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慢性乙型肝炎患者发生肝癌的危险因素分析及列线图预测模型构建
DOI: 10.12449/JCH241214
Risk factors for liver cancer in chronic hepatitis B patients and construction of a nomogram prediction model
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摘要:
目的 通过分析启东市慢性乙型肝炎（CHB）临床队列患者肝癌发病的危险因素，构建预测CHB患者肝癌发病风险的列线图模型。 方法 选取2016年1月1日—12月31日于启东市第三人民医院肝病门诊就诊的年龄≥18周岁的CHB患者，均采用结构式问卷进行问卷调查。将肝癌发病作为主要研究结局，通过启东市癌症登记处获取队列研究结局。比较肝癌发病组与未发病组的基线临床特征。计量资料两组间比较采用成组t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ 2检验或Fisher精确概率法。采用单因素Cox回归模型探索CHB患者肝癌发病风险的影响因素，计算风险比（HR）和95%可信区间（95%CI），将单因素Cox回归模型中有意义的变量纳入LASSO回归进行筛选，所得特征变量纳入多因素Cox回归以建立预测模型。采用列线图使复杂模型可视化，通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）、一致性指数（C-index）和校准曲线评估列线图的预测效能，应用决策曲线评估列线图的临床实用性。 结果 共选取CHB患者1 479例，排除已确诊为肝癌者58例，检验指标缺失者15例及基线问卷重要信息缺失者164例，最终纳入研究对象1 242例。截至2023年12月31日，中位随访时间7.71年，共67例肝癌新发病例，肝癌发病密度为729.78/10万人年。肝癌组与非肝癌组患者比较，年龄、性别、受教育程度、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、AST、ALT、GGT、ALP差异均有统计学意义（P值均<0.05）。多因素Cox回归分析显示，年龄增长（HR=1.07，95%CI：1.05～1.10，P<0.001）、较高的TBil水平（HR=1.98，95%CI：1.15～3.42，P=0.014）、较高的GGT水平（HR=2.41，95%CI：1.43～4.08，P=0.001）及较长的肝硬化患病时间（HR=1.09，95%CI：1.02～1.15，P=0.009）是CHB患者肝癌发病的独立危险因素，基于上述4项指标构建列线图，预测CHB患者在1、3、5年时肝癌发病风险的ROC曲线下面积分别为0.790、0.845和0.829，并经bootstrap重抽样法进行内部验证（C-index=0.778），校准曲线提示预测模型具有良好稳定性；决策曲线分析提示预测模型具有临床实用性。 结论 年龄增长、较高的TBil和GGT水平及较长的肝硬化患病时间是CHB患者肝癌发病的独立危险因素，据此建立的列线图模型具有较好的预测价值，该模型可用于临床实践，以帮助制订肝癌的长期监测策略。 Abstract:Objective To investigate the risk factors for liver cancer in patients with chronic hepatitis B （CHB） in the Qidong Chronic Hepatitis B cohort， and to construct a nomogram model for predicting the risk of liver cancer in CHB patients. Methods A structured questionnaire survey was conducted among the CHB patients， aged ≥18 years， who attended the outpatient service of Qidong Third People’s Hospital from January 1 to December 31， 2016. The onset of liver cancer was defined as the primary outcome， and the outcomes of the cohort were obtained from Qidong Cancer Registry. Baseline clinical features were compared；between the liver cancer group and the non-liver cancer group. The independent-samples t test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups. The Cox regression model was used to analyze the risk factors for