or in combination for perdiction of pancreatic cancer cachexia
表 1 两组患者基线资料比较
Table 1. Cmparison of the baseline data between the two groups
指标 恶病质组（n=58） 非恶病质组（n=16） χ2值 P值 性别［例（%）］ 0.416 0.519 男 31（53.4） 10（62.5） 女 27（46.6） 6（37.5） 年龄［例（%）］ 0.083 0.774 ≥65岁 42（72.4） 11（68.7） <65岁 16（27.6） 5（31.3） 肿瘤大小［例（%）］ 0.019 0.984 ≥3 cm 47（81.0） 13（81.2） <3 cm 11（19.0） 3（18.8） TNM分期［例（%）］ 8.919 0.030 Ⅰ期 0（0.0） 1（6.2） Ⅱ期 11（19.0） 6（37.5） Ⅲ期 20（34.5） 3（18.8） Ⅳ期 27（46.5） 6（37.5） 肿瘤组织学分型［例（%）］ 0.783 0.676 低分化 8（13.8） 2（12.5） 中分化 28（48.3） 6（37.5） 高分化 22（37.9） 8（50.0） BMI分类［例（%）］ 6.948 0.031 正常体质量 30（51.7） 12（75.0） 低体质量 24（41.4） 1（6.2） 超重或肥胖 4（6.9） 3（18.8） NRS2002［例（%）］ 7.485 0.006 ≥3分 40（69.0） 5（31.2） <3分 18（31.0） 11（68.8） PG-SGA［例（%）］ 14.233 <0.001 ≥4分 44（75.9） 4（25.0） <4分 14（24.1） 12（75.0） 注：正常体质量，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2；低体质量，BMI<18.5 kg/m2；超重或肥胖，BMI≥24 kg/m2。
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表 2 两组患者L3-SMI、IL-6、Activin A水平比较
Table 2. Cmparison of the level of L3-SMI，IL-6，Activin A between the two groups
指标 恶病质组
（n=58）
非恶病质组
（n=16）
t值 P值 L3-SMI（cm2/m2） 28.44±4.32 39.45±5.16 8.649 <0.001 IL-6（ng/L） 6.52±2.44 4.48±2.08 3.049 0.003 Activin A（ng/L） 0.61±0.15 0.28±0.12 8.100 <0.001
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表 3 胰腺癌恶病质发生的多因素Logistic回归分析
Table 3. Multivariate Logistic regression analysis of the occurrence of pancreatic cancer cachexia
因素 β SE Wald P值 OR 95%CI 常数项 -0.954 0.495 4.033 0.045 0.373 0.143～0.977 L3-SMI -1.326 0.482 7.568 0.006 0.266 0.103～0.683 IL-6 1.425 0.567 6.316 0.012 4.158 1.368～12.233 Activin A 1.634 0.610 7.175 0.007 5.124 1.550～16.939
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表 4 L3-SMI、IL-6、Activin A单独或联合检测对胰腺癌恶病质的预测价值
Table 4. Predictive value of L3-SMI， IL-6， and Activin A measured alone or in combination for pancreatic cancer cachexia
因素 AUC 特异度（%） 敏感度（%） cut-off值 约登指数 95%CI L3-SMI 0.851 84.6 78.8 32.5 cm2/m2 0.634 0.750～0.953 IL-6 0.752 52.6 82.6 5.2 ng/L 0.353 0.633～0.871 Activin A 0.791 66.7 81.8 0.44 ng/L 0.485 0.674～0.909 L3-SMI+IL-6+Activin A 0.946 87.8 90.9 0.788 0.890～1.000
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