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年龄≤30岁转氨酶正常的慢性乙型肝炎肝纤维化患者无创诊断模型的建立
DOI: 10.12449/JCH240912
Establishment of a noninvasive diagnostic model for chronic hepatitis B liver fibrosis patients with normal aminotransferases aged ≤30 years
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摘要:
目的 从慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床、生化及影像学等常用无创伤性指标中筛选出特定指标，构建年龄≤30岁、ALT水平正常CHB患者肝纤维程度无创性诊断模型，在一定程度上避免该类患者行有创的肝穿刺活检，从而指导其抗病毒治疗时机。 方法 收集2019年1月—2022年1月在深圳市第三人民医院及长沙市第一医院行肝穿刺活检的年龄≤30岁ALT正常的CHB患者251例，其中模型组175例，验证组76例，根据临床经验及相关文献筛选出临床常用指标，计量资料组间比较采用成组t检验或两独立样本Mann-Whitney U秩和检验；计数资料采用χ2检验。经Spearman等级相关逐一分析各指标与肝纤维化之间的关联性，筛选出有关联的指标（P<0.01，r>0.200），采用Logistic回归创建无创诊断模型，使用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价其能力并进行验证，将该模型与目前广泛使用的模型APRI及FIB-4进行比较。病理结果一致性采用诊断试验的Kappa一致性检验。 结果 筛选17项临床常用指标，其中9项指标［ALT、AST、GGT、铁蛋白（FERR）、血小板计数（PLT）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢP）、Ⅳ胶原（CⅣ）、HBV DNA以及脾厚］与肝纤维化有关联（P<0.01，r>0.232），根据以上指标建立预测模型为：P=1/（1+e-γ），γ=-1.902+0.106×AST－0.011×PLT－0.265×HBV DNA+0.059×PⅢP（P为预测患者肝纤维化≥S2的概率值，γ为预测指数），单项指标与模型比较提示该模型曲线下面积最大为0.852，其敏感度为92.7%，特异度为76.9%；以76例患者进行验证，准确度为77.6%。该模型与模型APRI及FIB-4进行比较，显示该模型有较好的准确性。 结论 本研究创建的无创诊断模型相较于国际上常用模型APRI及FIB-4能更准确地判断该类患者肝纤维化程度，在一定程度上可替代肝组织活检，并指导其抗病毒治疗时机。 Abstract:Objective To establish a noninvasive diagnostic model for liver fibrosis in chronic hepatitis B （CHB） patients with normal alanine aminotransferase （ALT） and an age of ≤30 years by selecting specific indicators from the commonly used noninvasive indicators such as clinical， biochemical， and imaging indicators， to avoid invasive liver biopsy in such patients to some extent， and to guide the timing of antiviral therapy. Methods A total of 251 CHB patients with normal ALT and an age of ≤30 years who underwent liver biopsy in Shenzhen Third People’s Hospital and The First Hospital of Changsha from January 2019 to January 2022 were enrolled， with 175 patients in the model group and 76 patients in the validation group， and commonly used clinical indicators were obtained based on clinical experience and related articles. The two-independent-samples t test or the two-independent-samples Mann-Whitney U rank sum test was