liver cancer in CHB patients and calculate their hazard ratio （HR） and 95% confidence interval （CI）； the variables with statistical significance in the univariate Cox regression analysis were included in the LASSO regression analysis， and then the variables obtained were included in the multivariate Cox regression analysis to establish a predictive model. The nomogram was used to visualize the complex model. The receiver operating characteristic （ROC） curve， index of concordance （C-index）， and the calibration curve were used to assess the predictive efficacy of the model， and the decision curve was used to evaluate the clinical practicability of the nomogram. Results A total of 1 479 CHB patients were selected， among whom 58 patients with a confirmed diagnosis of liver cancer， 15 with missing data on testing indicators， and 164 with missing data on important information in the questionnaire were excluded， and finally 1 242 subjects were included in the study. Up to December 31， 2023， there were 67 new cases of liver cancer after a median follow-up time of 7.71 years， and the incidence density of liver cancer was 729.78/100，000 person-years. There were significant differences between the liver cancer group and the non-liver cancer group in age， sex， educational level， liver cirrhosis， duration of liver cirrhosis， history of diabetes mellitus， albumin， total bilirubin （TBil）， direct bilirubin， aspartate aminotransferase， aspartate aminotransferase， gamma-glutamyl transpeptidase （GGT）， and alkaline phosphatase （all P<0.05）. The multivariate Cox regression analysis showed that the increase in age （HR=1.07， 95%CI： 1.05 — 1.10， P<0.001）， a relatively high level of TBil （HR=1.98， 95%CI： 1.15 — 3.42， P=0.014）， a relatively high level of GGT （HR=2.41， 95%CI： 1.43 — 4.08， P=0.001）， and a long duration of liver cirrhosis （HR=1.09， 95%CI： 1.02 — 1.15， P=0.009） were independent risk factors for liver cancer in CHB patients. A nomogram prediction model was constructed based on the above four indicators， with an area under the ROC curve of 0.790， 0.845， and 0.829， respectively， in predicting the risk of liver cancer in CHB patients at 1， 3， and 5 years， and the bootstrap resampling method was used for internal validation and showed a C-index of 0. 