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脂肪自噬在非酒精性脂肪性肝病防治中的作用
DOI: 10.12449/JCH240725
Role of lipophagy in the prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease
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摘要: 目前非酒精性脂肪性肝病在国内外流行趋势不断上升，发病率逐年增加，已严重影响人类生命健康。脂肪自噬是分子伴侣介导的自噬，具有促进脂肪分解、维持肝细胞脂质稳态、缓解肝细胞脂肪变性等作用。脂肪自噬主要包括脂滴分解、脂滴自噬和脂肪酸β氧化三个过程，受关键基因、受体、酶调控。目前中药、西药及饮食运动等干预手段在脂肪自噬研究方面取得了重要进展，为非酒精性脂肪性肝病防治策略提供了新的视角。Abstract: Nowadays， the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is constantly rising in China and globally， and its incidence rate is increasing year by year， which has seriously affected human life and health. Lipophagy is molecular chaperone-mediated autophagy and has the functions of promoting lipolysis， maintaining the lipid homeostasis of hepatocytes， and alleviating hepatocyte fatty degeneration. Lipophagy has three main processes of lipid droplet catabolism， lipid droplet autophagy， and fatty acid β-oxidation， which are regulated by key genes， receptors， and enzymes. Currently， important advances have been achieved for the intervention methods of traditional Chinese medicine， Western medicine， diet， and exercise in the research on lipophagy， which provides new perspectives for the prevention and treatment strategies for NAFLD.
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Key words:
- Non-alcoholic Fatty Liver Disease /
- Autophagy /
- Therapeutics
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肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）及其并发症是全球成年人最常见的死亡原因之一，每年导致约数百万人死亡［1］。目前HF的分子发病机制尚未完全阐明［2］。一般认为，正常肝细胞在各种理化刺激下被激活为肌成纤维细胞，并分泌大量的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）在肝脏中弥漫性和过度进行性沉积，从而导致肝实质细胞减少和纤维化。作为一个基本的生物学过程，程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）在整个肝脏疾病演变过程中扮演着重要角色，其与HF的发生密切相关［3］。PCD主要包括凋亡、程序性坏死、焦亡、自噬和铁死亡，上述均为受到高度调控的细胞死亡方式［4］。中医药可通过调节机体内环境，改善肝脏微循环，抑制肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化和增殖，促进ECM的降解和吸收，从而达到抗肝纤维化目的。目前越来越多的证据表明中医药能够通过调控PCD而起到显著改善HF的效果。基于上述背景，本文结合国内外最新研究进展探讨PCD与HF的关系，并概述中医药通过调控PCD干预HF的新探索，旨在提高对HF发病机制的认识，并为中医药靶向调控PCD作为HF潜在新型治疗靶点的策略提供新思路。
1. PCD与HF的关系
1.1 细胞凋亡与HF密切相关
凋亡是一种主动的、有序的、能量依赖性的细胞死亡类型，其特征是核溶解、染色质凝结和细胞收缩，可以通过内在线粒体或外在死亡受体介导的途径触发，细胞凋亡通常发生在细胞发育和衰老过程中，并作为一种维持组织中细胞群的稳态机制［4］。细胞内途径特征是线粒体外膜孔的形成，也称为线粒体途径，在发育控制和遗传毒性剂介导的细胞凋亡中起作用，并受B淋巴细胞瘤-2家族成员的调控［6］。细胞凋亡的外在途径由细胞外微环境的扰动启动，主要由跨膜受体如死亡受体或模式识别受体的刺激驱动［5］。
在肝细胞中，死亡信号的放大和线粒体的结合对于肝细胞的生长至关重要［6］。有研究［7］表明，Kupffer细胞（肝脏中的特殊巨噬细胞）吞噬凋亡小体可上调小鼠胆肝损伤中的死亡配体和细胞因子。同时，在同一模型中，细胞死亡受体fas介导的肝细胞凋亡与HSC的激活有关，并将细胞凋亡与肝纤维化联系起来。也有研究［8］表明，小鼠的混合谱系激酶样蛋白（mixed lineage kinase domain-like，MLKL）缺失能显著减少CCl4和胆管结扎诱导的肝损伤和纤维化的临床症状，进一步研究表明，腺相关病毒8介导的肝细胞中MLKL特异性敲除在预防和治疗方面显著减轻CCl4诱导的肝纤维化。因此，细胞凋亡与肝纤维化密切相关，如果能有效调控细胞凋亡，通过寻找抗凋亡药物，抑制细胞凋亡相关基因或者中断细胞凋亡传导通路，将为疾病的预防和治疗带来新的方向。
1.2 坏死性凋亡是HF的关键信号通路
坏死性凋亡是一种被动的、无序的、能量依赖性的细胞死亡形式，又称为程序性坏死［9］。目前研究［10］表明，坏死性凋亡主要由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）、RIPK3和MLKL介导。与细胞凋亡不同，坏死是一种不依赖胱天蛋白酶的PCD形式，其特征是细胞膜通透性增加、质膜破裂、细胞质和细胞器普遍肿胀，以及细胞成分溢出到微环境中［11］。一般而言，坏死信号通路可以在多种刺激下激活，包括环境压力、各种化疗药物、机械损伤、炎症和感染等［12］。
近年来，越来越多的研究关注了坏死性凋亡在HF中的作用，并探索了针对坏死性凋亡的潜在治疗策略。证据［13］显示，在对乙酰氨基酚中毒、长期乙醇喂养、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和氧化应激等模型中，RIPK3缺陷或抑制可以降低肝损伤和纤维化。同时，在人类NASH和脂肪性肝炎小鼠模型［14］中表明，RIPK3介导c-Jun氨基端蛋白激酶（JNK）的激活有助于释放促炎因子，如MCP-1，将巨噬细胞吸引到受损的肝脏，并进一步扩增RIPK3，介导信号通路、细胞死亡和肝纤维化。根据上述结果，有足够的理由相信RIPK3依赖性坏死在NASH诱导的肝纤维化中发挥重要作用。相反，在NASH中抑制胱天蛋白酶8（Caspase-8）反而增加了肝损伤和纤维化，表明其在防止坏死过度激活中起到保护作用［15］。这些研究表明，除了细胞凋亡外，坏死也是HF的一个关键信号通路。靶向坏死可能为HF提供一种特殊的治疗方法。然而，还需要进一步的临床研究来评估该途径的哪些部分可以用作治疗慢性肝病的靶点。
