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直接抗病毒药物在丙型肝炎肝硬化患者中的应用进展
DOI: 10.12449/JCH240828
Advances in the application of direct-acting antivirals in patients with hepatitis C cirrhosis
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摘要: 慢性丙型肝炎病毒感染可导致肝硬化的发生，肝硬化后出现肝细胞癌等并发症是慢性肝病患者的主要死亡原因。抗病毒治疗可以实现持续病毒学应答，改善肝炎、肝纤维化，进而延缓病程进展。直接抗病毒药物（DAA）在丙型肝炎肝硬化患者中的安全性和有效性已被证实，其是否能改善肝硬化患者疾病并发症和预后逐渐成为讨论和研究的热点。相关数据主要由国外学者报告，我国DAA上市较晚，尚缺乏中远期数据。本文回顾了最新的相关研究，对DAA在丙型肝炎肝硬化患者中的应用现状及其对临床预后的影响进行综述。Abstract: Chronic hepatitis C virus （HCV） infection can lead to liver cirrhosis， and complications after liver cirrhosis， including hepatocellular carcinoma （HCC）， are the leading causes of death in patients with chronic liver diseases. Antiviral therapy can help to realize sustained virologic response， improve hepatitis and liver fibrosis， and delay disease progression. The safety and efficacy of direct-acting antivirals （DAAs） have been confirmed in patients with HCV-related liver cirrhosis， and whether DAAs can improve the complications and prognosis of patients with liver cirrhosis has gradually become a research hotspot. Related data are mainly reported by foreign scholars， and since DAAs have not been marketed in China for a long time， there is still a lack of mid- and long-term data. This article reviews the latest studies on the application of DAAs in patients with HCV-related liver cirrhosis and the impact of DAAs on clinical prognosis.
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Key words:
- Hepacivirus /
- Liver Cirrhosis /
- Direct-Acting Antivirals /
- Treatment Outcome
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肝纤维化是许多慢性肝病的共同表现，各种不良因素持续刺激造成肝脏结构和功能改变，病变持续发展将最终引起肝硬化、肝癌等严重并发症［1］。全球健康负担数据［2］显示，肝硬化和其他慢性肝病仍是全球发病率和病死率的主要原因。因此，深入研究肝纤维化的发病机制对疾病早期干预和阻断肝纤维化进程意义重大。内质网应激是内质网蛋白质折叠能力失衡，引起非折叠蛋白在内质网腔聚集的现象。当内质网正常功能受损时将引起内质网应激，并通过3种不同跨膜蛋白，即蛋白激酶RNA样ER激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK），肌醇需要蛋白1（inositol requiring protein1，IRE1）及激活转录因子6（activating transcription factor 6，ATF6），启动非折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）［3］。