778. The calibration curve showed that the prediction model had good stability， and the decision curve showed that it had certain clinical practicability. Conclusion The increase in age， relatively high levels of TBil and GGT， and a long duration of liver cirrhosis are independent risk factors for liver cancer in CHB patients， and the nomogram model constructed based on these factors has a good predictive value and can be used in clinical practice to help develop strategies for the long-term monitoring of liver cancer. -
Key words:
- Hepatitis B， Chronic /
- Liver Neoplasms /
- Risk Factors /
- Nomograms
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HBV感染是全球最常见的慢性病毒感染，同时也是原发性肝癌最主要的危险因素，50%的原发性肝癌病例可归因于HBV感染［1-3］。我国慢性乙型肝炎（CHB）疾病负担较重［4］，尽管随着乙型肝炎疫苗接种的普及，接种人群HBsAg携带率显著下降，CHB所致肝癌发病率显著降低，但是HBV相关肝癌防控仍是一项重要的公共卫生问题［5-6］。既往研究［7-9］已经明确HBV相关肝癌发病的主要危险因素包括：患者因素（男性、高龄）；病毒学因素（HBeAg阳性、较高的血清HBV DNA水平、基因型C、HBV前核心区及核心启动子区突变）；疾病因素（ALT水平、是否存在肝硬化）。
1972年以来，江苏省启东市的系列流行病学研究证实了我国原发性肝癌的两大危险因素为HBV感染和食物黄曲霉毒素污染，后续通过新生儿乙型肝炎疫苗接种及改粮防霉等政府主导实施的一级预防举措，上述肝癌高发两大病因得到了有效控制，肝癌发病率也在青年人群中呈现一定的下降趋势［10］。近年来，原发性肝癌的代谢病因，如2型糖尿病、脂肪肝等逐渐受到重视，但目前HBV感染仍然是江苏省启东市乃至全国原发性肝癌发病的首要病因。
2015年以前启东市建立的HBV慢性感染者队列，研究对象主要是基于社区的HBsAg筛查人群，缺乏以医院CHB患者为研究对象的前瞻性队列，因此2016年1月1日开始，启东市第三人民医院启动了一项基于门诊CHB患者的前瞻性队列研究，即启东慢性乙型肝炎临床队列（Qidong chronic hepatitis B cohort， QCHBC）［11］。截至2023年12月，QCHBC随访已7年余，可用于HBV相关肝癌的危险因素分析及肝癌预测模型构建，为后续精准防控HBV相关肝癌提供依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2016年1月1日—12月31日于启东市第三人民医院肝病门诊就诊的年龄≥18周岁的CHB患者，均采用结构式问卷进行问卷调查，同时采集血液样本进行实验室检测。
1.2 研究资料收集
研究资料包括流行病学问卷调查、临床指标检测及随访资料。队列基线调查问卷内容包括：个人基本信息（年龄、性别、受教育程度、婚姻状态等）；生活习惯（吸烟、饮酒、饮茶、体育锻炼等）；既往史（乙型肝炎疫苗接种情况、合并其他相关疾病情况等）；家族史（CHB及肝癌家族史）。为确保数据质量，由经过标准化统一培训的调查员对研究对象进行面对面问卷调查，问卷信息与临床检测结果录入Epidata 3.1软件，由不同调查人员进行双录入。所有问卷资料录入后扫描为电子版存档。临床检测指标包括：（1）肝功能（ALT、AST、TBil、DBil、ALP、GGT、总蛋白、白蛋白等）；（2）HBV血清学标志物（HBsAg、HBeAg、抗-HBs、抗-HBe及抗-HBc）以及血清HBV DNA载量。
1.3 研究结局定义
本研究主要结局为肝癌发病，其资料来源于启东市癌症登记处，由ICD-10编码确定。主要结局信息包括ICD-10编码以及发病日期（年、月、日），研究对象如有死亡，则同时提供死因及死亡日期。本研究的随访包括主动随访（电话随访）及被动随访（通过癌症登记处获取研究对象的结局）。在随访过程中，研究对象发生肝癌或死亡时（以先出现的情况为准）则其随访终止。未发生肝癌或死亡事件的研究对象随访时间至2023年12月31日。
1.4 统计学方法
应用R 4.3.2统计软件进行数据分析。采用R语言survival包中pyears函数计算发病密度，发病密度=新发肝癌病例数/研究对象总随访人年（总随访人年为每个研究对象随访年数之和）。正态分布的计量资料以
2. 结果
2.1 肝癌发病情况