1.3 细胞焦亡调控HF的效应机制
焦亡是一类新近提出的炎症细胞死亡类型，从形态学上看，细胞焦亡与坏死相似，有孔隙形成、脱氧核糖核酸断裂和细胞肿胀［16］。对比凋亡，焦亡发生的速度更快，因为后者与IL-1β和其他细胞内物质向细胞外空间的释放有关［17］。目前研究［18］发现，焦亡信号通路主要包括依赖于Caspase-1激活的经典途径和Caspase-4/5/11激活的非经典途径。
细胞焦亡有助于对肝病学研究进一步深挖。正常情况下，中度焦亡有助于及时删除受感染的细胞，但焦亡的过度激活会导致大量细胞死亡、严重的组织损伤和器官衰竭［19］。研究［20］表明，HSC在肝损伤后被激活，分泌大量的纤维化相关蛋白，如结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、金属蛋白酶抑制剂1和胶原，焦亡可以激活HSC，增加结缔组织生长因子、金属蛋白酶抑制剂1和胶原的表达，使得肝组织结构的改变。细胞焦亡可以通过多种途径诱导HSC的激活，包括肝细胞凋亡产物、嗜酸性粒细胞分泌的炎症因子和NLRP3炎症小体［21］。此外，细胞焦亡还可以诱导IL-1β和IL-18的分泌，这两种促炎因子可以通过与IL-1受体1（IL-1R1）结合，激活JNK和活化蛋白-1（AP-1）信号通路，从而促进HSC的增殖和纤维化。同时，IL-1β还可以增强胶原和转化生长因子β的表达，进一步加剧HF［22］。
综上，细胞焦亡这种促炎性的细胞死亡方式，与HF密切相关，如果能有效调控细胞焦亡，通过寻找抗焦亡的药物，抑制细胞焦亡相关基因或者中断细胞焦亡传导通路，即可减轻HF。
1.4 自噬与HF的作用关系
自噬是一种细胞内的降解过程，可以清除异常蛋白、细胞器和感染因子，在既往30年中被认为是一种高度调节的降解途径，用于去除不需要的胞质成分和受损或多余的细胞器，以保持细胞内部平衡和功能［4］。目前主要发现有3种类型的自噬：微自噬、分子伴侣介导的自噬和巨自噬。巨自噬是最常见的自噬形式，也是肝细胞中选择性地将脂滴运输到溶酶体的主要方式，其涉及到一个新生的吞噬原包裹细胞质物质，形成双层膜囊泡，称为自噬体，自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，降解和回收货物，以维持细胞稳态［23］。
自噬失调与许多肝脏疾病有关，其调节也被认为是肝纤维化的一种潜在的新治疗策略［3］。研究［24］表明，自噬对HSC的能量代谢具有重要的调节作用，HSC激活的一个显著特征是释放含有视黄酯和甘油三酯的脂滴，并且表现出类似于肌成纤维细胞的特征，如平滑肌α-actin的表达和对促纤维化、趋化性和有丝分裂因子受体的新生表达，自噬通过作用于脂滴释放，从而为HSC激活提供能量。另一方面，自噬可以通过抗炎作用抑制HF的出现，在体内和体外实验中，抑制HSC中的自噬显示出减轻纤维化的效果，与减毒的HSC激活一致，自噬抑制导致HSC中保留了脂滴，并降低了总ATP水平，从而抑制上皮-间质转分化（epithelial mesenchymal transition，EMT），进一步抑制肌成纤维细胞的产生，以预防HF［25］。毫无疑问，自噬在生物体的生理和病理过程中都可见，其作用是积极的还是消极的至今尚未完全阐明，特别是对HF的研究值得进一步关注。
1.5 细胞铁死亡在HF中发挥关键作用
铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化引起的细胞死亡方式，受铁代谢和氨基酸抗氧化系统等因素调控［26］。铁死亡与其他细胞死亡方式如凋亡或坏死有明显区别，可影响细胞内多种细胞器的结构和功能，包括线粒体、内质网和高尔基体［27］。研究［28］发现，铁死亡是由铁死亡诱导剂和铁死亡防御系统之间的失衡所致，当促进铁死亡的因子如铁依赖性脂质过氧化和活性氧（reactive oxygen species，ROS）超过抗氧化防御系统时，脂质过氧化物就会在细胞膜上积累，从而触发铁死亡。
近年来，越来越多的证据表明铁死亡参与了肝纤维化的发病机制。研究［29］证明，诱导HSC发生铁死亡可以减少其活化程度，降低其分泌促纤维化因子，并增加其分泌抗纤维化因子，可抑制肝纤维化。铁死亡的特定调节因子包括ELAVL1、ZFP36、BRD7和TRIM26。ELAVL1是一种普遍存在的RNA结合蛋白，通过结合BECN1/Beclin1 mRNA促进自噬激活，从而增强铁死亡［30］。ZFP36是一种RNA结合蛋白，可通过不稳定自噬相关16类似物1（ATG16L1）mRNA，从而抑制巨噬细胞自噬/自噬激活并介导铁死亡抵抗，在小鼠模型中，铁死亡诱导剂索拉非尼可通过泛素连接酶F-box和WD重复域含7（FBXW7/CDC4）降低ZFP36蛋白表达、激活铁蛋白自噬和HSC的铁死亡来改善肝纤维化［31］。BRD7具有靶向HSC的铁死亡诱导剂的能力，与此同时，埃拉斯汀和索拉非尼可通过BRD7/P53/SLC25A28轴诱导HSC铁死亡，从而抑制小鼠肝纤维化［29］。最近的一项研究［30］表明，E3泛素连接酶TRIM26在纤维化的肝组织中下调，TRIM26过表达通过介导SLC7A11的泛素化和降解促进了HSC铁死亡，从而抑制了HSC增殖。综上所述，这些发现在调节HSC的铁死亡中发挥关键作用，是预防肝纤维化的有效靶点。
综上所述，目前程序性细胞死亡抑制肝纤维化发生发展的主要相关机制有：有效性的肝实质细胞凋亡减少、激活坏死体诱导HSC坏死性凋亡、抑制炎性小体激活焦亡延迟纤维化、细胞自噬促进HSC活化及抑制炎症、靶向诱导HSC铁死亡等。
2. 中医药调控PCD治疗HF的研究进展
中医药是中国传统医学的重要组成部分，具有悠久的历史和独特的理论体系。从中医角度而言，HF的发生与气滞、血瘀、湿热、脾虚等因素有关，治疗HF当以调和肝脾、活血化瘀、清热利湿等，通过多种药物配伍，达到多成分、多靶点、多途径的综合调节作用。针对现有的国内外相关研究，笔者总结了上述多种中医药调控PCD治疗HF的主要机制的相关研究。
2.1 中医药调控细胞凋亡防治HF新思路
据文献［32］报道，在CCl4诱导的HF大鼠模型中，桂枝茯苓丸能够通过抑制TGF-1/Smad2/3-CUGBP1信号传导和激活IFN-γ/STAT1/Smad7信号传导，抑制HF。同时体外实验［33］亦证实其可抑制乙醛刺激的LX-2细胞增殖并引发细胞凋亡，以抑制HF。此外，Wang等［34］发现，四逆散减少了CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型胶原和ECM的沉积，下调了血清中的纤维化相关因子（透明质酸和层粘连蛋白）含量，维持了肝组织的形态结构，改善了肝功能。在进一步的体内实验中，四逆散治疗抑制了HF小鼠肝组织中肝实质细胞的凋亡，并调节凋亡素的表达，同时在体外保护L02细胞免受TNF-α和ActD诱导的凋亡，有效地阻止了肝纤维化的进展。乙酸乙酯馏分是现代中药制剂下瘀血汤的主要活性部位提取物，Zhang等［35］发现，乙酸乙酯馏分可在CCl4诱导的HF小鼠模型中诱导HSC凋亡，并抑制HSC凋亡途径相关蛋白（JNK和p38 MAPK）的表达。此外，研究［36］报道，通过建立胆管结扎（BDL）诱导的HF小鼠模型发现，四物汤可通过Fas/FasL信号通路有效促进活化的HSC凋亡，这可能是由CD8+组织驻留记忆T淋巴细胞介导的。以上研究表明，中药复方及中药活性成分可通过减轻炎症、ECM积聚、肝实质细胞异常血管生成和凋亡，以及通过对多个靶点的作用抑制HSC的活化，有效地阻止了HF的进展，因此可能成为治疗这种情况的新方案。
2.2 中医药抑制细胞坏死性凋亡增强HF防治效果
