富马酸丙酚替诺福韦治疗首次失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的效果和安全性分析

荣欣欣; 徐缘媛; 杨广德; 王霞; 傅涓涓; 李丽; 潘修成

doi:10.12449/JCH241013

富马酸丙酚替诺福韦治疗首次失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的效果和安全性分析

DOI: 10.12449/JCH241013

徐州医科大学附属医院感染性疾病科，江苏徐州 221000

基金项目:

国家科技重大专项 (2018ZX10302206-001-003)

伦理学声明：本研究方案于2023年7月27日经由徐州医科大学附属医院伦理委员会审批，批号：XYFY2023-KL258-01。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：荣欣欣负责课题设计，资料分析，撰写论文；徐缘媛、杨广德、王霞参与收集及分析数据；傅涓涓、李丽修改论文；潘修成负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

详细信息

通信作者:
潘修成， xzpxc68@126.com （ORCID： 0000-0001-9706-9458）

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出版历程
- 收稿日期: 2024-01-10
- 录用日期: 2024-02-04
- 出版日期: 2024-10-25

Efficacy and safety of tenofovir alafenamide fumarate in patients with first-time hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis

Department of Infectious Diseases，The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University，Xuzhou，Jiangsu 221000，China

Research funding:

National Science and Technology Major Projects (2018ZX10302206-001-003)

More Information

Corresponding author: PAN Xiucheng， xzpxc68@126.com （ORCID： 0000-0001-9706-9458）

摘要

摘要: 目的探讨富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在首次失代偿期乙型肝炎肝硬化患者中的应用价值，明确其对肾功能和脂代谢的影响。方法选取2020年1月1日—2022年12月31日在徐州医科大学附属医院接受TAF抗病毒治疗的首次失代偿期乙型肝炎肝硬化住院患者57例，所有患者接受TAF抗病毒治疗。收集患者基线、治疗12、24和48周时病毒学、血清学、肝功能、肾功能、血清磷及血脂等指标。符合正态分布的计量资料组间比较采用配对t检验或单组重复测量方差分析，符合偏态分布的计量资料组间比较采用Friedman检验；计数资料采用χ²检验或Fisher确切概率法。结果共52例患者完成了48周随访。治疗12、24、48周后，实现HBV DNA阴转的比例分别为38.5%、63.5%、84.6%，ALT复常率分别为71.2%、82.7%、82.7%，Child-Pugh A级患者占比分别升至55.8%、73.1%、92.3%。治疗48周内，胱抑素-C（χ²=35.163， P<0.001）、血清磷水平（F=8.600，P<0.001）显著升高。血脂分析中LDL-C水平显著升高（χ²=10.064，P=0.018），TC/HDL-C比值从基线3.61（2.61～5.84）持续下降至3.27（2.70～4.36）（χ²=5.000， P=0.172）。结论 TAF可以快速抑制失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV复制和显著改善肝功能，对肾功能无明显影响，但需密切监测血脂水平。
- 乙型肝炎 /
- 肝硬化 /
- 富马酸丙酚替诺福韦 /
- 治疗结果
Abstract: Objective To investigate the application value of tenofovir alafenamide fumarate （TAF） in patients with first-time hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis （HBV-DC） and its impact on renal function and lipid metabolism. Methods A total of 57 patients with first-time HBV-DC who were hospitalized and received TAF antiviral therapy in The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from January 1， 2020 to December 31， 2022 were enrolled， and all of them received TAF antiviral therapy. Related data were collected at baseline and at weeks 12， 24， and 48 of treatment， including virological and serological indicators， liver and renal function， serum phosphorus， and blood lipids. The paired t-test or single group repeated measures ANOVA were used for comparison of normally distributed continuous data， the Friedman test was used for comparison of non-normally distributed continuous data， and the chi-square test or the Fisher’s exact test were used for categorical data. Results A total of 52 patients completed the 48 weeks of follow-up. After 12， 24， and 48 weeks of treatment， the patients achieving HBV DNA seroconversion accounted for 38.5%， 63.5%， and 84.6%， respectively； the alanine aminotransferase normalization rate were 71.2%， 82.7%， and 82.7%， respectively； the proportion of the patients with Child-Pugh class A disease increased to 55.8%， 73.1%， and 92.3%， respectively. Within the 48 weeks of treatment， there were significant increases in the levels of cystatin C （χ²=35.163， P<0.001） and serum phosphorus （F=8.600， P<0.001） and low-density lipoprotein cholesterol （χ²=10.064，P=0.018）. The ratio of total cholesterol/high-density lipoprotein cholesterol decreased continuously from 3.61 （2.61～5.84） to 3.27 （2.70～4.36）（χ²=5.000， P=0.172）. Conclusion TAF can rapidly inhibit HBV replication and significantly improve liver function in HBV-DC patients， with no significant impact on renal function. However， blood lipid should be closely monitored.
- Hepatitis B /
- Liver Cirrhosis /
- Tenofovir Alafenamide Fumarate /
- Treatment Outcome