共选取CHB患者1 479例，排除已确诊为肝癌者58例，检验指标缺失者15例及基线问卷重要信息缺失者164例，最终纳入研究对象1 242例。本研究中，除了因肝癌相关原因随访终止的研究对象，还有24例因其他原因死亡而终止随访。未发生肝癌或死亡事件的研究对象直至本研究随访结束均未失访。截至2023年12月31日，共67例肝癌新发病例，中位随访时间为7.71年。总随访人年为9 180.85人年，随访期间总人群的肝癌发病密度为729.78/10万人年，其中女性发病密度为480.81/10万人年，男性发病密度为901.20/10万人年；年龄<60岁人群发病密度为526.49/10万人年，年龄≥60岁人群发病密度为1 705.25/10万人年。
2.2 研究对象的基线特征
肝癌组与非肝癌组的基线特征比较结果显示，两组在年龄、性别、受教育程度、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、GGT、ALP、ALT、AST方面差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。
表 1 研究对象基线特征Table 1. Baseline characteristics of the study population变量 总计（n=1 242） 非肝癌组（n=1 175） 肝癌组（n=67） 统计值 P值 年龄（岁） 52.00（45.00～59.00） 52.00（44.00～58.00） 59.00（54.00～71.00） Z=-8.244 <0.001 年龄段［例（%）］ χ 2=23.745 <0.001 <60岁 1 018（82.0） 978（83.2） 40（59.7） ≥60岁 224（18.0） 197（16.8） 27（40.3） 性别［例（%）］ χ 2=5.341 0.021 男 741（59.7） 692（58.9） 49（73.1） 女 501（40.3） 483（41.1） 18（26.9） 婚姻情况［例（%）］ 0.644 离异 1（0.1） 1（0.1） 0（0.0） 未婚 21（1.7） 21（1.8） 0（0.0） 已婚 1 220（98.2） 1 153（98.1） 67（100.0） 受教育程度［例（%）］ χ 2=9.708 0.021 小学 165（13.3） 148（12.6） 17（25.4） 初中 687（55.3） 658（56.0） 29（43.3） 高中 231（18.6） 218（18.6） 13（19.4） 大专及以上 159（12.8） 151（12.9） 8（11.9） 吸烟［例（%）］ χ 2=1.960 0.185 否 1 024（82.4） 973（82.8） 51（76.1） 是 218（17.6） 202（17.2） 16（23.9） 饮酒［例（%）］ 0.263 否 1 173（94.4） 1 112（94.6） 61（91.0） 是 69（5.6） 63（5.4） 6（9.0） 饮茶［例（%）］ 0.621 否 1 222（98.4） 1 155（98.3） 67（100.0） 是 20（1.6） 20（1.7） 0（0.0） 体育锻炼［例（%）］ >0.05 否 1 219（98.1） 1 153（98.1） 66（98.5） 是 23（1.9） 22（1.9） 1（1.5） 肝硬化［例（%）］ χ 2=45.677 <0.001 否 957（77.1） 928（79.0） 29（43.3） 是 285（22.9） 247（21.0） 38（56.7） 肝硬化患病时间（年） 0.00（0.00～0.00） 0.00（0.00～0.00） 3.00（0.00～9.00） W=24 578 <0.001 糖尿病史［例（%）］ 0.030 否 1 197（96.4） 1 136（96.7） 61（91.0） 是 45（3.6） 39（3.3） 6（9.0） 家族史［例（%）］ χ 2=1.279 0.494 无 607（48.9） 574（48.9） 33（49.3） 乙型肝炎 447（36.0） 426（36.3） 21（31.3） HBV相关肝癌 188（15.1） 175（14.9） 13（19.4） HBV DNA［例（%）］ 0.332 低于检测下限 1 021（82.2） 967（82.3） 54（80.6） >500～104拷贝/mL 73（5.9） 70（6.0） 3（4.5） >104～106拷贝/mL 69（5.6） 62（5.3） 7（10.4） >106拷贝/mL 79（6.4） 76（6.5） 3（4.5） 总蛋白［例（%）］ 0.894 <60 g/L 1（0.1） 1（0.1） 0（0.0） 60～80 g/L 906（72.9） 856（72.9） 50（74.6） >80 g/L 335（27.0） 318（27.1） 17（25.4） 续表1
Table 1 Continued