研究发现，通过建立CCl4诱导的雄性ICR小鼠HF模型和HSC-LX2细胞体外实验表明，莪术醇可通过诱导RIP1/RIP3依赖的坏死性凋亡清除活化的HSC，并且促进Atg5与RIPs间的相互作用激活坏死体诱导HSC坏死性凋亡，来达到抗肝纤维化的作用［37］。Sun等［38］发现姜黄醇可通过降低Atg1的乙酰化水平来靶向Sirt5调节自噬，Sirt1的HSC特异性沉默加剧了CCl4诱导的HF小鼠，Atg5的脱乙酰化不仅加速了自噬体的积累，而且增强了Atg5与RIP1/RIP3之间的相互作用，诱导坏死性凋亡。综上，姜黄醇可激活Sirt1促进Atg5脱乙酰，增强其蛋白-蛋白相互作用功能，从而诱导自噬，促进HSC坏死性凋亡，减少HF。研究［39］还表明，在CCl4诱导的雄性ICR小鼠HF模型和HSC-LX2体外实验中发现，姜黄醇可诱导内质网应激通过Sirtuin-1（Sirt1）/Notch信号通路介导的HSC坏死性凋亡。此外，Jia等［40］发现，姜黄醇改善了CCl4诱导的小鼠HF并抑制了HSC增殖和激活，这与RIPK1/RIPK3的磷酸化来调节HSC坏死性凋亡有关。以上数据显示，一些中药复方及中药提取物治疗HF的作用是通过诱导HSC的坏死性凋亡来清除活化的HSC，并且各个细胞死亡方式之间可能存在一定关联，这些发现将为未来天然植物化合物治疗HF的临床应用提供科学依据。
2.3 中医药影响细胞焦亡防治HF新探索
持续的炎症是HF的起始和维持因素，因此，抗细胞焦亡以抑制炎症可以有效改善HF。研究［41］表明，用连翘苷A（FA）包裹的CD44特异性配体透明质酸（HA）修饰的乳源外泌体（mExo）的纳米载体（HA-mExo-FA），体内结果显示，HA-mExo-FA可以改善斑马鱼幼虫的肝脏形态和功能变化，其抗HF机制与NLRP3介导焦亡的抑制有关。此外，在CCl4诱导的HF小鼠模型中，疏肝健脾方给药后可改善肝脏病理组织学损伤程度，抑制细胞焦亡，显著下调α-SMA、CollagenⅠ、Caspase-1、IL-1β、IL-18以及TLR4、MyD88和NLRP3 mRNA与蛋白表达水平，表明疏肝健脾方可通过调控TLR4/MyD88/NLRP3信号轴，减少细胞焦亡，抑制肝星状细胞活化，最终达到抗HF目的［42］。此外，研究［43］发现，通过体外培养人正常肝细胞L02，采用H2O2诱导L02细胞损伤模型，干预组加入中药单体柴胡的主要化学指标和生物活性成分之一柴胡皂苷d（SSd）（低、中、高剂量组）孵育24 h后再经过H2O2处理细胞。结果表明，与对照组比较，氧化应激损伤的L02细胞焦亡相关指标Caspase-1、IL-1β、IL-18表达明显升高（P值均<0.05），EMT相关指标TGF-β1、Vimentin、α-SMA的表达升高，Ecadherin表达下（P值均<0.05）；SSd干预后，Caspase-1、IL-1β、IL-18、TGF-β1、Vimentin、α-SMA的表达明显下调，Ecadherin表达上调（P值均<0.05）。以上结果表明，氧化应激损伤的L02细胞活力下降可能与细胞焦亡相关，SSd有抑制损伤的L02细胞焦亡、控制EMT过程，发挥抗肝纤维化的作用［44］。以上研究表明，中药复方及中药提取物在防治HF中显现出良好的应用前景。
2.4 中医药促进细胞自噬清除HF细胞损伤
大量研究表明自噬失调在HF的进展中起着关键作用。据文献［43］报道，在腹膜内注射CCl4的HF大鼠模型中，白花香莲解毒颗粒可通过活化AMPK/mTOR通路抑制自噬，从而拮抗HSC活化，以预防HF化。在体外实验［44］亦发现，白花香莲解毒颗粒可升高大鼠原代HSC中p-AMPK/AMPK、p-mTOR/m TOR、p-p70S6K/p70S6K表达和细胞活力，降低α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平（P值均<0.05）；各剂量白花香莲解毒颗粒可显著降低大鼠肝组织α-SMA蛋白表达及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平（P值均<0.05），减少受损肝细胞数量、炎细胞浸润及纤维间隔区域面积，减轻胶原纤维增生，降低α-SMA表达。研究［45］表明，小檗碱在小鼠体内具有抗HF的作用，在体外可抑制LX-2细胞的增殖、迁移及活化，这可能与小檗碱抑制HSC自噬水平有关。此外，Zhang等［46］发现，在CCl4诱导的雄性SD大鼠模型中，给予片仔癀治疗8周，同时，在体外研究了片仔癀处理的HSC的细胞活力和主导自噬的关键分子的表达。结果显示，片仔癀可通过下调TGF-β1和磷酸化Smad2来抑制HSC的激活。此外，片仔癀下调酵母Atg6（Beclin-1）和微管相关蛋白轻链3（LC3）抑制HSC自噬，减少细胞外胶原的产生，抑制HSC的活化，以减轻CCl4诱导的肝纤维化。因此，基于这些研究，我们合理地指出了使用中医药通过调节自噬来治疗肝纤维化的可能性。
2.5 中医药调节细胞铁死亡缓解HF
最近，来自体外和体内模型的越来越多的证据表明，铁死亡的药理诱导可能会减轻肝纤维化的发展。研究［47］报道，在腹膜内注射CCl4的大鼠肝纤维化模型中，根皮苷处理组与模型组相比胶原沉积显著减少，血清AST、ALT、层粘连蛋白和透明质酸水平降低，其机制可能涉及铁死亡、碳代谢以及生物力学的相关变化。Liu等［48］发现，在大鼠HSC细胞体外实验中，黄芩苷通过激活SOCS1/P53/SLC7A11介导的HSC铁死亡，其干预的HSC铁死亡和ECM减少被铁生长抑制剂铁抑素-1明显消除，以缓解HF。此外，Kong等［49］发现，青蒿琥酯治疗可以诱导纤维化肝脏中活化的HSC铁死亡。同时，青蒿琥酯治疗可显著诱导造血干细胞铁死亡，主要表现为细胞活力下降、细胞死亡率增加、铁积累、过氧化脂升高和抗氧化能力下降。值得一提的是，Huang等［50］以斑马鱼、HSC-T6细胞和小鼠为研究对象，发现异甘草素通过抑制GPX4表达、增加TFR和DMT1的表达诱导HSC铁死亡产生大量的ROS，从而缓解肝纤维化，其次，研究还发现异甘草素可以通过干预Cav-1介导的HSC铁死亡发挥抗HF作用。以上研究表明，中药复方和中药活性成分可通过调控细胞铁死亡为治疗HF提供新的治疗策略。
此外，还有更多文献报道，其他中药复方和中药活性成分可以通过调控细胞程序性细胞死亡来降低HF的程度（表1）。
表 1 近5年通过调控PCD抗肝纤维化的其他中药复方和中药活性成分总结Table 1. Summary of other traditional Chinese medicine formulas and active ingredients for regulating PCD in the past five years to combat hepatic fibrosis类型 中药复方/中药有效成分 药物组成/有效成分来源 实验模型 作用机制及药理效应 细胞凋亡 木脂素［51］ 中药五味子主要提取物 CCl4诱导的HF小鼠模型 下调α-SMA/ETBR/PLCβ/CHOP/Bax、Caspase12/9/3凋亡因子表达，达到抗细胞凋亡和保肝作用 桔梗皂苷D［52］ 中药桔梗干燥根的提取物 体外HSC细胞模型 增加Bax、细胞色素C、cle-Caspase9/3凋亡蛋白的表达水平，减缓肝纤维化和HSC的活化 杨桃根提取物［53］ 杨桃根 CCl4诱导的HF大鼠模型 抑制α-SMA，TIMP2，TGF-β1，Smad2、3和4，BAX和Caspase3蛋白的表达，同时显著提高Smad7的mRNA表达以及Smad7和Bcl-2的蛋白表达，达到抗纤维化作用 冬虫夏草菌丝体多糖、绞股蓝总皂苷和苦杏仁苷［54］ 扶正化瘀胶囊主要成分 CCl4诱导的HF大鼠模型 降低ALT、AST水平，下调α-SMA、TGF-β1、Col-Ⅰ、Fas、TNF-R1、Caspase3/8/9/10、线粒体Bax、Bak和细胞色素C的蛋白表达 黄芩素［55］ 黄芩的主要活性成分 CCl4诱导的HF小鼠模型 增强HSC-T6细胞中cle-Caspase9/3表达和Bax/Bcl-2比例。通过调节HSC的活化和凋亡来减轻HF 自噬 丹酚酸b［56］ 丹参的根提取物 CCl4诱导的HF小鼠模型 抑制HSC激活的生物标志物（α-SMA和Ⅰ型胶原）表达，抑制HSC的活化和胶原沉积以减轻肝纤维化的发生 益气柔肝汤［57］ 太子参、生地、枸杞子、首乌、白术、白芍、茵陈、虎杖、苡仁、黄芪等 CCl4诱导的HF大鼠模型 下调MAPK和PI3K/Akt信号通路，上调PPAR和AMP活化蛋白激酶，改善肝功能、降低HSC活性和减少ECM沉积，以达到抗肝纤维化效果 焦亡 合欢皮-白蒺藜药对［58］ 中草药合欢皮、白蒺藜药对 体外细胞实验 下调NLRP3、caspase-1、α-SMA及GSDMD蛋白和基因表达，抑制细胞焦亡的经典通路，该机制可能参与其抗肝纤维化作用 铁死亡 紫花前胡素［59］ 白花前胡和紫花前胡根的提取物 CCl4诱导的HF小鼠模型 通过调节Gpx4和GSH水平下降，Fe2+、ROS和Ptgs2水平增加，以促进体外活化造血干细胞的铁死亡，达到HF作用 3. 小结与展望
