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基于mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路探讨抗纤抑癌方对肝癌前病变大鼠模型的调控作用

李志国 马浔 叶永安 杨先照

李志国, 马浔, 叶永安, 等. 基于mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路探讨抗纤抑癌方对肝癌前病变大鼠模型的调控作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(10): 2049-2054. DOI: 10.12449/JCH241019.
引用本文: 李志国, 马浔, 叶永安, 等. 基于mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路探讨抗纤抑癌方对肝癌前病变大鼠模型的调控作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(10): 2049-2054. DOI: 10.12449/JCH241019.
LI ZG, MA X, YE YA, et al. Regulatory effect of Kangxian Yiai Prescription in a rat model of precancerous lesions of liver cancer: A study based on the mTOR/HIF-1α/VEGF signaling pathway[J]. J Clin Hepatol, 2024, 40(10): 2049-2054. DOI: 10.12449/JCH241019.
Citation: LI ZG, MA X, YE YA, et al. Regulatory effect of Kangxian Yiai Prescription in a rat model of precancerous lesions of liver cancer: A study based on the mTOR/HIF-1α/VEGF signaling pathway[J]. J Clin Hepatol, 2024, 40(10): 2049-2054. DOI: 10.12449/JCH241019.

基于mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路探讨抗纤抑癌方对肝癌前病变大鼠模型的调控作用

DOI: 10.12449/JCH241019
基金项目: 

国家自然科学基金青年科学基金项目 (81603555);

北京市自然科学基金青年科学基金项目 (7174319);

北京市丰台中西医结合医院院自然基金 (YS2022-01)

伦理学声明:本研究方案于2017年5月经由北京中医药大学东直门医院实验动物伦理委员会审批,批号:17-05,符合实验室动物管理与使用准则。
利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明:叶永安、杨先照对研究的思路或设计有关键贡献;马浔、李志国参与了研究数据的获取分析解释过程;李志国、杨先照参与起草及修改文章关键内容。
详细信息
    通信作者:

    李志国, lizhiguo1888@163.com (ORCID: 0000-0003-3533-2542)

Regulatory effect of Kangxian Yiai Prescription in a rat model of precancerous lesions of liver cancer: A study based on the mTOR/HIF-1α/VEGF signaling pathway

Research funding: 

National Natural Science Foundation of China Youth Science Fund Project (81603555);

Beijing Natural Science Foundation Youth Science Fund Project (7174319);

Beijing Fengtai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital Natural Science Foundation (YS2022-01)

More Information
  • 摘要:   目的  研究抗纤抑癌方对肝癌前病变大鼠模型mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路的影响。  方法  40只雄性Wistar大鼠,分为正常组、模型组、抗纤抑癌组和鳖甲软肝组,每组各10只。正常组大鼠腹腔注射生理盐水,剂量为0.4 mL/100 g,其他3组大鼠以50 mg/kg剂量腹腔注射二乙基亚硝胺,制备肝癌前病变大鼠模型。通过免疫组化和Western Blot法检测GST-Pi的表达,实时荧光定量PCR和Western Blot法检测mTOR、HIF-1α、VEGF、M2型丙酮酸激酶(PKM2)、葡萄糖载体蛋白1(GLUT-1) mRNA及蛋白的表达。计量资料多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H秩和检验,进一步两两比较采用LSD-t检验。  结果  与正常组比较,模型组大鼠肝组织GST-Pi蛋白表达显著升高(P<0.01);与模型组比较,抗纤抑癌组GST-Pi蛋白表达水平显著降低(P<0.05)。与正常组比较,模型组大鼠肝组织GLUT1及PKM2 mRNA的表达均显著升高(P值均<0.01);与模型组比较,鳖甲软肝组及抗纤抑癌组GLUT1 mRNA的表达均显著降低(P值均<0.05)。与正常组比较,模型组大鼠肝组织GLUT1及PKM2的蛋白表达均显著升高(P值均<0.01)。与正常组比较,模型组大鼠肝组织mTOR、HIF-1α及VEGF的mRNA表达均显著升高(P值均<0.01);与模型组比较,鳖甲软肝组mTOR及VEGF的mRNA的表达均显著降低(P值均<0.05),抗纤抑癌组mTOR及VEGF mRNA的表达亦显著降低(P值均<0.01)。与正常组比较,模型组大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的蛋白表达均显著升高(P值均<0.01);与模型组相比,鳖甲软肝组只有mTOR的蛋白表达显著降低(P<0.01),抗纤抑癌组mTOR、HIF-1α、VEGF的蛋白表达均显著降低(P值均<0.05);与鳖甲软肝组相比,抗纤抑癌组mTOR的蛋白表达较高(P<0.01)。  结论  抗纤抑癌方可通过调控mTOR/HIF-1α/VEGF信号抑制肝癌前病变。