变量 总计（n=1 242） 非肝癌组（n=1 175） 肝癌组（n=67） 统计值 P值 白蛋白［例（%）］ 0.026 <35 g/L 5（0.4） 3（0.3） 2（3.0） ≥35 g/L 1 237（99.6） 1 172（99.7） 65（97.0） TBil［例（%）］ χ 2=15.429 <0.001 <21.80 μmol/L 1 071（86.2） 1 024（87.1） 47（70.1） ≥21.80 μmol/L 171（13.8） 151（12.9） 20（29.9） DBil［例（%）］ χ 2=14.176 <0.001 <6.84 μmol/L 971（78.2） 931（79.2） 40（59.7） ≥6.84 μmol/L 271（21.8） 244（20.8） 27（40.3） GGT χ 2=20.306 <0.001 <50 U/L 1 054（84.9） 1 010（86.0） 44（65.7） ≥50 U/L 188（15.1） 165（14.0） 23（34.3） ALP 0.002 <135 U/L 1 176（94.7） 1 119（95.2） 57（85.1） ≥135 U/L 66（5.3） 56（4.8） 10（14.9） ALT［例（%）］ χ 2=6.198 0.022 <40 U/L 968（77.9） 924（78.6） 44（65.7） ≥40 U/L 274（22.1） 251（21.4） 23（34.3） AST［例（%）］ 0.003 <50 U/L 1 150（92.6） 1 095（93.2） 55（82.1） ≥50 U/L 92（7.4） 80（6.8） 12（17.9） HBsAg水平［例（%）］ χ 2=0.641 0.712 <1 000 IU/L 206（16.6） 194（16.5） 12（17.9） 1 000～10 000 IU/L 465（37.4） 443（37.7） 22（32.8） >10 000 IU/L 571（46.0） 538（45.8） 33（49.3） HBeAg［例（%）］ χ 2=0.007 0.933 阴性 96（7.7） 91（7.7） 5（7.5） 阳性 1 146（92.3） 1 084（92.3） 62（92.5） 2.3 Cox回归分析
单因素Cox回归分析结果显示，年龄、性别、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT水平是肝癌发病的影响因素（P值均<0.05）（表2）。对单因素Cox回归中有意义的变量进行LASSO回归分析，选取平均误差在一个标准差以内的最大λ值，此时筛选得到的变量为年龄、TBil、GGT、肝硬化和肝硬化患病时间，进一步行多因素Cox回归模型分析，结果显示年龄增长、较高的TBil和GGT水平及肝硬化患病时间长是CHB患者肝癌发病的独立危险因素（P值均<0.05）（表2）。
表 2 Cox回归分析结果Table 2. Results of Cox regression analysis变量 单因素Cox回归 多因素Cox回归 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 年龄 1.09（1.07～1.11） <0.001 1.07（1.05～1.10） <0.001 年龄段 <60岁 Ref ≥60岁 3.22（1.97～5.24） <0.001 性别 女 Ref 男 1.88（1.09～3.22） 0.022 受教育程度 小学 Ref 初中 0.40（0.22～0.73） 0.003 高中 0.53（0.26～1.09） 0.086 大专及以上 0.47（0.20～1.10） 0.081 吸烟 否 Ref 是 1.50（0.85～2.62） 0.159 饮酒 否 Ref 是 1.73（0.75～3.99） 0.202 体育锻炼 否 Ref 是 0.79（0.11～5.71） 0.818 肝硬化 否 Ref Ref 是 4.63（2.86～7.51） <0.001 1.41（0.67～3.03） 0.362 肝硬化患病时间 1.14（1.10～1.18） <0.001 1.09（1.02～1.15） 0.009 糖尿病史 否 Ref 是 2.76（1.19～6.38） 0.018 家族史 无 Ref 乙型肝炎 0.86（0.50～1.49） 0.593 HBV相关肝癌 1.37（0.75～2.52） 0.434 HBV DNA 低于检测下限 Ref >500～104拷贝/mL 0.79（0.25～2.52） 0.688 >104～106拷贝/mL 2.01（0.91～4.41） 0.083 >106拷贝/mL 0.72（0.22～2.30） 0.577 白蛋白 <35 g/L Ref ≥35 g/L 0.11（0.03～0.44） 0.002 TBil <21.80 μmol/L Ref Ref ≥21.80 μmol/L 2.85（1.69～4.80） <0.001 1.98（1.15～3.42） 0.014 DBil <6.84 μmol/L Ref ≥6.84 μmol/L 2.54（1.56～4.13） <0.001 续表2
Table 2 Continued
变量 单因素Cox回归 多因素Cox回归 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 GGT <50 U/L Ref Ref ≥50 U/L 3.19（1.89～5.21） <0.001 2.41（1.43～4.08） 0.001 ALP <135 U/L Ref ≥135 U/L 3.43（1.75～6.72） <0.001 ALT <40 U/L Ref ≥40 U/L 1.90（1.15～3.14） 0.013 AST <50 U/L Ref ≥50 2.93（1.57～5.48） 0.001 HBsAg <1 000 IU/L Ref 1 000～10 000 IU/L 0.80（0.40～1.62） 0.541 >10 000 IU/L 0.98（0.51～1.91） 0.967 HBeAg 阴性 Ref 阳性 1.00（0.41～2.51） 0.986 2.4 列线图的构建及评价