used for comparison of continuous data between groups， and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. A Spearman rank correlation analysis was used to investigate the correlation between each indicator and liver fibrosis and identify the indicators with correlation （P<0.01， r>0.200）； a Logistic regression analysis was used to establish a noninvasive diagnostic model， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate its performance and perform validation of the model； this model was then compared with the widely used models of aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index （APRI） and fibrosis-4 （FIB-4）. The Kappa consistency test was used to investigate the consistency of pathological results. Results A total of 17 commonly used clinical indicators were obtained， among which 9 indicators （ALT， aspartate aminotransferase ［AST］， gamma-glutamyl transpeptidase ［GGT］， ferritin ［FERR］， platelet count ［PLT］， procollagen type Ⅲ amino-terminal peptide ［PⅢP］， collagen Ⅳ ［CⅣ］， HBV DNA， and spleen thickness） were correlated with liver fibrosis （P<0.01， r>0.232）. Based on the above indicators， the predictive model was established as P=1/（1+e-γ）， γ=-1.902+0.106×AST－0.011×PLT－0.265×HBV DNA+0.059×PⅢP， in which P was the probability for predicting ≥S2 liver fibrosis and γ was the predictive index. The comparison between each indicator and the model showed that the model had the largest area under the ROC curve of 0.852， with a sensitivity of 92.7% and a specificity of 76.9%. The model was validated in 76 patients and showed an accuracy of 77.600%. The model was compared with APRI and FIB-4， and the results showed that the model has good accuracy. Conclusion Compared with the models of APRI and FIB-4 commonly used in the world， this model can more accurately judge the degree of liver fibrosis in such patients， thereby replacing liver biopsy to some extent and guiding the timing of antiviral therapy. -
Key words:
- Age Groups /
- Hepatitis B， Chronic /
- Transaminases /
- Diagnosis