近年研究［4］发现，内质网应激参与肝纤维化发生发展及逆转过程，可引起肝细胞凋亡、促进肝星状细胞（HSC）活化引起肝纤维化发生发展；另一方面内质网应激可导致HSC凋亡，利于肝纤维化逆转。因此，本研究聚焦于PERK信号通路对肝纤维化影响，通过构建内质网应激HSC-LX2细胞模型，探讨内质网应激对HSC激活及Ⅰ型胶原蛋白（collagens type Ⅰ，COL1A1）表达的影响；同时通过过表达PERK蛋白，探索内质网应激PERK信号通路在HSC活化及COL1A1表达中的作用。
1. 材料与方法
1.1 实验细胞及主要试剂
HSC-LX2细胞由纽约西奈山医学院Friedman教授赠送。主要试剂：毒胡萝卜素（Thapsigargin，Tg，Sigma公司）；携带PERK的Tet-on过表达慢病毒和对照慢病毒（上海吉凯生物科技有限公司）；免疫组化通用二步法试剂盒（中杉金桥）；RNA快速提取试剂盒（上海奕杉生物）；荧光定量PCR试剂盒、cDNA逆转录体系试剂盒（TaKara生物公司）；一抗：α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）（CST 19245S）、PERK（CST 3192S）、IRE1（CST 3294S）、磷酸化真核生物翻译起始因子2α（phospho eukaryotic initiation factor 2α，p-eIF2α）、C/EBP环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）（CST 2895S）、ATF6（CST 65880S）；COL1A1（武汉三鹰 67288-1-lg）、β-actin（武汉三鹰 10077-1-AP）、α-Tublin（武汉三鹰 66031-1-lg）、ATF-4（武汉三鹰 10835-1-AP）；Alexa Fluor 555（Cell Signaling公司）；山羊抗鼠、山羊抗兔二抗及增强化学发光试剂盒（Affinity公司）；聚偏二氟乙烯膜（Millipore公司）；高糖DMEM培养基（Gibco），澳洲胎牛血清（Gibco），4%组织细胞固定液、TritonX-100、青链霉素（penicillin-streptomycin，PS，Solarbio）；qRT-PCR所用引物均由武汉金开瑞公司设计合成。
1.2 方法
1.2.1 患者分组及组织取样
收集广西壮族自治区人民医院既往诊断为慢性病毒性肝炎且病理诊断为肝纤维化的患者，排除HIV或酗酒、由于其他原因引起的肝损伤及合并肝癌患者。根据慢性肝炎分级分期标准对患者肝纤维化程度进行分级分期。本研究共收集11例慢性乙型肝炎合并肝纤维化患者的病理切片，其中G2S1患者3例，G3S3患者4例，G3S4患者2例，G4S4 2例。此外，收集了9例行手术切除肝血管瘤或肝腺瘤周围的正常肝组织病理切片。
1.2.2 免疫组化
将肝组织经过福尔马林固定、乙醇脱水、石蜡包埋、切片、烘烤（68 ℃ 120 min）、二甲苯脱蜡、100%～70%梯度乙醇水化、抗原修复（柠檬酸盐高压修复4 min）、封闭、孵育一抗（4 ℃过夜）、孵育二抗、DAB染色5 min、苏木素复染5 min、乙醇脱水后使用中性树脂胶封片。于显微镜下观察并拍照，结果由2位研究者在未知切片信息的情况下进行，每张切片随机选取5个高倍视野（×200），排除非特异性染色后进行评分；结合细胞着色比例及染色颜色强度进行评分：细胞着色比例<5%为0分；5%～25%为1分；26%～50%为2分；51%～75%为3分；76%～100%为4分。阳性强度按照如下方式进行打分：无色记为0分，浅黄色记1分，棕黄色记2分，棕褐色记3分；将上述2个评分乘积作为该视野得分；计算2位研究者评出每个视野的平均分，若评分接近取平均值为最终得分，若评分相差较远，则请第3位研究者进行评分，再计算平均值。最终获得3分以上者判断为阳性表达。
1.2.3 HSC-LX2细胞的分组及干预
细胞常规复苏后，用含10%胎牛血清+1%PS的DMEM培养基在37 ℃、5% CO2的培养箱中进行细胞培养。将对数生长期的LX2细胞分5组接种在6孔培养板；待细胞贴壁生长后，按溶媒对照组，Tg 125 nmol/L、Tg 250 nmol/L、Tg 500 nmol/L、Tg 1 000 nmol/L组加入药物干预24 h。
1.2.4 慢病毒构建及转染