根据多因素Cox回归分析结果构建列线图，如图1所示。该列线图模型预测CHB患者在1年、3年和5年时肝癌发病风险的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.790、0.845和0.829（图2）。模型C-index 为0.778（95%CI：0.721～0.835）。校准曲线（图3）显示，列线图预测CHB患者肝癌发病与实际肝癌发病有较高的一致性和稳定性。决策曲线（图4）显示模型具有良好的临床实用性。
图 1 预测CHB患者肝癌发病风险的列线图Figure 1. A nomogram for predicting the risk of liver cancer in patients with CHB
图 2 CHB患者发生肝癌风险预测模型的ROC曲线Figure 2. Receiver operating characteristic curve of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB
图 3 CHB患者发生肝癌风险预测模型的校准曲线Figure 3. Calibration graph of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB
图 4 CHB患者发生肝癌风险预测模型的临床决策曲线Figure 4. Decision curve analysis of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB3. 讨论
本研究单因素Cox回归分析结果显示，CHB患者肝癌发病的影响因素包括年龄、性别、肝硬化情况、肝硬化患病时间、糖尿病史、白蛋白、TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT水平。经LASSO回归及多因素Cox回归筛选后，最终纳入的独立危险因素包括年龄、TBil、GGT和肝硬化患病时间，并据此构建列线图预测模型。该模型的C-index>0.70，表明其对预测CHB患者肝癌的发生有较高的准确性。通过校准曲线证实了此列线图的预测概率与实际概率具有较好的一致性，决策曲线证实其具有良好的临床实用性。
既往CHB患者肝癌发病风险预测模型研究［12-14］中，所纳入的危险因素有所不同，但年龄常为肝癌发病的危险因素。本研究中，年龄增长亦是CHB患者肝癌发病的独立危险因素。此外，一些预测模型纳入了肝功能临床指标作为预测因子。例如，一项针对35～69岁HBsAg阳性男性的研究［15］发现，GGT水平是肝癌发病风险的独立危险因素，并将其纳入预测模型；一项针对中国香港肝病专科门诊患者的临床队列研究［16］发现，胆红素水平为肝癌发病的独立危险因素；另一项选取全球17 374例患者的研究［17］也将胆红素水平纳入了肝癌发病风险的预测模型。本研究也显示类似结果。与部分肝癌预测模型不同的是，本研究中血清白蛋白、ALT水平在预测模型中所占权重较低，因而并未被纳入作为预测因子［16，18-19］。
既往有较多的研究［7，16，20-21］发现，血清HBV DNA水平是肝癌发病的独立危险因素，并将其纳入预测模型，然而，本研究未能证明HBV DNA水平是CHB患者肝癌发病的独立危险因素，可能与近50%的研究对象接受过抗病毒治疗有关，研究［22-23］表明，抗病毒治疗可以明显减少CHB患者的肝癌发病。此外，本研究未证实肝癌家
族史是肝癌发病的独立危险因素，与本研究的问卷调查为患者自述肝癌家族史，存在一定的信息偏倚有关。既往鲜有探讨肝硬化患病时间与CHB患者肝癌发病风险的关联性研究。本研究发现肝硬化患病时间为CHB患者肝癌发病的独立危险因素，故肝硬化患病时间较长的患者需接受更密集的筛查干预手段。
本研究具有如下优势：（1）预测模型的开发基于真实世界的数据。数据来自于启东市第三人民医院所建队列，是启东现场的首个基于CHB门诊患者群体的前瞻性队列，包括人口社会学特征和常见临床指标。（2）样本量较大，达千人以上，所构建的预测模型较为准确。（3）队列的中位随访时间约8年，可用于估计长期随访期间的肝癌风险。（4）基线时收集了参与者的肝硬化患病情况及患病时间，可用于研究肝硬化疾病负担与HBV相关肝癌的关联性。本研究也存在一些局限性，例如在基线时并未收集血清肿瘤标志物、肝癌相关指标及血常规指标，无法与既往的CHB患者肝癌预测模型进行比较。此外，本研究中预测模型是基于QCHBC整体进行开发的，鉴于接受过抗病毒治疗与未接受过抗病毒治疗的患者在人口社会学特征、生活方式、临床指标等方面存在差异，且抗病毒相关信息仅在基线时进行收集，动态信息的获取及分析有一定难度，故后续将进行亚组分析。
综上所述，本研究基于QCHBC数据分析CHB患者肝癌发病的危险因素，据此构建了列线图模型，其具有较好的预测性能及临床实用性，可为临床上CHB患者的肝癌筛查提供参考价值，具有一定的临床指导意义。