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肝癌作为全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，其发病机制涉及病毒感染、酒精滥用、肥胖以及不洁饮食等［1-2］。肝癌前病变与肝癌的发生密切关联［3］。肝癌前病变缺氧微环境的形成与能量代谢异常密切相关。糖酵解在缺氧条件下发挥着关键作用，与肿瘤的发生和发展密切相关［4-5］。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor1α，HIF-1α）/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路作为细胞适应缺氧环境的重要调控网络，近年引起广泛关注。
mTOR参与细胞生长、增殖和代谢的调控［6］。在低氧环境中，mTOR与HIF-1α协同作用，共同参与调控细胞对缺氧的适应性反应［7-8］。HIF-1α通过调控多个基因的表达，包括VEGF，参与调节血管生成、细胞存活和炎症反应等生物学过程［9-10］。VEGF作为一个重要的促血管生成因子，在包括肝癌在内的多种肿瘤的血管生成中发挥关键作用［11-12］。
抗纤抑癌方是叶永安教授治疗肝癌及其癌前病变的经验方，临床疗效显著［13-14］。然而，其在分子水平上对肝癌前病变的调控机制仍然不清楚。因此，本研究探讨抗纤抑癌方对mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路的调控作用，深入研究其对肝癌前病变的影响，以期为肝癌前病变的预防和治疗提供新的理论与实验基础。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
40只健康雄性Wistar大鼠（SPF级），体质量（175±20）g，由北京维通利华公司购得［实验动物生产许可证：SCXK（京）2016-0006］。在东直门医院动物房（SPF级）进行常规饲养（恒温、恒湿、自由饮食饮水），实验动物使用许可证：SYXK（京）2015-0001。
1.2 实验药品
抗纤抑癌方颗粒剂成分包括柴胡、山药、白芥子、黄芪等，由南宁培力药业供应，通过质控鉴定确保为同一批次。复方鳖甲软肝片（批准文号：Z19991011，中国内蒙古福瑞中蒙药科技公司生产）；二乙基亚硝胺（N0756，美国Sigma公司）。
1.3 主要试剂与仪器
Anti-HIF1α （ab1，英国abcam公司），Anti-PKM2 （3198S，美国CST公司），Anti-mTOR （2972S，美国CST公司），Anti-VEGF （ab53465，英国abcam公司），Anti-GLUT1 （1293S，美国CST公司），Anti-GSTPi （ab53943，英国abcam公司），GAPDH（ab8245，英国abcam公司），Trizol（R401-1，南京诺唯赞生物科技有限公司），M-MLV反转录试剂盒（A2791，美国Promega公司），Real-time PCR扩增试剂盒（Q121-02，南京诺唯赞限公司），DAB显色试剂盒（DA1010，北京索莱宝公司）。Western Blot电泳系统（美国Bio-rad公司），CFX96 Q-PCR仪（美国Bio-rad公司），NanoDrop分光光度计（美国Malcom公司），PCR引物由美国life technology公司代工合成。
1.4 实验方法
1.4.1 分组与模型制备
采用随机数字表法，分为正常组、模型组、抗纤抑癌方组和鳖甲软肝组，每组10只。制备基于肝硬化基础上的肝癌前病变动物模型［15］。正常组大鼠腹腔注射生理盐水，剂量为0.4 mL/100 g，其他3组大鼠以50 mg/kg剂量腹腔注射二乙基亚硝胺，每周1次，连续14周后成功制备模型。
1.4.2 给药
造模后第9周，抗纤抑癌方组和鳖甲软肝组大鼠开始药物灌胃，剂量分别相当于抗纤抑癌方、复方鳖甲软肝片临床剂量的7倍。每次用药体积均按1 mL/100 g的剂量给药，每天1次，连续给药，共6周。正常组和模型组大鼠灌胃对应量的蒸馏水，每天1次，连续给药，共6周。
1.4.3 标本采集
在实验的第14周末，停止给药24 h后，以0.33 mL/100 g的剂量给予10%水合氯醛腹腔注射麻醉，从腹主动脉采集大鼠血液。在距离最大叶肝脏约1 cm处，取得约1 cm×1 cm×0.3 cm的组织样本，随后浸泡于4%多聚甲醛溶液中固定。同时，迅速将部分肝组织存放于液氮中，以备进行实时荧光定量PCR和Western Blot分析。
1.4.4 免疫组化法检测大鼠肝组织中胎盘型谷胱甘肽转移酶（GST-Pi）表达
将切片置于二甲苯中浸泡脱蜡，浸入乙醇溶液中水化；置于抗原修复液中煮沸修复；滴加3% H2O2溶液以及一抗（稀释度1∶150），放入湿盒4 ℃过夜；加二抗以及DAB显色，显微镜下观察，苏木素复染，细胞核变蓝终止；按常规进行脱水、透明、封片。
1.4.5 实时荧光定量PCR法检测大鼠肝组织中GLUT1、PKM2、mTOR、HIF-1α和VEGF的mRNA表达
使用Trizol提取组织中总RNA，用二步法进行mRNA表达的检测；按试剂盒说明书进行反转录，合成cDNA，以cDNA为模板进行实时荧光定量PCR反应。反应条件：预变性95 ℃ 4 min、95 ℃ 10 s、60 ℃ 10 s、72 ℃ 20 s，39个循环。以GAPDH作为内参照，采用2-ΔΔCT法计算mRNA相对表达量。引物序列见表1。