     

  • 肝癌作为全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤,其发病机制涉及病毒感染、酒精滥用、肥胖以及不洁饮食等1-2。肝癌前病变与肝癌的发生密切关联3。肝癌前病变缺氧微环境的形成与能量代谢异常密切相关。糖酵解在缺氧条件下发挥着关键作用,与肿瘤的发生和发展密切相关4-5。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor1α,HIF-1α)/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路作为细胞适应缺氧环境的重要调控网络,近年引起广泛关注。

    mTOR参与细胞生长、增殖和代谢的调控6。在低氧环境中,mTOR与HIF-1α协同作用,共同参与调控细胞对缺氧的适应性反应7-8。HIF-1α通过调控多个基因的表达,包括VEGF,参与调节血管生成、细胞存活和炎症反应等生物学过程9-10。VEGF作为一个重要的促血管生成因子,在包括肝癌在内的多种肿瘤的血管生成中发挥关键作用11-12

    抗纤抑癌方是叶永安教授治疗肝癌及其癌前病变的经验方,临床疗效显著13-14。然而,其在分子水平上对肝癌前病变的调控机制仍然不清楚。因此,本研究探讨抗纤抑癌方对mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路的调控作用,深入研究其对肝癌前病变的影响,以期为肝癌前病变的预防和治疗提供新的理论与实验基础。

    40只健康雄性Wistar大鼠(SPF级),体质量(175±20)g,由北京维通利华公司购得[实验动物生产许可证:SCXK(京)2016-0006]。在东直门医院动物房(SPF级)进行常规饲养(恒温、恒湿、自由饮食饮水),实验动物使用许可证:SYXK(京)2015-0001。

    抗纤抑癌方颗粒剂成分包括柴胡、山药、白芥子、黄芪等,由南宁培力药业供应,通过质控鉴定确保为同一批次。复方鳖甲软肝片(批准文号:Z19991011,中国内蒙古福瑞中蒙药科技公司生产);二乙基亚硝胺(N0756,美国Sigma公司)。

    Anti-HIF1α (ab1,英国abcam公司),Anti-PKM2 (3198S,美国CST公司),Anti-mTOR (2972S,美国CST公司),Anti-VEGF (ab53465,英国abcam公司),Anti-GLUT1 (1293S,美国CST公司),Anti-GSTPi (ab53943,英国abcam公司),GAPDH(ab8245,英国abcam公司),Trizol(R401-1,南京诺唯赞生物科技有限公司),M-MLV反转录试剂盒(A2791,美国Promega公司),Real-time PCR扩增试剂盒(Q121-02,南京诺唯赞限公司),DAB显色试剂盒(DA1010,北京索莱宝公司)。Western Blot电泳系统(美国Bio-rad公司),CFX96 Q-PCR仪(美国Bio-rad公司),NanoDrop分光光度计(美国Malcom公司),PCR引物由美国life technology公司代工合成。

    1.4.1   分组与模型制备

    采用随机数字表法,分为正常组、模型组、抗纤抑癌方组和鳖甲软肝组,每组10只。制备基于肝硬化基础上的肝癌前病变动物模型15。正常组大鼠腹腔注射生理盐水,剂量为0.4 mL/100 g,其他3组大鼠以50 mg/kg剂量腹腔注射二乙基亚硝胺,每周1次,连续14周后成功制备模型。