将生长良好的LX2细胞培养于6孔板，接种密度为3×105/孔，当细胞生长至汇合度30%～40%时感染慢病毒，同时将培养基更换为不含血清和双抗的DMEM高糖培养基，培养8～16 h后，更换成完全培养基，同时设置对照空载慢病毒（NC）组。48 h后加入嘌呤霉素进行筛选，获得稳定株后，根据Tet-on载体要求，加入多西环素（终浓度为0.6 µg/mL）诱导48 h。随后提取总蛋白及RNA行qRT-PCR及蛋白免疫印迹法（Western Blot）验证。
1.2.5 Western Blot实验
细胞铺板干预24 h结束后，应用高效RIPA裂解液提取总蛋白，用BCA法测定蛋白浓度，经SDS-PAGE电泳分离蛋白质，经转膜后将分离后的条带转至聚偏二氟乙烯膜上，用快速封闭液（碧云天公司）室温下封闭15 min，TBST洗膜3次，每次5 min，4 ℃下孵育一抗过夜。TBST洗膜3次，每次10 min，37 ℃孵育二抗1 h，TBST洗膜3次，每次10 min，应用双色红外激光成像系统扫描，以β-actin或α-Tublin为内参计算目标蛋白相对表达量。
1.2.6 细胞免疫荧光
将生长良好的PERK过表达及空载病毒组细胞接种于装有盖玻片的6孔板内，完全贴壁后，用4%组织细胞固定液固定15 min后PBS洗3次，0.5% TritonX-100通透30 min，PBS洗3次，10%山羊血清封闭30 min，4 ℃下孵育一抗过夜。PBST洗3次，荧光二抗避光37 ℃孵育1 h，PBST洗3次，加入DAPI复染，PBST洗2次，荧光猝灭剂封片后置于荧光显微镜下观察。
1.2.7 qRT-PCR
细胞铺板干预24 h后，按RNA快速提取试剂盒说明书提取细胞总RNA，按逆转录试剂盒说明书步骤将RNA转录成cDNA，然后以cDNA为模板进行qRT-PCR，反应体系TB Green™ Premix Ex Taq™ Ⅱ 10 μL，上下引物各0.8 μL，dH2O 6 μL，cDNA 2 μL。反应程序：95 ℃预变性30 s；95 ℃ 5 s，60 ℃ 34 s，扩增40个循环。引物序列见表1。以β-actin为内参，应用2-△△Ct法计算目标因子的相对表达量。
表 1 引物序列Table 1. Primer sequences引物 序列 PERK R： 5′-CATTGGGGTCAGAACCGT-3′ F： 5′-ATCGCAGAGGCAGTGGAG-3′ eIF2α R： 5′-TCACACGTAGTAGCAAAAGAACC-3′ F： 5′-GCCGCTAAACTTGCATATCTTCA-3′ α-SMA R： 5′-GCAGGGTGGGATGCTCTT-3′ F： 5′-GGGTGATGGTGGGAATGG-3′ β-actin R： 5′-CCACATAGGAATCCTTCTGACC-3′ F： 5′-CTTCGCGGGCGACGAT-3′ 1.3 统计学方法
采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 肝组织中内质网应激PERK/eIF2α/CHOP通路蛋白的表达
肝纤维化患者肝组织病理切片中PERK、eIF2α、CHOP细胞着色比例及染色强度得分均大于非肝纤维化患者（P值均<0.001）。与非肝纤维化肝组织相比，肝纤维化患者肝组织样本中内质网应激PERK通路相关蛋白PERK、eIF2α及CHOP在纤维化扩大的汇管区HSC细胞浆表达异常升高，差异有统计学意义（P<0.001）（表2，图1），提示内质网应激可能参与肝纤维化过程。
表 2 肝纤维化患者与非肝纤维化患者病理切片细胞着色比例及染色强度得分Table 2. The final score of cell staining proportion and staining intensity in hepatic fibrosis and non-hepatic fibrosis pathological sections指标 非肝纤维化 患者（n=9） 肝纤维化 患者（n=11） 统计值 P值 PERK 0.50（0.10～1.13） 6.10（4.30～7.73） Z=-3.56 <0.001 eIF2α 1.46±0.89 4.83±1.52 t=-5.75 <0.001 CHOP 0.50（0.00～0.75） 3.00（2.00～4.75） Z=-3.52 <0.001 
图 1 肝纤维化患者与非肝纤维化患者中PERK信号通路表达情况（免疫组化，×400）Figure 1. Expression of PERK pathway in patients with and without hepatic fibrosis（Immunohistochemical，×400）2.2 Tg诱导内质网应激作用下HSC-LX2中内质网相关蛋白表达情况