表 1 实时荧光定量PCR引物序列Table 1. Real time fluorescence quantitative PCR primer sequence引物名称 引物序列（5'-3'） 扩增产物长度（bp） Rat-mTOR F：TGTCAGCCTGTCAGAATCCA 74 R：CCATGTTGACCAGCATTTCA Rat-HIF-1α F：TGGAAGCACTAGACAAAGCTCA 78 R：TTGACCATATCGCTGTCCAC Rat-VEGF F：GAGTTAAACGAACGTACTTGCAGA 90 R：TCTAGTTCCCGAAACCCTGA Rat-PKM2 F：GGAGAAGTGCGATGAGAACAT 141 R：TCTGTCACCAGGTAGTCAGCAC Rat-GLUT1 F：GTATCCTGTTGCCCTTCTGC 95 R：TCGAAGCTTTTTCAGCACAC GAPDH F：TCATTGACCTCAACTACATGG 131 R：TCGCTCCTGGAAGATGGTG 1.4.6 Western Blot法检测大鼠肝组织GLUT1、PKM2、mTOR、HIF-1α和VEGF的蛋白表达
用蛋白裂解液于冰上裂解组织，按BCA蛋白浓度测定试剂盒测定蛋白浓度；将蛋白样品分装到离心管中，加上样缓冲液，煮沸5 min；制备12% SDS-PAGE分离胶和5%浓缩胶，上样，电泳4～5 h，转膜，用5%脱脂奶粉室温封闭，加入一抗4 ℃封闭过夜，孵育二抗1 h；ECL发光显影，用Image J软件对各条带的灰度值进行分析。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计量资料多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H秩和检验，进一步两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 大鼠肝组织GST-Pi免疫组化及蛋白表达
2.1.1 GST-Pi免疫组化
GST-Pi阳性灶为胞浆中棕黄色不规则形团块。正常组未见明显阳性表达，模型组则见较多阳性灶，肝小叶内及汇管区周围均可见，染色深；抗纤抑癌及鳖甲软肝组的阳性灶较模型组减少，染色较浅（图1）。
注： a，正常组；b，模型组；c，鳖甲软肝组；d，抗纤抑癌组。图 1 大鼠肝组织GST-Pi免疫组化（×400）Figure 1. Rat liver tissue GST-Pi immunohistochemistry （×400）2.1.2 GST-Pi蛋白表达
与正常组比较，大鼠肝组织GST-Pi蛋白在模型组的表达显著升高（P<0.01）；与模型组比较，抗纤抑癌组GST-Pi蛋白的表达水平显著降低（P<0.05）（图2）。结果表明抗纤抑癌方的应用显著降低了大鼠GST-Pi的表达。
2.2 抗纤抑癌方对大鼠肝组织GLUT1和PKM2的影响
2.2.1 GLUT1和PKM2 mRNA表达
与正常组比较，模型组大鼠肝组织GLUT1及PKM2 mRNA的表达均显著升高（P值均<0.01）；与模型组比较，鳖甲软肝组及抗纤抑癌组GLUT1 mRNA的表达均显著降低（P值均<0.05）（图3）。
图 3 大鼠肝组织GLUT1和PKM2的mRNA表达Figure 3. mRNA expression of GLUT1 and PKM2 in rat liver tissues2.2.2 GLUT1和PKM2蛋白表达
与正常组比较，模型组大鼠肝组织GLUT1及PKM2的蛋白表达均显著升高（P值均<0.01）；与模型组比较，鳖甲软肝组和抗纤抑癌组GLUT1及PKM2的蛋白表达无统计学差异（P值均>0.05）；鳖甲软肝组与抗纤抑癌组GLUT1和PKM2的蛋白表达无显著差异（P值均>0.05）（图4）。
图 4 大鼠肝组织GLUT1和PKM2的蛋白表达Figure 4. Protein expression of GLUT1 and PKM2 in rat liver tissues2.3 抗纤抑癌方对大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的影响
2.3.1 mTOR、HIF-1α、VEGF mRNA的表达
与正常组比较，模型组大鼠肝组织mTOR、HIF-1α及VEGF的mRNA表达均显著升高（P值均<0.01）；与模型组比较，鳖甲软肝组mTOR及VEGF的mRNA的表达均显著降低（P值均<0.05），抗纤抑癌组mTOR及VEGF mRNA的表达亦显著降低（P值均<0.01）。鳖甲软肝组与抗纤抑癌组mTOR、HIF-1α、VEGF的mRNA的表达无显著差异（P值均>0.05）（图5）。
图 5 大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的 mRNA表达Figure 5. mRNA expression of mTOR， HIF-1α， and VEGF in rat liver tissues2.3.2 mTOR、HIF-1α、VEGF蛋白的表达