    1.4.2   给药

    造模后第9周,抗纤抑癌方组和鳖甲软肝组大鼠开始药物灌胃,剂量分别相当于抗纤抑癌方、复方鳖甲软肝片临床剂量的7倍。每次用药体积均按1 mL/100 g的剂量给药,每天1次,连续给药,共6周。正常组和模型组大鼠灌胃对应量的蒸馏水,每天1次,连续给药,共6周。

    1.4.3   标本采集

    在实验的第14周末,停止给药24 h后,以0.33 mL/100 g的剂量给予10%水合氯醛腹腔注射麻醉,从腹主动脉采集大鼠血液。在距离最大叶肝脏约1 cm处,取得约1 cm×1 cm×0.3 cm的组织样本,随后浸泡于4%多聚甲醛溶液中固定。同时,迅速将部分肝组织存放于液氮中,以备进行实时荧光定量PCR和Western Blot分析。

    1.4.4   免疫组化法检测大鼠肝组织中胎盘型谷胱甘肽转移酶(GST-Pi)表达

    将切片置于二甲苯中浸泡脱蜡,浸入乙醇溶液中水化;置于抗原修复液中煮沸修复;滴加3% H2O2溶液以及一抗(稀释度1∶150),放入湿盒4 ℃过夜;加二抗以及DAB显色,显微镜下观察,苏木素复染,细胞核变蓝终止;按常规进行脱水、透明、封片。

    1.4.5   实时荧光定量PCR法检测大鼠肝组织中GLUT1、PKM2、mTOR、HIF-1α和VEGF的mRNA表达

    使用Trizol提取组织中总RNA,用二步法进行mRNA表达的检测;按试剂盒说明书进行反转录,合成cDNA,以cDNA为模板进行实时荧光定量PCR反应。反应条件:预变性95 ℃ 4 min、95 ℃ 10 s、60 ℃ 10 s、72 ℃ 20 s,39个循环。以GAPDH作为内参照,采用2-ΔΔCT法计算mRNA相对表达量。引物序列见表1

    表  1  实时荧光定量PCR引物序列
    Table  1.  Real time fluorescence quantitative PCR primer sequence
    引物名称 引物序列(5'-3') 扩增产物长度(bp)
    Rat-mTOR F:TGTCAGCCTGTCAGAATCCA 74
    R:CCATGTTGACCAGCATTTCA
    Rat-HIF-1α F:TGGAAGCACTAGACAAAGCTCA 78
    R:TTGACCATATCGCTGTCCAC
    Rat-VEGF F:GAGTTAAACGAACGTACTTGCAGA 90
    R:TCTAGTTCCCGAAACCCTGA
    Rat-PKM2 F:GGAGAAGTGCGATGAGAACAT 141
    R:TCTGTCACCAGGTAGTCAGCAC
    Rat-GLUT1 F:GTATCCTGTTGCCCTTCTGC 95
    R:TCGAAGCTTTTTCAGCACAC
    GAPDH F:TCATTGACCTCAACTACATGG 131
    R:TCGCTCCTGGAAGATGGTG
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    1.4.6   Western Blot法检测大鼠肝组织GLUT1、PKM2、mTOR、HIF-1α和VEGF的蛋白表达

    用蛋白裂解液于冰上裂解组织,按BCA蛋白浓度测定试剂盒测定蛋白浓度;将蛋白样品分装到离心管中,加上样缓冲液,煮沸5 min;制备12% SDS-PAGE分离胶和5%浓缩胶,上样,电泳4~5 h,转膜,用5%脱脂奶粉室温封闭,加入一抗4 ℃封闭过夜,孵育二抗1 h;ECL发光显影,用Image J软件对各条带的灰度值进行分析。

    采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计量资料多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H秩和检验,进一步两两比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

    2.1.1   GST-Pi免疫组化

    GST-Pi阳性灶为胞浆中棕黄色不规则形团块。正常组未见明显阳性表达,模型组则见较多阳性灶,肝小叶内及汇管区周围均可见,染色深;抗纤抑癌及鳖甲软肝组的阳性灶较模型组减少,染色较浅(图1)。

