慢性乙型肝炎患者发生肝癌的危险因素分析及列线图预测模型构建

朱逸晨; 沙春霞; 樊春笋; 张铁军

doi:10.12449/JCH241214

慢性乙型肝炎患者发生肝癌的危险因素分析及列线图预测模型构建

DOI: 10.12449/JCH241214

1.
复旦大学公共卫生学院流行病学教研室/公共卫生安全教育部重点实验室，上海 200032
2.
启东市第三人民医院感染管理科，江苏启东 226200
3.
启东市人民医院/启东肝癌防治研究所/南通大学附属启东医院科研科，江苏启东 226200

基金项目:

国家重点研发计划 (2021YFC2500405)

伦理学声明：本研究方案于2023年8月14日经由启东市第三人民医院伦理委员会审批，批号：IRB-SC-KY-2023-0814-01，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：朱逸晨负责研究设计，数据统计分析，论文撰写及修改；沙春霞负责队列维护；樊春笋负责研究指导，论文审阅；张铁军负责研究指导，论文审阅及最终定稿。

详细信息

通信作者:
张铁军， tjzhang@shmu.edu.cn （ORCID： 0000-0002-5187-7393）

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出版历程
- 收稿日期: 2024-04-02
- 录用日期: 2024-05-23
- 出版日期: 2024-12-25

Risk factors for liver cancer in chronic hepatitis B patients and construction of a nomogram prediction model

1.
Department of Epidemiology/Key Laboratory of Public Health Safety，Ministry of Education，School of Public Health，Fudan University，Shanghai 200032，China
2.
Department of Infection Management，Qidong Third People’s Hospital，Qidong，Jiangsu 226200，China
3.
Department of Scientific Research，Qidong People’s Hospital/Qidong Liver Cancer Institute/Affiliated Qidong Hospital of Nantong University，Qidong，Jiangsu 226200，China

Research funding:

National Key Research and Development Program of China (2021YFC2500405)

More Information

Corresponding author: ZHANG Tiejun， tjzhang@shmu.edu.cn （ORCID： 0000-0002-5187-7393）