与正常组比较，模型组大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的蛋白表达均显著升高（P值均<0.01）；与模型组相比，鳖甲软肝组只有mTOR的蛋白表达显著降低（P<0.01），抗纤抑癌组mTOR、 HIF-1α、VEGF的蛋白表达均显著降低（P值均<0.05）；与鳖甲软肝组相比，抗纤抑癌组mTOR的蛋白表达较高（P<0.01），HIF-1α、VEGF的蛋白表达无明显差异（图6）。
图 6 大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF蛋白表达Figure 6. Protein expression of mTOR， HIF-1α， and VEGF in rat liver tissues3. 讨论
中医药在肝癌前病变的防治中发挥积极作用。临床研究［16-18］表明，中药单体及其组分发挥抗炎和抗氧化、调节免疫、抑制肿瘤血管生成、抑制细胞增殖等作用。中药复方通过抑制上皮间质转化、抑制血管生成，抑制细胞增殖、调节自噬、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期和调节免疫功能等作用有效预防肝细胞癌变［16］。课题组前期研究［13-14，19］表明抗纤抑癌方可抑制肝细胞异常增生。
研究［20-22］表明，靶向mTOR/HIF-1α/VEGF是治疗横纹肌肉瘤、卵巢透明细胞腺癌和乳腺癌的有效策略。在肝癌方面，索拉非尼通过抑制mTOR相关信号通路，进而抑制HIF-1α的转录和蛋白表达，下调VEGF的表达［15］。本研究评估了抗纤抑癌方对mTOR/HIF-1α/VEGF途径的影响，实时荧光定量PCR及Western Blot均证实抗纤抑癌方可抑制mTOR、HIF-1α和VEGF的表达。
mTOR/HIF-1α/VEGF通路在肝癌前病变的血管生成中发挥关键作用。肝癌前病变大鼠肝组织中mTOR的高表达与HIF-1α和VEGF上调提示该信号通路的活化。这一结果强调了mTOR/HIF-1α/VEGF通路在肝癌前病变血管生成中的潜在作用，为相关治疗策略的制订提供了新的见解。
此外，本研究观察到抗纤抑癌方可明显降低PKM2和GLUT-1及其上游mTOR/HIF-1α的蛋白表达水平，提示在缺氧环境的刺激下，mTOR/HIF-1α信号通路异常活化，上调糖酵解相关的基因，促进PKM2、GLUT-1的表达。本研究表明糖酵解是大鼠肝癌前病变缺氧微环境的代谢特征，参与肝癌前病变的进展，因此抑制糖酵解，改善局部微环境，可阻断具有恶变潜能的癌前病变组织。
本研究的局限性：首先，抗纤抑癌方的主要生物活性成分有待进一步研究确定。其次，仅在体内实验对抗纤抑癌方治疗肝癌前病变的作用机制进行了探讨，尚未进行细胞实验对其机制进行进一步评估验证。
综上所述，通过探讨抗纤抑癌方在肝癌前病变中的作用，揭示了其对mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路的抑制效应，进一步确认了其在阻止肝癌前病变进展方面的潜在作用。为深入研究提供了有力支持，同时也为开发更为精准的肝癌前病变干预策略奠定了基础。有望通过深化对抗纤抑癌方机制的解析，推动更具前瞻性的治疗策略的发展，为肝癌前病变的有效干预提供新的方向和可能性。
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表 1 中国慢性肝炎分级分期系统
Table 1. Staging standard of liver fibrosis in chronic hepatitis
纤维化分期（S） 描述 S0 无 S1 汇管区纤维化扩大 S2 汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，但小叶结构保留 S3 纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化 S4 早期肝硬化 
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表 2 251例患者的一般资料
Table 2. General information of 251 patients
基本资料 模型组
（n=175）
验证组
（n=76）
统计值 P值 性别（例） χ2=1.769 0.208 男 111 41 女 64 35 HBeAg状态（例） χ2=0.449 0.653 阳性 86 35 阴性 89 41 HBV DNA（例） Z=0.440 0.660 ≥6.5 log10 IU/mL 67 26 5.7～6.5 log10 IU/mL 5 3 ≤5.7 log10 IU/mL 103 47 肝组织纤维化分期（例） Z=0.448 0.654 ≤S0～S1 111 51 S2 47 21 S3 12 3 S4 5 1 注：S0～S1为无肝纤维化组；≥S2（S2、S3、S4）为肝纤维化组。
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表 3 单项参数与肝纤维化的相关性分析