不同浓度Tg在不同时间点干预后，LX-2细胞形态变化不明显，但LX-2细胞生长速度明显被抑制，且作用时间越长，Tg浓度越大，细胞被抑制越明显（图2a）。Tg诱导内质网应激后行qRT-PCR检测，结果显示，相较于空白组（0 nmol/L），250、500、1 000 nmol/L的Tg诱导下跨膜蛋白PERK表达升高，差异均有统计学意义（P值均<0.05）（图2b）。Western Blot结果显示，不同浓度Tg诱导下IRE1、PERK、CHOP表达均升高，500、1 000 nmol/L的Tg诱导下ATF6表达升高，差异均有统计学意义（P值均<0.05），提示Tg诱导LX2细胞内质网应激模型构建成功（图2c、d）。
注： a，不同浓度Tg干预不同时间细胞光学显微镜下结果（×40）；b，qRT-PCR结果；c、d，Western Blot结果。图 2 不同浓度Tg诱导后内质网应激相关蛋白表达情况Figure 2. Expression of endoplasmic reticulum stress-related proteins after induction with different concentrations of Tg2.3 Tg诱导内质网应激下HSC-LX2中α-SMA表达情况
qRT-PCR结果显示，相较于空白组，不同浓度的Tg诱导下α-SMA表达水平升高，差异均有统计学意义（P值均<0.01）（图3a）。Western Blot结果显示，不同浓度Tg刺激后LX2细胞α-SMA表达水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）（图3b），提示内质网应激参与LX2细胞活化过程。
注： a，qRT-PCR结果；b，Western Blot结果。图 3 不同浓度Tg诱导下α-SMA表达情况Figure 3. The expression of α-SMA induced by different concentrations of Tg2.4 PERK信号通路对HSC-LX2细胞活化的影响
过表达PERK慢病毒转染LX2细胞后，光学显微镜观察LX2细胞形态发生微小改变，无细胞区较对照组增加（图4a）；qRT-PCR结果显示，PERK过表达（PERK OE）组中PERK和eIF2α mRNA表达明显升高（图4b、c）；进一步行Western Blot实验结果提示，PERK OE组中PERK及p-eIF2α表达升高（P<0.05）（图4d），提示PERK信号通路被激活。
注： a，光学显微镜下结果（×40）；b，qRT-PCR结果；c，Western Blot结果。图 4 转染PERK过表达慢病毒后PERK信号通路基因及蛋白表达情况Figure 4. Expression of PERK pathway genes and proteins after transfection with PERK-overexpressing lentivirus细胞免疫荧光结果提示，与NC组相比，过表达PERK组COL1A1表达升高（P<0.05）（图5a）；qRT-PCR及Western Blot结果提示，PERK信号通路激活后LX2活化指标α-SMA的mRNA和蛋白表达升高（P<0.05）（图5b、c）。提示激活PERK相关通路能促进LX2细胞的活化及增加COL1A1表达。
注： a，免疫荧光结果（×100）；b，qRT-PCR结果；c，Western Blot结果。图 5 PERK过表达促进HSC活化Figure 5. Overexpression of PERK promotes the activation of hepatic stellate cells3. 讨论
肝纤维化是继发于各种慢性肝损伤的组织修复反应，持续的肝纤维化可引起肝细胞功能障碍、门静脉高压等一系列严重并发症［5］。肝纤维化的本质主要是肝内细胞外基质（ECM）过度沉积，而ECM主要由活化的HSC产生［6］。当肝损伤或体外培养时，HSC被激活分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞的大量增殖使ECM生成增加，加之其降解失衡，最终发展为肝纤维化［7］。而ECM相关成分α-SMA、COL1A1和Ⅲ型胶原蛋白也随着纤维化程度加深而表达升高［8］。因此，α-SMA及COL1A1均可作为HSC的活化标志物。