摘要

摘要: 目的通过分析启东市慢性乙型肝炎（CHB）临床队列患者肝癌发病的危险因素，构建预测CHB患者肝癌发病风险的列线图模型。方法选取2016年1月1日—12月31日于启东市第三人民医院肝病门诊就诊的年龄≥18周岁的CHB患者，均采用结构式问卷进行问卷调查。将肝癌发病作为主要研究结局，通过启东市癌症登记处获取队列研究结局。比较肝癌发病组与未发病组的基线临床特征。计量资料两组间比较采用成组t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ ²检验或Fisher精确概率法。采用单因素Cox回归模型探索CHB患者肝癌发病风险的影响因素，计算风险比（HR）和95%可信区间（95%CI），将单因素Cox回归模型中有意义的变量纳入LASSO回归进行筛选，所得特征变量纳入多因素Cox回归以建立预测模型。采用列线图使复杂模型可视化，通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）、一致性指数（C-index）和校准曲线评估列线图的预测效能，应用决策曲线评估列线图的临床实用性。结果共选取CHB患者1 479例，排除已确诊为肝癌者58例，检验指标缺失者15例及基线问卷重要信息缺失者164例，最终纳入研究对象1 242例。截至2023年12月31日，中位随访时间7.71年，共67例肝癌新发病例，肝癌发病密度为729.78/10万人年。肝癌组与非肝癌组患者比较，年龄、性别、受教育程度、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、AST、ALT、GGT、ALP差异均有统计学意义（P值均<0.05）。多因素Cox回归分析显示，年龄增长（HR=1.07，95%CI：1.05～1.10，P<0.001）、较高的TBil水平（HR=1.98，95%CI：1.15～3.42，P=0.014）、较高的GGT水平（HR=2.41，95%CI：1.43～4.08，P=0.001）及较长的肝硬化患病时间（HR=1.09，95%CI：1.02～1.15，P=0.009）是CHB患者肝癌发病的独立危险因素，基于上述4项指标构建列线图，预测CHB患者在1、3、5年时肝癌发病风险的ROC曲线下面积分别为0.790、0.845和0.829，并经bootstrap重抽样法进行内部验证（C-index=0.778），校准曲线提示预测模型具有良好稳定性；决策曲线分析提示预测模型具有临床实用性。结论年龄增长、较高的TBil和GGT水平及较长的肝硬化患病时间是CHB患者肝癌发病的独立危险因素，据此建立的列线图模型具有较好的预测价值，该模型可用于临床实践，以帮助制订肝癌的长期监测策略。
- 乙型肝炎，慢性 /
- 肝肿瘤 /
- 危险因素 /
- 列线图
Abstract: Objective To investigate the risk factors for liver cancer in patients with chronic hepatitis B （CHB） in the Qidong Chronic Hepatitis B cohort， and to construct a nomogram model for predicting the risk of liver cancer in CHB patients. Methods A structured questionnaire survey was conducted among the CHB patients， aged ≥18 years， who attended the outpatient service of Qidong Third People’s Hospital from January 1 to December 31， 2016. The onset of liver cancer was defined as the primary outcome， and the outcomes of the cohort were obtained from Qidong Cancer Registry. Baseline clinical features were compared；between the liver cancer group and the non-liver cancer group. The independent-samples t test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups. The Cox regression model was used to analyze the risk factors for liver cancer in CHB patients and calculate their hazard ratio （HR） and 95% confidence interval （CI）； the variables with statistical significance in the univariate Cox regression analysis were included in the LASSO regression analysis， and then the variables obtained were included in the multivariate Cox regression analysis to establish a predictive model. The nomogram was used to visualize the complex model. The receiver operating characteristic （ROC） curve， index of concordance （C-index）， and the calibration curve were used to assess the predictive efficacy of the model， and the decision curve was used to evaluate the clinical practicability of the nomogram. Results A total of 1 479 CHB patients were selected， among whom 58 patients with a confirmed diagnosis of liver cancer， 15 with missing data on testing indicators， and 164 with missing data on important information in the questionnaire were excluded， and finally 1 242 subjects were included in the study. Up to December 31， 2023， there were 67 new cases of liver cancer after a median follow-up time of 7.71 years， and the incidence density of liver cancer was 729.78/100，000 person-years. There were significant differences between the liver cancer group and the non-liver cancer group in age， sex， educational level， liver cirrhosis， duration of liver cirrhosis， history of diabetes mellitus， albumin， total bilirubin （TBil）， direct bilirubin， aspartate aminotransferase， aspartate aminotransferase， gamma-glutamyl transpeptidase （GGT）， and alkaline phosphatase （all P<0.05）. The multivariate Cox regression analysis showed that the increase in age （HR=1.07， 95%CI： 1.05‍ ‍—‍ ‍1.10， P<0.001）， a relatively high level of TBil （HR=1.98， 95%CI： 1.15‍ ‍—‍ ‍3.42， P=0.014）， a relatively high level of GGT （HR=2.41， 95%CI： 1.43‍ ‍—‍ ‍4.08， P=0.001）， and a long duration of liver cirrhosis （HR=1.09， 95%CI： 1.02‍ ‍—‍ ‍1.15， P=0.009） were independent risk factors for liver cancer in CHB patients. A nomogram prediction model was constructed based on the above four indicators， with an area under the ROC curve of 0.790， 0.845， and 0.829， respectively， in predicting the risk of liver cancer in CHB patients at 1， 3， and 5 years， and the bootstrap resampling method was used for internal validation and showed a C-index of 0. 778. The calibration curve showed that the prediction model had good stability， and the decision curve showed that it had certain clinical practicability. Conclusion The increase in age， relatively high levels of TBil and GGT， and a long duration of liver cirrhosis are independent risk factors for liver cancer in CHB patients， and the nomogram model constructed based on these factors has a good predictive value and can be used in clinical practice to help develop strategies for the long-term monitoring of liver cancer.
- Hepatitis B， Chronic /
- Liver Neoplasms /
- Risk Factors /
- Nomograms

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图 1 预测CHB患者肝癌发病风险的列线图

Figure 1. A nomogram for predicting the risk of liver cancer in patients with CHB

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图 2 CHB患者发生肝癌风险预测模型的ROC曲线

Figure 2. Receiver operating characteristic curve of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB

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图 3 CHB患者发生肝癌风险预测模型的校准曲线

Figure 3. Calibration graph of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB

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图 4 CHB患者发生肝癌风险预测模型的临床决策曲线

Figure 4. Decision curve analysis of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB

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表 1 研究对象基线特征

Table 1. Baseline characteristics of the study population

变量	总计（n=1 242）	非肝癌组（n=1 175）	肝癌组（n=67）	统计值	P值
年龄（岁）	52.00（45.00～59.00）	52.00（44.00～58.00）	59.00（54.00～71.00）	Z=-8.244	<0.001
年龄段［例（%）］				χ ²=23.745	<0.001
<60岁	1 018（82.0）	978（83.2）	40（59.7）
≥60岁	224（18.0）	197（16.8）	27（40.3）
性别［例（%）］				χ ²=5.341	0.021
男	741（59.7）	692（58.9）	49（73.1）
女	501（40.3）	483（41.1）	18（26.9）
婚姻情况［例（%）］					0.644
离异	1（0.1）	1（0.1）	0（0.0）
未婚	21（1.7）	21（1.8）	0（0.0）
已婚	1 220（98.2）	1 153（98.1）	67（100.0）
受教育程度［例（%）］				χ ²=9.708	0.021
小学	165（13.3）	148（12.6）	17（25.4）
初中	687（55.3）	658（56.0）	29（43.3）
高中	231（18.6）	218（18.6）	13（19.4）
大专及以上	159（12.8）	151（12.9）	8（11.9）
吸烟［例（%）］				χ ²=1.960	0.185
否	1 024（82.4）	973（82.8）	51（76.1）
是	218（17.6）	202（17.2）	16（23.9）
饮酒［例（%）］					0.263
否	1 173（94.4）	1 112（94.6）	61（91.0）
是	69（5.6）	63（5.4）	6（9.0）
饮茶［例（%）］					0.621
否	1 222（98.4）	1 155（98.3）	67（100.0）
是	20（1.6）	20（1.7）	0（0.0）
体育锻炼［例（%）］					>0.05
否	1 219（98.1）	1 153（98.1）	66（98.5）
是	23（1.9）	22（1.9）	1（1.5）
肝硬化［例（%）］				χ ²=45.677	<0.001
否	957（77.1）	928（79.0）	29（43.3）
是	285（22.9）	247（21.0）	38（56.7）
肝硬化患病时间（年）	0.00（0.00～0.00）	0.00（0.00～0.00）	3.00（0.00～9.00）	W=24 578	<0.001
糖尿病史［例（%）］					0.030
否	1 197（96.4）	1 136（96.7）	61（91.0）
是	45（3.6）	39（3.3）	6（9.0）
家族史［例（%）］				χ ²=1.279	0.494
无	607（48.9）	574（48.9）	33（49.3）
乙型肝炎	447（36.0）	426（36.3）	21（31.3）
HBV相关肝癌	188（15.1）	175（14.9）	13（19.4）
HBV DNA［例（%）］					0.332
低于检测下限	1 021（82.2）	967（82.3）	54（80.6）
>500～10⁴拷贝/mL	73（5.9）	70（6.0）	3（4.5）
>10⁴～10⁶拷贝/mL	69（5.6）	62（5.3）	7（10.4）
>10⁶拷贝/mL	79（6.4）	76（6.5）	3（4.5）
总蛋白［例（%）］					0.894
<60 g/L	1（0.1）	1（0.1）	0（0.0）
60～80 g/L	906（72.9）	856（72.9）	50（74.6）
>80 g/L	335（27.0）	318（27.1）	17（25.4）