Table 3. Correlation analysis between single parameter and hepatic fibrosis
指标 P值 r值 PLT <0.001 -0.485 AST <0.001 0.399 CⅣ 0.001 0.363 PⅢP 0.001 0.315 GGT 0.009 0.297 FERR 0.002 0.272 ALT <0.001 0.268 HBV DNA <0.001 -0.255 脾厚 <0.001 0.232 PV 0.001 0.184 TBil 0.574 0.043 Alb 0.821 0.018 ALP 0.312 0.077 TBA 0.161 0.106 WBC 0.235 -0.090 HV 0.525 0.050 LN 0.226 0.066
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表 4 实验室指标诊断肝纤维化程度≥S2的多因素分析
Table 4. Multivariate analysis of laboratory indexes in diagnosis of liver fibrosis degree ≥S2
实验室指标 B值 SE Wald值 df P值 OR 95%CI ALT（U/L） -0.041 0.034 1.474 1 0.225 0.960 0.898～1.026 AST（U/L） 0.106 0.049 4.787 1 0.002 1.112 1.011～1.223 GGT（U/L） 0.022 0.014 2.601 1 0.107 1.022 0.995～1.050 FERR（ng/mL） 0.002 0.001 3.797 1 0.051 1.002 1.000～1.004 PLT（×109/L） -0.011 0.005 5.211 1 0.001 0.989 0.979～0.998 HBV DNA（log10 IU/mL） -0.265 0.085 9.593 1 0.002 0.767 0.649～0.907 PⅢP（ng/mL） 0.059 0.026 4.979 1 0.001 1.060 1.007～1.117 CⅣ（ng/mL） 0.013 0.018 0.500 1 0.479 1.013 0.978～1.049 脾厚（mm） 0.006 0.045 0.020 1 0.887 1.006 0.922～1.098 常量 -1.902 2.231 0.727 1 0.394 0.149
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表 5 9项指标单项参数及模型预测低ALT水平CHB肝纤维化的AUC
Table 5. 9 indicators， single parameter and model to predict AUC of liver fibrosis in chronic hepatitis B with low ALT
实验室指标 AUC 95%CI 最佳诊断值 敏感度（%） 特异度（%） CⅣ（ng/mL） 0.739 0.635～0.804 16.030 82.9 45.9 PⅢP（ng/mL） 0.717 0.627～0.797 23.440 70.7 40.6 AST（U/L） 0.712 0.593～0.791 22.500 68.3 33.8 GGT（U/L） 0.680 0.539～0.762 44.500 56.8 14.5 FERR（ng/mL） 0.680 0.540～0.760 288.500 48.8 17.3 ALT（U/L） 0.598 0.502～0.693 26.500 56.1 37.6 脾厚（mm） 0.568 0.466～0.670 30.500 68.3 54.9 HBV DNA（log10 IU/mL） 0.460 0.311～0.489 5.805 37.1 40.5 PLT（×109/L） 0.400 0.922～1.098 225.000 26.8 60.2 模型 0.852 0.792～0.912 0.151 92.7 33.1
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表 6 76例验证组模型（A）与APRI（B）及FIB-4（C）的比较
Table 6. Comparison of Model （A） with APRI（B） and FIB-4（C） in 76 validation groups
肝纤维化分级 例数 A诊断例数 准确度（%） B诊断例数 准确度（%） C诊断例数 准确度（%） ≤S1 51 39 76.470 51 100.000 51 100.000 ≥S2 25 20 80.000 1 4.000 4 16.000 总计 76 59 77.630 51 68.420 55 72.300
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