HF是一个复杂的病理过程，涉及多种因素、靶点和途径，如今已成为一个严重后果的重大公共卫生问题［60］。近年来，从中药中寻找和发现抗纤维化药物已成为一个热门研究领域［61-62］。许多中药及其活性成分被发现可以调控多种细胞死亡方式来缓解肝纤维化，由于其结构多样、毒性低、来源广泛，在抗HF方面具有独特的优势和巨大的应用前景［63-64］。这些既定证据表明，中药是一种可行、有效的防治HF补充剂，并可在日常生活中用于预防与肝病相关的疾病。然而，相关研究大多数仍处于体外和体内实验阶段，缺乏中药抗HF成分的临床研究，临床前安全性的评估很少记录，可能的副作用和毒性仍未被发现，将来应该在临床数据挖掘和实验研究方面投入更多的工作，同时还需要研究HF患者中多种细胞死亡形式各自占比是多少，明确各种形式的细胞死亡对HF的直接贡献程度。其次，目前没有足够的证据来解释这些抗纤维化成分的具体分子机制，这些来自中药的天然抗HF产品的药代动力学和药理学特性需要进一步研究。此外，中医药干预PCD改善HF的研究对象还不够广泛，未来需要扩大到更多类型和来源的中药或中药配方。最后，由于HF期间发生的细胞死亡是一个多因素和多环节的信号转导过程，因此还需要进一步了解各种不同因子介导的信号转导途径在多种细胞死亡形式中的激活条件及其关系。综上，中医药因其独特的理论体系和长期的临床实践，在HF的治疗中具有很大的潜力。
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图 2 NAFLD发展过程及其脂肪自噬的作用
Figure 2. The process of NAFLD development and the role of its lipophagy
表 1 不同靶点对脂肪自噬的影响及在NAFLD中的可能作用机制
Table 1. Effect of different targets on lipophagy and possible mechanisms of action in NAFLD
靶点 类型 靶点 影响 相关作用机制 基因 TFEB［16］ 增强 通过PGC-1α和PPARα调节参与脂质代谢相关基因 TFE3［17］ 增强 激活PGC-lα介导的脂肪酸β氧化 IRGM［18］ 增强 敲除IRGM抑制细胞中的自噬通量 SRSF3［19］ 增强 SRSF3的缺失增加STX17的泛素化和降解，阻断自噬体和溶酶体的融合 LXRα［20］ 减弱 转录激活microRNA let-7a-2和microRNA 34a基因，下调ATG4B和Rab-8B 抑制肝细胞中的自噬 C9ORF72［21］ 减弱 激活Cdc42/N-WASP轴，抑制脂肪自噬 受体 ORP8［22］ 增强 ORP8与LC3/GABARAP相互作用，充当递送脂滴的受体 SQSTM1/p62［23］ 增强 （1）作为非排他性脂肪自噬受体；（2）影响溶酶体中脂滴丰度 CD36［24-25］ 减弱 与AMPK途径及ULK1/Beclin1的磷酸化有关 P2RX7［26］ 增强 激活AMPK/ULK1途径 mTORC1-Plin3［27］ 增强 mTORC1和脂滴包衣蛋白Plin3可作为对接蛋白，促进Plin3磷酸化 酶 ATGL 增强 促进脂肪分解过程 STX11［28］ 减弱 （1）调节ATGL的空间分布；（2）削弱ATGL在肝细胞中的作用 IFGGA2［29］ 增强 （1）IFGGA2与ATGL相互作用；（2）增强LC3B与脂滴的结合 AMPK 增强 促进脂肪自噬过程 SIRT3［30］ 增强 （1）激活AMPK和ULK1；（2）刺激LAMP2A-HSC70-PLN2复合物的形成 SCD1［31］ 减弱 抑制肝细胞中SCD1表达可增强AMPK活性 过氧化物酶体［32］ 减弱 促进RPTOR的乙酰化，激活mTOR活化抑制脂肪自噬 
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表 2 不同干预手段基于脂肪自噬作用防治NAFLD的研究
Table 2. Different interventions against NAFLD based on the role of lipophagy
干预 相关靶点或通路 主要结论 西药 地高辛与阿培利司［33］ 尚未明确 通过脂肪自噬降低肝脂肪变性，减弱炎症和促纤维化基因的表达，抑制肝纤维化 二甲双胍［34］ AMPK； AMPK-SIRT1轴 通过AMPK介导的氧化降低血浆游离脂肪酸，诱导自噬和自噬通量，AMPK-SIRT1轴诱导三四脯氨酸活化，以减少肝细胞坏死性凋亡；同时破坏肝细胞中脑内富含Ras同源物mRNA的稳定性来增加脂肪自噬 非诺贝特［35］ CaMKKβ-AMPK-ULK1途径； TFEB；TFE3；mTOR 通过激活钙调磷酸酶和CaMKKβ-AMPK-ULK1途径，促进TFEB、TFE3去磷酸化和核易位，并以mTOR非依赖性方式减少肝脂肪堆积 生长分化因子11［36］ 尚未明确 上调细胞自噬，消除高脂导致的肝细胞脂质积累，并减少ROS，提升线粒体膜电位，从而改善NAFLD 培贝夫明［37］ FGF21 FGF21参与了脂肪生成、糖摄取、β氧化、炎症和纤维化等过程的调节，可显著减少NASH患者的肝脂肪 p62激动剂［38］ p62 通过N-degron促进脂肪自噬，治疗小鼠肝脂肪病和肥胖症 CAY10566［31］ SCD1 增强的AMPK活性促进脂肪吞噬，显著减少肝脂肪变性和肝脂滴积聚 中药有效活性成分 川陈皮素［39］ TFEB 通过TFEB介导的溶酶体生物发生和脂肪自噬来缓解肝脂肪变性，减少NOD样受体蛋白3炎症小体组装，调节体内外M1/M2巨噬细胞极化，从而减轻NAFLD 益母草苷［40］ TFEB 促进TFEB介导的脂肪自噬以缓解NAFLD 尚未明确 通过脂肪自噬途径诱导肝脂肪清除 青钱柳提取物［41］ 连翘脂素［42］ 钙调磷酸酶-TFEB轴 通过调节肝细胞中的钙调磷酸酶-TFEB轴来恢复脂肪自噬，并抑制脂质积累和炎症 柚皮苷［43］ TFEB 促进自噬体和溶酶体的融合，恢复受损的自噬通量，并进一步诱导脂肪自噬，减轻肝脂肪变性 白藜芦醇苷［44］ mTOR；TFEB 抑制mTOR信号传导并上调TFEB的表达和活性，恢复自噬通量改善NASH 芒柄花黄素［45］ AMPK；TFEB 激活AMPK并促进TFEB的后续核易位，从而改善小鼠的肝脂肪变性 萝卜硫素［46-47］ AMPK-mTOR-ULK1通路 Nrf2依赖性方式刺激脂肪自噬来增强脂滴降解，同时通过AMPK-mTOR-ULK1通路促进噬脂作用，改善肝细胞中脂滴的过度积累 人参皂苷化合物K［48］ AMPK/ULK1途径；ATGL 与糖皮质激素受体结合，通过AMPK/ULK1途径激活脂肪自噬，同时促进糖皮质激素受体与ATGL启动子的结合，增加脂肪酶表达 和厚朴酚［49］ SIRT3-AMPK-脂肪自噬轴 激活SIRT3-AMPK-脂肪自噬轴来改善肝细胞的脂毒性 槲皮素［50-51］ AMPK 激活AMPK信号传导，促进脂肪自噬以产生线粒体中脂肪酸β氧化的底物；降低Perilipin 2水平，激活AMPK活性促进脂肪自噬，减轻肝脏脂肪的积累 甜叶菊和甜菊糖苷［52］ PPARα 通过PPARα介导的脂肪自噬，减轻肝细胞中的肝脂肪变性 缬草及其环烯醚萜［53］ mTORC1；Atg5 作为自噬增强剂来分解脂滴，通过抑制mTORC1活性诱导自噬，同时以Atg5依赖性方式减少脂质积累 饮食 高碳水化合物［55］ ROS-AKT-Beclin1途径 肠道脂质积聚后，通过ROS-AKT-Beclin1途径激活肠上皮细胞中的脂肪自噬，减轻葡萄糖诱导的脂质积累 高磷饮食［56］ AMPK 激活AMPK通路和上调Beclin1磷酸化水平，促进脂肪自噬来减少肝脂沉积 禁食［57］ FGF21 诱导FGF21信号转导，通过组蛋白去甲基化酶激活肝脏脂肪自噬和脂质降解 饥饿后进食［58］ 尚未明确 激活肠道中的脂肪自噬 运动 跑步运动［60］ FITM2、CIDEA和FSP27基因 降低脂滴生成以及脂滴扩张相关基因FITM2、CIDEA和FSP27的表达，促进LAMP1与脂滴的共定位，抑制异常脂滴膨胀和增强溶酶体噬脂作用，从而调节脂滴的生物发生和自噬以缓解NAFLD 游泳运动［61］ AMPK/SIRT1 刺激AMPK/SIRT1激活肝脏的脂肪自噬，从而降低肝脂肪变性和胰岛素抵抗