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变量	总计（n=1 242）	非肝癌组（n=1 175）	肝癌组（n=67）	统计值	P值
白蛋白［例（%）］					0.026
<35 g/L	5（0.4）	3（0.3）	2（3.0）
≥35 g/L	1 237（99.6）	1 172（99.7）	65（97.0）
TBil［例（%）］				χ ²=15.429	<0.001
<21.80 μmol/L	1 071（86.2）	1 024（87.1）	47（70.1）
≥21.80 μmol/L	171（13.8）	151（12.9）	20（29.9）
DBil［例（%）］				χ ²=14.176	<0.001
<6.84 μmol/L	971（78.2）	931（79.2）	40（59.7）
≥6.84 μmol/L	271（21.8）	244（20.8）	27（40.3）
GGT				χ ²=20.306	<0.001
<50 U/L	1 054（84.9）	1 010（86.0）	44（65.7）
≥50 U/L	188（15.1）	165（14.0）	23（34.3）
ALP					0.002
<135 U/L	1 176（94.7）	1 119（95.2）	57（85.1）
≥135 U/L	66（5.3）	56（4.8）	10（14.9）
ALT［例（%）］				χ ²=6.198	0.022
<40 U/L	968（77.9）	924（78.6）	44（65.7）
≥40 U/L	274（22.1）	251（21.4）	23（34.3）
AST［例（%）］					0.003
<50 U/L	1 150（92.6）	1 095（93.2）	55（82.1）
≥50 U/L	92（7.4）	80（6.8）	12（17.9）
HBsAg水平［例（%）］				χ ²=0.641	0.712
<1 000 IU/L	206（16.6）	194（16.5）	12（17.9）
1 000～10 000 IU/L	465（37.4）	443（37.7）	22（32.8）
>10 000 IU/L	571（46.0）	538（45.8）	33（49.3）
HBeAg［例（%）］				χ ²=0.007	0.933
阴性	96（7.7）	91（7.7）	5（7.5）
阳性	1 146（92.3）	1 084（92.3）	62（92.5）

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表 2 Cox回归分析结果

Table 2. Results of Cox regression analysis

变量	单因素Cox回归		多因素Cox回归
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄	1.09（1.07～1.11）	<0.001	1.07（1.05～1.10）	<0.001
年龄段
<60岁	Ref
≥60岁	3.22（1.97～5.24）	<0.001
性别
女	Ref
男	1.88（1.09～3.22）	0.022
受教育程度
小学	Ref
初中	0.40（0.22～0.73）	0.003
高中	0.53（0.26～1.09）	0.086
大专及以上	0.47（0.20～1.10）	0.081
吸烟
否	Ref
是	1.50（0.85～2.62）	0.159
饮酒
否	Ref
是	1.73（0.75～3.99）	0.202
体育锻炼
否	Ref
是	0.79（0.11～5.71）	0.818
肝硬化
否	Ref		Ref
是	4.63（2.86～7.51）	<0.001	1.41（0.67～3.03）	0.362
肝硬化患病时间	1.14（1.10～1.18）	<0.001	1.09（1.02～1.15）	0.009
糖尿病史
否	Ref
是	2.76（1.19～6.38）	0.018
家族史
无	Ref
乙型肝炎	0.86（0.50～1.49）	0.593
HBV相关肝癌	1.37（0.75～2.52）	0.434
HBV DNA
低于检测下限	Ref
>500～10⁴拷贝/mL	0.79（0.25～2.52）	0.688
>10⁴～10⁶拷贝/mL	2.01（0.91～4.41）	0.083
>10⁶拷贝/mL	0.72（0.22～2.30）	0.577
白蛋白
<35 g/L	Ref
≥35 g/L	0.11（0.03～0.44）	0.002
TBil
<21.80 μmol/L	Ref		Ref
≥21.80 μmol/L	2.85（1.69～4.80）	<0.001	1.98（1.15～3.42）	0.014
DBil
<6.84 μmol/L	Ref
≥6.84 μmol/L	2.54（1.56～4.13）	<0.001

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变量	单因素Cox回归		多因素Cox回归
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
GGT
<50 U/L	Ref		Ref
≥50 U/L	3.19（1.89～5.21）	<0.001	2.41（1.43～4.08）	0.001
ALP
<135 U/L	Ref
≥135 U/L	3.43（1.75～6.72）	<0.001
ALT
<40 U/L	Ref
≥40 U/L	1.90（1.15～3.14）	0.013
AST
<50 U/L	Ref
≥50	2.93（1.57～5.48）	0.001
HBsAg
<1 000 IU/L	Ref
1 000～10 000 IU/L	0.80（0.40～1.62）	0.541
>10 000 IU/L	0.98（0.51～1.91）	0.967
HBeAg
阴性	Ref
阳性	1.00（0.41～2.51）	0.986

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