    注: a,正常组;b,模型组;c,鳖甲软肝组;d,抗纤抑癌组。
    图  1  大鼠肝组织GST-Pi免疫组化(×400)
    Figure  1.  Rat liver tissue GST-Pi immunohistochemistry (×400)
    2.1.2   GST-Pi蛋白表达

    与正常组比较,大鼠肝组织GST-Pi蛋白在模型组的表达显著升高(P<0.01);与模型组比较,抗纤抑癌组GST-Pi蛋白的表达水平显著降低(P<0.05)(图2)。结果表明抗纤抑癌方的应用显著降低了大鼠GST-Pi的表达。

    图  2  各组大鼠肝组织GST-Pi蛋白表达情况
    Figure  2.  Expression of GST-Pi Protein in rat liver tissues
    2.2.1   GLUT1和PKM2 mRNA表达

    与正常组比较,模型组大鼠肝组织GLUT1及PKM2 mRNA的表达均显著升高(P值均<0.01);与模型组比较,鳖甲软肝组及抗纤抑癌组GLUT1 mRNA的表达均显著降低(P值均<0.05)(图3)。

    图  3  大鼠肝组织GLUT1和PKM2的mRNA表达
    Figure  3.  mRNA expression of GLUT1 and PKM2 in rat liver tissues
    2.2.2   GLUT1和PKM2蛋白表达

    与正常组比较,模型组大鼠肝组织GLUT1及PKM2的蛋白表达均显著升高(P值均<0.01);与模型组比较,鳖甲软肝组和抗纤抑癌组GLUT1及PKM2的蛋白表达无统计学差异(P值均>0.05);鳖甲软肝组与抗纤抑癌组GLUT1和PKM2的蛋白表达无显著差异(P值均>0.05)(图4)。

    图  4  大鼠肝组织GLUT1和PKM2的蛋白表达
    Figure  4.  Protein expression of GLUT1 and PKM2 in rat liver tissues
    2.3.1   mTOR、HIF-1α、VEGF mRNA的表达

    与正常组比较,模型组大鼠肝组织mTOR、HIF-1α及VEGF的mRNA表达均显著升高(P值均<0.01);与模型组比较,鳖甲软肝组mTOR及VEGF的mRNA的表达均显著降低(P值均<0.05),抗纤抑癌组mTOR及VEGF mRNA的表达亦显著降低(P值均<0.01)。鳖甲软肝组与抗纤抑癌组mTOR、HIF-1α、VEGF的mRNA的表达无显著差异(P值均>0.05)(图5)。

    图  5  大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的 mRNA表达
    Figure  5.  mRNA expression of mTOR, HIF-1α, and VEGF in rat liver tissues
    2.3.2   mTOR、HIF-1α、VEGF蛋白的表达

    与正常组比较,模型组大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的蛋白表达均显著升高(P值均<0.01);与模型组相比,鳖甲软肝组只有mTOR的蛋白表达显著降低(P<0.01),抗纤抑癌组mTOR、 HIF-1α、VEGF的蛋白表达均显著降低(P值均<0.05);与鳖甲软肝组相比,抗纤抑癌组mTOR的蛋白表达较高(P<0.01),HIF-1α、VEGF的蛋白表达无明显差异(图6)。

    图  6  大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF蛋白表达
    Figure  6.  Protein expression of mTOR, HIF-1α, and VEGF in rat liver tissues

    中医药在肝癌前病变的防治中发挥积极作用。临床研究16-18表明,中药单体及其组分发挥抗炎和抗氧化、调节免疫、抑制肿瘤血管生成、抑制细胞增殖等作用。中药复方通过抑制上皮间质转化、抑制血管生成,抑制细胞增殖、调节自噬、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期和调节免疫功能等作用有效预防肝细胞癌变16。课题组前期研究13-1419表明抗纤抑癌方可抑制肝细胞异常增生。