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图 1 TAF治疗48周患者Child-Pugh评分及分级变化

注： a，Child-Pugh评分变化；b，Child-Pugh分级占比变化。

Figure 1. Changes in Child-Pugh scores and status at 48 weeks of TAF treatment

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表 1 入组患者基线特征

Table 1. Baseline characteristics of patients

指标	数值
男［例（%）］	38（73.1）
年龄（岁）	46.1±11.5
HBeAg阳性［例（%）］	30（57.7）
HBV DNA（log₁₀ IU/mL）	5.82±1.18
ALT（U/L）	109（55～415）
TBil（μmol/L）	27.25（18.78～46.68）
Alb（g/L）	34.34±6.73
PT（s）	15.00（13.33～18.05）
PLT（×10⁹/L）	97±44
Child-Pugh分级［例（%）］
A级	13（25.0）
B级	27（51.9）
C级	12（23.1）
Child-Pugh评分	8.37±2.23
首次失代偿事件［例（%）］
腹水	48（92.3）
肝性脑病	2（3.8）
消化道出血	2（3.8）
SCr（μmol/L）	64（51～74）
Cys-C（mg/L）	0.92（0.81～1.02）
eGFR（mL·min^-1·1.73m^-2）	108.60±18.73
eGFR［例（%）］
<90 mL·min^-1·1.73m^-2	10（19.2）
≥90 mL·min^-1·1.73m^-2	42（80.8）
血清磷（mmol/L）	1.06±0.18
TC（mmol/L）	3.70（3.07～4.29）
TG（mmol/L）	1.15（0.80～1.47）
HDL-C（mmol/L）	1.01±0.46
LDL-C（mmol/L）	2.06（1.46～2.55）
TC/HDL-C	3.61（2.61～5.84）
乙型肝炎家族史［例（%）］	7（13.5）
高血压［例（%）］	7（13.5）
糖尿病［例（%）］	9（17.3）
注：SCr，血肌酐；Cys-C，胱抑素-C；eGFR，估算肾小球滤过率。

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表 2 TAF治疗48周患者病毒学应答和ALT变化

Table 2. Changes in the virological response and ALT levels at 48 weeks of TAF treatment

指标	12周	24周	48周
HBV DNA阴转［例（%）］	20（38.5）	33（63.5）	44（84.6）
HBV DNA变化值（log₁₀IU/mL）	-3.83±1.24	-4.16±1.19	-4.43±1.18
HBeAg阴转［例（%）］	6（20.0）	9（30.0）	11（36.7）
HBeAg血清学转换［例（%）］	1（3.3）	2（6.7）	4（13.3）
ALT复常［例（%）］	37（71.2）	43（82.7）	43（82.7）

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表 3 TAF治疗48周患者肾功能和血清磷水平变化

Table 3. Changes in renal function and serum phosphate levels at 48 weeks of TAF treatment

时间	SCr（μmol/L）	eGFR（mL·min^-1·1.73m^-2）	Cys-C（mg/L）	血清磷（mmol/L）
基线	64（51～74）	108.60±18.73	0.92（0.81～1.02）	1.06±0.18
12周	65（56～73）	108.77±19.59	0.99（0.91～1.14）^1）	1.15±0.19^3）
24周	65（56～82）^1）	105.59±21.19	0.99（0.90～1.19）^1）	1.15±0.18^1）
48周	64（52～73）	108.52±18.45	1.01（0.82～1.14）^2）	1.14±0.17^4）
统计值	χ²=17.222	F=1.601	χ²=35.163	F=8.600
P值	0.001	0.201	<0.001	<0.001
注：与基线比，1）P<0.001；2）P=0.003；3）P=0.001；4）P<0.001。