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[1] FRIEDMAN SL, NEUSCHWANDER-TETRI BA, RINELLA M, et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies[J]. Nat Med, 2018, 24( 7): 908- 922. DOI: 10.1038/s41591-018-0104-9. [2] RIAZI K, AZHARI H, CHARETTE JH, et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: A systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2022, 7( 9): 851- 861. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00165-0. [3] ZHOU F, ZHOU JH, WANG WX, et al. Unexpected rapid increase in the burden of NAFLD in China from 2008 to 2018: A systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2019, 70( 4): 1119- 1133. DOI: 10.1002/hep.30702. [4] LAVAL T, OUIMET M. A role for lipophagy in atherosclerosis[J]. Nat Rev Cardiol, 2023, 20( 7): 431- 432. DOI: 10.1038/s41569-023-00885-z. [5] GLICK D, BARTH S, MACLEOD KF. Autophagy: Cellular and molecular mechanisms[J]. J Pathol, 2010, 221( 1): 3- 12. DOI: 10.1002/path.2697. [6] ZHOU KB, YAO PB, HE J, et al. Lipophagy in nonliver tissues and some related diseases: Pathogenic and therapeutic implications[J]. J Cell Physiol, 2019, 234( 6): 7938- 7947. DOI: 10.1002/jcp.27988. [7] SCHOTT MB, WELLER SG, SCHULZE RJ, et al. Lipid droplet size directs lipolysis and lipophagy catabolism in hepatocytes[J]. J Cell Biol, 2019, 218( 10): 3320- 3335. DOI: 10.1083/jcb.201803153. [8] ZHANG S, PENG XQ, YANG S, et al. The regulation, function, and role of lipophagy, a form of selective autophagy, in metabolic disorders[J]. Cell Death Dis, 2022, 13( 2): 132. DOI: 10.1038/s41419-022-04593-3. [9] KIM J, KUNDU M, VIOLLET B, et al. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1[J]. Nat Cell Biol, 2011, 13( 2): 132- 141. DOI: 10.1038/ncb2152. [10] EGAN DF, SHACKELFORD DB, MIHAYLOVA MM, et al. Phosphorylation of ULK1(hATG1) by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy[J]. Science, 2011, 331( 6016): 456- 461. DOI: 10.1126/science.1196371. [11] ZHANG ZL, YAO Z, CHEN YF, et al. Lipophagy and liver disease: New perspectives to better understanding and therapy[J]. Biomed Pharmacother, 2018, 97: 339- 348. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.07.168. [12] SCHULZE RJ, MCNIVEN MA. Lipid droplet formation and lipophagy in fatty liver disease[J]. Semin Liver Dis, 2019, 39( 3): 283- 290. DOI: 10.1055/s-0039-1685524. [13] JONAS W, SCHWERBEL K, ZELLNER L, et al. Alterations of lipid profile in livers with impaired lipophagy[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23( 19): 11863. DOI: 10.3390/ijms231911863. [14] HAN SL, QIAN YC, LIMBU SM, et al. Lipolysis and lipophagy play individual and interactive roles in regulating triacylglycerol and cholesterol homeostasis and mitochondrial form in zebrafish[J]. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 2021, 1866( 9): 158988. DOI: 10.1016/j.bbalip.2021.158988. [15] ROBICHAUD S, FAIRMAN G, VIJITHAKUMAR V, et al. Identification of novel lipid droplet factors that regulate lipophagy and cholesterol efflux in macrophage foam cells[J]. Autophagy, 2021, 17( 11): 3671- 3689. DOI: 10.1080/15548627.2021.1886839. [16] SETTEMBRE C, de CEGLI R, MANSUETO G, et al. TFEB controls cellular lipid metabolism through a starvation-induced autoregulatory loop[J]. Nat Cell Biol, 2013, 15( 6): 647- 658. DOI: 10.1038/ncb2718. [17] XIONG J, WANG KZ, HE JP, et al. TFE3 alleviates hepatic steatosis through autophagy-induced lipophagy and PGC1α-mediated fatty acid β-oxidation[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17( 3): 387. DOI: 10.3390/ijms17030387. [18] LIN YC, CHANG PF, LIN HF, et al. Variants in the autophagy-related gene IRGM confer susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease by modulating lipophagy[J]. J Hepatol, 2016, 65( 6): 1209- 1216. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.06.029. [19] LI Y, WANG T, LIAO QM, et al. Loss of splicing factor SRSF3 impairs lipophagy through ubiquitination and degradation of Syntaxin17 in hepatocytes[J]. J Lipid Res, 2023, 64( 3): 100342. DOI: 10.1016/j.jlr.2023.100342. [20] KIM YS, NAM HJ, HAN CY, et al. Liver X receptor alpha activation inhibits autophagy and lipophagy in hepatocytes by dysregulating autophagy-related 4B cysteine peptidase and Rab-8B, reducing mitochondrial fuel oxidation[J]. Hepatology, 2021, 73( 4): 1307- 1326. DOI: 10.1002/hep.31423. [21] CANG XM, WANG Y, ZENG J, et al. C9orf72 knockdown alleviates hepatic insulin resistance by promoting lipophagy[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2022, 588: 15- 22. DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.018. [22] WANG Z, ZHANG H. Join the club: ORP8 is a lipophagy receptor[J]. Protein Cell, 2023, 14( 9): 632- 634. DOI: 10.1093/procel/pwad005. [23] SHROFF A, NAZARKO TY. SQSTM1, lipid droplets and current state of their lipophagy affairs[J]. Autophagy, 2023, 19( 2): 720- 723. DOI: 10.1080/15548627.2022.2094606. [24] LI Y, YANG P, ZHAO L, et al. CD36 plays a negative role in the regulation of lipophagy in hepatocytes through an AMPK-dependent pathway[J]. J Lipid Res, 2019, 60( 4): 844- 855. DOI: 10.1194/jlr.M090969. [25] ZHAO L, ZHANG C, LUO XX, et al. CD36 palmitoylation disrupts free fatty acid metabolism and promotes tissue inflammation in non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Hepatol, 2018, 69( 3): 705- 717. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.04.006. [26] DONG ZZ, WEI YJ, TAO M, et al. Activation of the purinergic receptor P2X7 improves hepatosteatosis by promoting lipophagy[J]. FEBS Lett, 2021, 595( 22): 2768- 2780. DOI: 10.1002/1873-3468.14207. [27] GARCIA-MACIA M, SANTOS-LEDO A, LESLIE J, et al. A mammalian target of rapamycin-perilipin 3(mTORC1-Plin3) pathway is essential to activate lipophagy and protects against hepatosteatosis[J]. Hepatology, 2021, 74( 6): 3441- 3459. DOI: 10.1002/hep.32048. [28] ZHANG GJ, HAN JX, WANG LL, et al. The vesicular transporter STX11 governs ATGL-mediated hepatic lipolysis and lipophagy[J]. iScience, 2022, 25( 4): 104085. DOI: 10.1016/j.isci.2022.104085. [29] SCHWERBEL K, KAMITZ A, KRAHMER N, et al. Immunity-related GTPase induces lipophagy to prevent excess hepatic lipid accumulation[J]. J Hepatol, 2020, 73( 4): 771- 782. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.031. [30] ZHANG T, LIU JX, SHEN SN, et al. SIRT3 promotes lipophagy and chaperon-mediated autophagy to protect hepatocytes against lipotoxicity[J]. Cell Death Differ, 2020, 27( 1): 329- 344. DOI: 10.1038/s41418-019-0356-z. [31] ZHOU YP, ZHONG L, YU SJ, et al. Inhibition of stearoyl-coenzyme A desaturase 1 ameliorates hepatic steatosis by inducing AMPK-mediated lipophagy[J]. Aging(Albany NY), 2020, 12( 8): 7350- 7362. DOI: 10.18632/aging.103082. [32] HE AY, DEAN JM, LU DL, et al. Hepatic peroxisomal β-oxidation suppresses lipophagy via RPTOR acetylation and MTOR activation[J]. Autophagy, 2020, 16( 9): 1727- 1728. DOI: 10.1080/15548627.2020.1797288. [33] MINAMI Y, HOSHINO A, HIGUCHI Y, et al. Liver lipophagy ameliorates nonalcoholic steatohepatitis through extracellular lipid secretion[J]. Nat Commun, 2023, 14( 1): 4084. DOI: 10.1038/s41467-023-39404-6. [34] PARK J, RAH SY, AN HS, et al. Metformin-induced TTP mediates communication between Kupffer cells and hepatocytes to alleviate hepatic steatosis by regulating lipophagy and necroptosis[J]. Metabolism, 2023, 141: 155516. DOI: 10.1016/j.metabol.2023.155516. [35] YOO J, JEONG IK, AHN KJ, et al. Fenofibrate, a PPARα agonist, reduces hepatic fat accumulation through the upregulation of TFEB-mediated lipophagy[J]. Metabolism, 2021, 120: 154798. DOI: 10.1016/j.metabol.2021.154798. [36] ZHANG T, YIN XC, REN FF, et al. Mechanism of growth differentiation factor 11 regulating nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39( 9): 2103- 2109. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.011.张涛, 殷雪翠, 任飞飞, 等. 生长分化因子11(GDF11)调节非酒精性脂肪性肝病的机制研究[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39( 9): 2103- 2109. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.011. [37] TUCKER B, LI HT, LONG XX, et al. Fibroblast growth factor 21 in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Metabolism, 2019, 101: 153994. DOI: 10.1016/j.metabol.2019.153994. [38] JUNG EJ, SUNG KW, BAE TH, et al. The N-degron pathway mediates lipophagy: The chemical modulation of lipophagy in obesity and NAFLD[J]. Metabolism, 2023, 146: 155644. DOI: 10.1016/j.metabol.2023.155644. [39] YANG XS, DENG YD, TU YL, et al. Nobiletin mitigates NAFLD via lipophagy and inflammation[J]. Food Funct, 2022, 13( 19): 10186- 10199. DOI: 10.1039/d2fo01682f. [40] ZHANG H, LU JF, LIU H, et al. Ajugol enhances TFEB-mediated lysosome biogenesis and lipophagy to alleviate non-alcoholic fatty liver disease[J]. Pharmacol Res, 2021, 174: 105964. DOI: 10.1016/j.phrs.2021.105964. [41] YANG WW, JIANG CH, WANG ZG, et al. Cyclocarya paliurus extract attenuates hepatic lipid deposition in HepG2 cells by the lipophagy pathway[J]. Pharm Biol, 2020, 58( 1): 838- 844. DOI: 10.1080/13880209.2020.1803365. [42] ZHOU WL, YAN X, ZHAI YY, et al. Phillygenin ameliorates nonalcoholic fatty liver disease via TFEB-mediated lysosome biogenesis and lipophagy[J]. Phytomedicine, 2022, 103: 154235. DOI: 10.1016/j.phymed.2022.154235. [43] GUAN LL, GUO L, ZHANG H, et al. Naringin protects against non-alcoholic fatty liver disease by promoting autophagic flux and lipophagy[J]. Mol Nutr Food Res, 2024, 68( 3): e2200812. DOI: 10.1002/mnfr.202200812. [44] CHEN XT, CHAN H, ZHANG L, et al. The phytochemical polydatin ameliorates non-alcoholic steatohepatitis by restoring lysosomal function and autophagic flux[J]. J Cell Mol Med, 2019, 23( 6): 4290- 4300. DOI: 10.1111/jcmm.14320. [45] WANG Y, ZHAO HL, LI X, et al. Formononetin alleviates hepatic steatosis by facilitating TFEB-mediated lysosome biogenesis and lipophagy[J]. J Nutr Biochem, 2019, 73: 108214. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2019.07.005. [46] LEI P, HU YQ, GAO P, et al. Sulforaphane ameliorates hepatic lipid metabolism via modulating lipophagy in vivo and in vitro[J]. J Agric Food Chem, 2022, 70( 48): 15126- 15133. DOI: 10.1021/acs.jafc.2c06311. [47] MASUDA M, YOSHIDA-SHIMIZU R, MORI Y, et al. Sulforaphane induces lipophagy through the activation of AMPK-mTOR-ULK1 pathway signaling in adipocytes[J]. J Nutr Biochem, 2022, 106: 109017. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.109017. [48] YANG SW, LIU T, HU CX, et al. Ginsenoside compound K protects against obesity through pharmacological targeting of glucocorticoid receptor to activate lipophagy and lipid metabolism[J]. Pharmaceutics, 2022, 14( 6): 1192. DOI: 10.3390/pharmaceutics14061192. [49] LIU JX, ZHANG T, ZHU JZ, et al. Honokiol attenuates lipotoxicity in hepatocytes via activating SIRT3-AMPK mediated lipophagy[J]. Chin Med, 2021, 16( 1): 115. DOI: 10.1186/s13020-021-00528-w. [50] FUKAYA M, SATO Y, KONDO S, et al. Quercetin enhances fatty acid β-oxidation by inducing lipophagy in AML12 hepatocytes[J]. Heliyon, 2021, 7( 6): e07324. DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e07324. [51] ZENG HM, GUO XP, ZHOU F, et al. Quercetin alleviates ethanol-induced liver steatosis associated with improvement of lipophagy[J]. Food Chem Toxicol, 2019, 125: 21- 28. DOI: 10.1016/j.fct.2018.12.028. [52] PARK M, SHARMA A, BAEK H, et al. Stevia and stevioside attenuate liver steatosis through PPARα-mediated lipophagy in db/db mice hepatocytes[J]. Antioxidants(Basel), 2022, 11( 12): 2496. DOI: 10.3390/antiox11122496. [53] LEE DH, PARK SH, HUH YH, et al. Iridoids of Valeriana fauriei contribute to alleviating hepatic steatosis in obese mice by lipophagy[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 125: 109950. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.109950. [54] GAO Y, ZHANG W, ZENG LQ, et al. Exercise and dietary intervention ameliorate high-fat diet-induced NAFLD and liver aging by inducing lipophagy[J]. Redox Biol, 2020, 36: 101635. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101635. [55] WU LX, XU YC, HOGSTRAND C, et al. Lipophagy mediated glucose-induced changes of lipid deposition and metabolism via ROS dependent AKT-Beclin1 activation[J]. J Nutr Biochem, 2022, 100: 108882. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2021.108882. [56] LIU XY, ZHAO T, WEI XL, et al. Dietary phosphorus reduced hepatic lipid deposition by activating ampk pathway and Beclin1 phosphorylation levels to activate lipophagy in Tilapia Oreochromis niloticus[J]. Front Nutr, 2022, 9: 841187. DOI: 10.3389/fnut.2022.841187. [57] BYUN S, SEOK S, KIM YC, et al. Fasting-induced FGF21 signaling activates hepatic autophagy and lipid degradation via JMJD3 histone demethylase[J]. Nat Commun, 2020, 11( 1): 807. DOI: 10.1038/s41467-020-14384-z. [58] RAIMUNDO N. Feeding and lipophagy: It takes guts to deliver[J]. EMBO J, 2022, 41( 17): e112180. DOI: 10.15252/embj.2022112180. [59] LI RD, LI GK, HAI Y, et al. The effect of aerobic exercise on the lipophagy of adipose tissue in obese male mice[J]. Chem Phys Lipids, 2022, 247: 105225. DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2022.105225. [60] YANG YJ, LI X, LIU ZH, et al. Moderate treadmill exercise alleviates NAFLD by regulating the biogenesis and autophagy of lipid droplet[J]. Nutrients, 2022, 14( 22): 4910. DOI: 10.3390/nu14224910. [61] LI H, DUN YS, ZHANG WL, et al. Exercise improves lipid droplet metabolism disorder through activation of AMPK-mediated lipophagy in NAFLD[J]. Life Sci, 2021, 273: 119314. DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119314. 期刊类型引用(1)
1. 吴旋，李晖，董海舰，杨希坤，王凯鑫. 坏死性凋亡在肝纤维化中的作用. 临床肝胆病杂志. 2024(08): 1677-1681 . 
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