    研究20-22表明,靶向mTOR/HIF-1α/VEGF是治疗横纹肌肉瘤、卵巢透明细胞腺癌和乳腺癌的有效策略。在肝癌方面,索拉非尼通过抑制mTOR相关信号通路,进而抑制HIF-1α的转录和蛋白表达,下调VEGF的表达15。本研究评估了抗纤抑癌方对mTOR/HIF-1α/VEGF途径的影响,实时荧光定量PCR及Western Blot均证实抗纤抑癌方可抑制mTOR、HIF-1α和VEGF的表达。

    mTOR/HIF-1α/VEGF通路在肝癌前病变的血管生成中发挥关键作用。肝癌前病变大鼠肝组织中mTOR的高表达与HIF-1α和VEGF上调提示该信号通路的活化。这一结果强调了mTOR/HIF-1α/VEGF通路在肝癌前病变血管生成中的潜在作用,为相关治疗策略的制订提供了新的见解。

    此外,本研究观察到抗纤抑癌方可明显降低PKM2和GLUT-1及其上游mTOR/HIF-1α的蛋白表达水平,提示在缺氧环境的刺激下,mTOR/HIF-1α信号通路异常活化,上调糖酵解相关的基因,促进PKM2、GLUT-1的表达。本研究表明糖酵解是大鼠肝癌前病变缺氧微环境的代谢特征,参与肝癌前病变的进展,因此抑制糖酵解,改善局部微环境,可阻断具有恶变潜能的癌前病变组织。

    本研究的局限性:首先,抗纤抑癌方的主要生物活性成分有待进一步研究确定。其次,仅在体内实验对抗纤抑癌方治疗肝癌前病变的作用机制进行了探讨,尚未进行细胞实验对其机制进行进一步评估验证。

    综上所述,通过探讨抗纤抑癌方在肝癌前病变中的作用,揭示了其对mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路的抑制效应,进一步确认了其在阻止肝癌前病变进展方面的潜在作用。为深入研究提供了有力支持,同时也为开发更为精准的肝癌前病变干预策略奠定了基础。有望通过深化对抗纤抑癌方机制的解析,推动更具前瞻性的治疗策略的发展,为肝癌前病变的有效干预提供新的方向和可能性。

  • 注: a,正常组;b,模型组;c,鳖甲软肝组;d,抗纤抑癌组。

    图  1  大鼠肝组织GST-Pi免疫组化(×400)

    Figure  1.  Rat liver tissue GST-Pi immunohistochemistry (×400)

    图  2  各组大鼠肝组织GST-Pi蛋白表达情况

    Figure  2.  Expression of GST-Pi Protein in rat liver tissues

    图  3  大鼠肝组织GLUT1和PKM2的mRNA表达

    Figure  3.  mRNA expression of GLUT1 and PKM2 in rat liver tissues

    图  4  大鼠肝组织GLUT1和PKM2的蛋白表达

    Figure  4.  Protein expression of GLUT1 and PKM2 in rat liver tissues

    图  5  大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF的 mRNA表达

    Figure  5.  mRNA expression of mTOR, HIF-1α, and VEGF in rat liver tissues

    图  6  大鼠肝组织mTOR、HIF-1α、VEGF蛋白表达

    Figure  6.  Protein expression of mTOR, HIF-1α, and VEGF in rat liver tissues

    表  1  实时荧光定量PCR引物序列

    Table  1.   Real time fluorescence quantitative PCR primer sequence

    引物名称 引物序列(5'-3') 扩增产物长度(bp)
    Rat-mTOR F:TGTCAGCCTGTCAGAATCCA 74
    R:CCATGTTGACCAGCATTTCA
    Rat-HIF-1α F:TGGAAGCACTAGACAAAGCTCA 78
    R:TTGACCATATCGCTGTCCAC
    Rat-VEGF F:GAGTTAAACGAACGTACTTGCAGA 90
    R:TCTAGTTCCCGAAACCCTGA
    Rat-PKM2 F:GGAGAAGTGCGATGAGAACAT 141
    R:TCTGTCACCAGGTAGTCAGCAC
    Rat-GLUT1 F:GTATCCTGTTGCCCTTCTGC 95
    R:TCGAAGCTTTTTCAGCACAC
    GAPDH F:TCATTGACCTCAACTACATGG 131
    R:TCGCTCCTGGAAGATGGTG
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出版历程
  • 收稿日期:  2024-02-04
  • 录用日期:  2024-03-07
  • 出版日期:  2024-10-25
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