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表 4 TAF治疗48周患者血脂变化

Table 4. Changes in lipid profiles levels at 48 weeks of TAF treatment

时间	TC（mmol/L）	TG（mmol/L）	HDL-C（mmol/L）	LDL-C（mmol/L）	TC/HDL-C
基线	3.70（3.07～4.29）	1.15（0.80～1.47）	1.01±0.46	2.06（1.46～2.55）	3.61（2.61～5.84）
12周	3.68（3.30～4.33）	0.96（0.81～1.48）	1.13±0.36	2.22（1.71～2.61）	3.55（2.53～4.50）
24周	3.70（3.40～4.32）	1.04（0.78～1.34）	1.22±0.35^1）	2.26（1.76～2.65）^3）	3.21（2.70～4.16）
48周	4.07（3.55～4.64）	1.14（0.82～1.48）	1.22±0.32^2）	2.39（1.96～2.94）^4）	3.27（2.70～4.36）
统计值	χ²=7.015	χ²=0.750	F=5.201	χ²=10.064	χ²=5.000
P值	0.071	0.861	0.005	0.018	0.172
注：与基线比，1）P=0.005；2）P=0.002；3）P=0.019；4）P=0.003。

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参考文献(28)

[1]	BERGUA JM, CABRERA C, BAÑAS H. Hepatitis B virus infection[J]. N Engl J Med, 2009, 360( 3): 304- 306. DOI: 10.1056/NEJMc082247.
[2]	Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Chinese guidelines on the management of liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35( 11): 2408- 2425. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006. 中华医学会肝病学分会. 肝硬化诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35( 11): 2408- 2425. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006.
[3]	FATTOVICH G, BORTOLOTTI F, DONATO F. Natural history of chronic hepatitis B: Special emphasis on disease progression and prognostic factors[J]. J Hepatol, 2008, 48( 2): 335- 352. DOI: 10.1016/j.jhep.2007.11.011.
[4]	JANG JW, CHOI JY, KIM YS, et al. Effects of virologic response to treatment on short- and long-term outcomes of patients with chronic hepatitis B virus infection and decompensated cirrhosis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16( 12): 1954- 1963. e 3. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.04.063.
[5]	JU YC, JUN DW, CHOI J, et al. Long term outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis B associated decompensated cirrhosis[J]. World J Gastroenterol, 2018, 24( 40): 4606- 4614. DOI: 10.3748/wjg.v24.i40.4606.
[6]	TERRAULT NA, LOK ASF, MCMAHON BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67( 4): 1560- 1599. DOI: 10.1002/hep.29800.
[7]	CHOI J, KIM HJ, LEE J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: A Korean nationwide cohort study[J]. JAMA Oncol, 2019, 5( 1): 30- 36. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.4070.
[8]	MARCELLIN P, GANE E, BUTI M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: A 5-year open-label follow-up study[J]. Lancet, 2013, 381( 9865): 468- 475. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61425-1.
[9]	MURAKAMI E, WANG T, PARK Y, et al. Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide(GS-7340) for hepatitis B virus therapy[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59( 6): 3563- 3569. DOI: 10.1128/AAC.00128-15.
[10]	HUANG T, NIU HY, ZHANG Q, et al. Current status and outlook of research on integrated Chinese and western medicine treatment of hepatitis B cirrhosis[J]. J Changchun Univ Chin Med, 2023, 39( 1): 113- 117. DOI: 10.13463/j.cnki.cczyy.2023.01.025. 黄涛, 牛宏垚, 张倩, 等. 乙型肝炎肝硬化的中西医治疗研究现状及展望[J]. 长春中医药大学学报, 2023, 39( 1): 113- 117. DOI: 10.13463/j.cnki.cczyy.2023.01.025.
[11]	LUO X, QU Y, CAI XB, et al. Effects of antiviral therapy on the reversal of liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38( 11): 2596- 2598. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.032. 罗昕, 曲颖, 蔡晓波, 等. 抗病毒治疗对肝纤维化逆转的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38( 11): 2596- 2598. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.032.
[12]	RUAN JJ, WEN SF, WANG X, et al. Influencing factors for recompensation in patients with first-time decompensated hepatitis B cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38( 8): 1796- 1800. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.08.015. 阮佳佳, 温世飞, 王霞, 等. 首次失代偿期乙型肝炎肝硬化患者获得再代偿的影响因素分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38( 8): 1796- 1800. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.08.015.