内质网是生物细胞的重要细胞器，广泛参与蛋白质合成、脂质合成转运及Ca2+平衡的维持等重要生物学过程中。当细胞受到缺氧、损伤、炎症等有害刺激时，内质网功能紊乱诱导内质网应激发生。内质网应激诱导剂Tg是SERCA（sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase）泵特异性抑制剂，可抑制内质网Ca2+-ATP酶，阻止内质网从细胞质中重吸收Ca2+，导致内质网中Ca2+的消耗，从而抑制钙依赖性分子伴侣，导致错误折叠蛋白质的累加，继而导致内质网应激。目前常用UPR判断内质网应激的发生［9-10］。本研究采用Tg诱导LX2细胞建立内质网应激细胞模型，探讨内质网应激与HSC活化之间的潜在关系。结果表明，从125～1 000 nmol/L不同浓度Tg刺激下均可明显增加内质网应激相关蛋白PERK/CHOP、IRE1、ATF6表达升高，3条UPR通路激活，表明Tg诱导内质网应激细胞模型构建成功。LX2细胞活化标志物α-SMA表达升高，提示内质网应激可能参与LX2细胞的活化过程。
PERK相关通路是UPR的经典途径，内质网应激时，PERK被葡萄糖调节蛋白78释放并激活，随后催化eIF2α，使其发生磷酸化，抑制翻译的启动及抑制蛋白合成，促进CHOP的转录和表达［11］。研究［12］发现，相较于轻度肝纤维化组织，严重肝纤维化组织中PERK磷酸化水平升高；在小鼠肝纤维化模型中的PERK磷酸化增加与HSC激活标记的表达升高呈正相关［13］；小分子多肽激素鸢尾素可通过抑制原代HSC内PERK/eIF2α/CHOP途径抑制异质核磷酸化A1的降解缓解肝纤维化［14］。本研究发现，相较于非肝纤维化患者，肝纤维化患者PERK/eIF2α/CHOP通路相关蛋白表达升高，提示PERK通路可能参与肝纤维化发生。为进一步验证，本研究采用慢病毒干扰技术构建PERK过表达的LX2细胞株，结果显示，相较于空载病毒组，PERK过表达组PERK、p-eIF2α表达水平升高，PERK通路被激活，同时HSC活化标志物α-SMA及COL1A1表达水平升高，提示PERK介导的信号通路参与HSC活化过程及增加Ⅰ型胶原蛋白表达。
本研究存在一定不足，未针对Tg诱导的内质网应激进一步干预观察，也缺少动物模型上相应表型的进一步验证。综上所述，本研究通过对比肝纤维化患者与非肝纤维化患者病理切片免疫组化结果，构建LX2内质网应激模型以及构建PERK过表达LX2细胞株，初步探讨内质网应激PERK信号通路在HSC活化及Ⅰ型胶原蛋白表达中的影响，为探索肝纤维化发病机制及临床寻找逆转肝纤维的治疗靶点提供新思路。
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表 1 近3年报道丙型肝炎代偿期肝硬化患者使用DAA达SVR后HCC发病风险的研究
Table 1. Summary of studies related to the risk of HCC in patients with compensated liver cirrhosis using DAA to achieve SVR in the last three years
作者 年份 研究地点 研究类型 总人数（例） 随访时间 HCC（例） 发病（%） 发病率（%/人年） Kondili等［35］ 2023 意大利 前瞻性 1 839 28.47个月 98 5.33 Ciancio等［36］ 2023 意大利 前瞻性 1 000 48个月 71 7.10 1.97 Choi等［37］ 2022 韩国 前瞻性 218 4.1年 17 7.80 2.89 Semmler等［38］ 2022 奥地利 前瞻性 475 41个月 22 4.60 1.45 Sanduzzi-zamparelli等［39］ 2022 西班牙 前瞻性 122 48个月 10 8.20 2.24 Younossi等［40］ 2022 美国 前瞻性 730 168周 37 5.07 D’ambrosio等［41］ 2022 意大利 前瞻性 480 51个月 32 6.67 
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表 2 近3年报道丙型肝炎失代偿期肝硬化患者使用DAA达SVR后HCC发病风险的研究
Table 2. Summary of studies related to the risk of HCC in patients with decompensated liver cirrhosis using DAA to achieve SVR in the last three years
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