[13]	SHIM JH, LEE HC, KIM KM, et al. Efficacy of entecavir in treatment-naïve patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis[J]. J Hepatol, 2010, 52( 2): 176- 182. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.11.007.
[14]	LEE SK, SONG MJ, KIM SH, et al. Safety and efficacy of tenofovir in chronic hepatitis B-related decompensated cirrhosis[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23( 13): 2396- 2403. DOI: 10.3748/wjg.v23.i13.2396.
[15]	HAN Y, ZENG AJ, LIAO HY, et al. The efficacy and safety comparison between tenofovir and entecavir in treatment of chronic hepatitis B and HBV related cirrhosis: A systematic review and Meta-analysis[J]. Int Immunopharmacol, 2017, 42: 168- 175. DOI: 10.1016/j.intimp.2016.11.022.
[16]	TSAI HJ, CHUANG YW, LEE SW, et al. Using the chronic kidney disease guidelines to evaluate the renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B patients[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2018, 47( 12): 1673- 1681. DOI: 10.1111/apt.14682.
[17]	TSAI MC, CHEN CH, TSENG PL, et al. Comparison of renal safety and efficacy of telbivudine, entecavir and tenofovir treatment in chronic hepatitis B patients: Real world experience[J]. Clin Microbiol Infect, 2016, 22( 1): 95. e1- 95. 95. e 7. DOI: 10.1016/j.cmi.2015.05.035.
[18]	AGARWAL K, BRUNETTO M, SETO WK, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2018, 68( 4): 672- 681. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.11.039.
[19]	CHAN HLY, FUNG S, SETO WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: A randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, 1( 3): 185- 195. DOI: 10.1016/S2468-1253(16)30024-3.
[20]	YAO X, HUANG S, ZHOU H, et al. Clinical efficacy of antiviral therapy in patients with hepatitis B-related cirrhosis after transjugular intrahepatic portosystemic shunt[J]. World J Gastroenterol, 2021, 27( 30): 5088- 5099. DOI: 10.3748/wjg.v27.i30.5088.
[21]	SHLIPAK MG, MATTES MD, PERALTA CA. Update on cystatin C: Incorporation into clinical practice[J]. Am J Kidney Dis, 2013, 62( 3): 595- 603. DOI: 10.1053/j.ajkd.2013.03.027.
[22]	LIU QQ, YANG J, HU SS, et al. Advances in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of renal injury in liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39( 6): 1461- 1467. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.032. 刘清清, 杨婧, 胡绍山, 等. 肝硬化肾损伤的发病机制与诊治进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39( 6): 1461- 1467. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.032.
[23]	XU YK, DING Y, LI XC, et al. Cystatin C is a disease-associated protein subject to multiple regulation[J]. Immunol Cell Biol, 2015, 93( 5): 442- 451. DOI: 10.1038/icb.2014.121.
[24]	WANG FD, ZHOU J, LI LQ, et al. Improved bone and renal safety in younger tenofovir disoproxil fumarate experienced chronic hepatitis B patients after switching to tenofovir alafenamide or entecavir[J]. Ann Hepatol, 2023, 28( 5): 101119. DOI: 10.1016/j.aohep.2023.101119.
[25]	SUZUKI K, SUDA G, YAMAMOTO Y, et al. Effect of switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide on lipid profiles in patients with hepatitis B[J]. PLoS One, 2022, 17( 1): e0261760. DOI: 10.1371/journal.pone.0261760.
[26]	JEONG J, SHIN JW, JUNG SW, et al. Tenofovir alafenamide treatment may not worsen the lipid profile of chronic hepatitis B patients: A propensity score-matched analysis[J]. Clin Mol Hepatol, 2022, 28( 2): 254- 264. DOI: 10.3350/cmh.2021.0314.
[27]	ARSENAULT BJ, BOEKHOLDT SM, KASTELEIN JJP. Lipid parameters for measuring risk of cardiovascular disease[J]. Nat Rev Cardiol, 2011, 8( 4): 197- 206. DOI: 10.1038/nrcardio.2010.223.
[28]	QUISPE R, ELSHAZLY MB, ZHAO D, et al. Total cholesterol/HDL-cholesterol ratio discordance with LDL-cholesterol and non-HDL-cholesterol and incidence of atherosclerotic cardiovascular disease in primary prevention: The ARIC study[J]. Eur J Prev Cardiol, 2020, 27( 15): 1597- 1605. DOI: 10.1177/2047487319862401.