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图 1 预测CHB患者肝癌发病风险的列线图
Figure 1. A nomogram for predicting the risk of liver cancer in patients with CHB
图 2 CHB患者发生肝癌风险预测模型的ROC曲线
Figure 2. Receiver operating characteristic curve of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB
图 3 CHB患者发生肝癌风险预测模型的校准曲线
Figure 3. Calibration graph of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB
图 4 CHB患者发生肝癌风险预测模型的临床决策曲线
Figure 4. Decision curve analysis of the prediction nomogram model for the risk of liver cancer in patients with CHB
表 1 研究对象基线特征
Table 1. Baseline characteristics of the study population
变量 总计（n=1 242） 非肝癌组（n=1 175） 肝癌组（n=67） 统计值 P值 年龄（岁） 52.00（45.00～59.00） 52.00（44.00～58.00） 59.00（54.00～71.00） Z=-8.244 <0.001 年龄段［例（%）］ χ 2=23.745 <0.001 <60岁 1 018（82.0） 978（83.2） 40（59.7） ≥60岁 224（18.0） 197（16.8） 27（40.3） 性别［例（%）］ χ 2=5.341 0.021 男 741（59.7） 692（58.9） 49（73.1） 女 501（40.3） 483（41.1） 18（26.9） 婚姻情况［例（%）］ 0.644 离异 1（0.1） 1（0.1） 0（0.0） 未婚 21（1.7） 21（1.8） 0（0.0） 已婚 1 220（98.2） 1 153（98.1） 67（100.0） 受教育程度［例（%）］ χ 2=9.708 0.021 小学 165（13.3） 148（12.6） 17（25.4） 初中 687（55.3） 658（56.0） 29（43.3） 高中 231（18.6） 218（18.6） 13（19.4） 大专及以上 159（12.8） 151（12.9） 8（11.9） 吸烟［例（%）］ χ 2=1.960 0.185 否 1 024（82.4） 973（82.8） 51（76.1） 是 218（17.6） 202（17.2） 16（23.9） 饮酒［例（%）］ 0.263 否 1 173（94.4） 1 112（94.6） 61（91.0） 是 69（5.6） 63（5.4） 6（9.0） 饮茶［例（%）］ 0.621 否 1 222（98.4） 1 155（98.3） 67（100.0） 是 20（1.6） 20（1.7） 0（0.0） 体育锻炼［例（%）］ >0.05 否 1 219（98.1） 1 153（98.1） 66（98.5） 是 23（1.9） 22（1.9） 1（1.5） 肝硬化［例（%）］ χ 2=45.677 <0.001 否 957（77.1） 928（79.0） 29（43.3） 是 285（22.9） 247（21.0） 38（56.7） 肝硬化患病时间（年） 0.00（0.00～0.00） 0.00（0.00～0.00） 3.00（0.00～9.00） W=24 578 <0.001 糖尿病史［例（%）］ 0.030 否 1 197（96.4） 1 136（96.7） 61（91.0） 是 45（3.6） 39（3.3） 6（9.0） 家族史［例（%）］ χ 2=1.279 0.494 无 607（48.9） 574（48.9） 33（49.3） 乙型肝炎 447（36.0） 426（36.3） 21（31.3） HBV相关肝癌 188（15.1） 175（14.9） 13（19.4） HBV DNA［例（%）］ 0.332 低于检测下限 1 021（82.2） 967（82.3） 54（80.6） >500～104拷贝/mL 73（5.9） 70（6.0） 3（4.5） >104～106拷贝/mL 69（5.6） 62（5.3） 7（10.4） >106拷贝/mL 79（6.4） 76（6.5） 3（4.5） 总蛋白［例（%）］ 0.894 <60 g/L 1（0.1） 1（0.1） 0（0.0） 60～80 g/L 906（72.9） 856（72.9） 50（74.6） >80 g/L 335（27.0） 318（27.1） 17（25.4） 
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变量 总计（n=1 242） 非肝癌组（n=1 175） 肝癌组（n=67） 统计值 P值 白蛋白［例（%）］ 0.026 <35 g/L 5（0.4） 3（0.3） 2（3.0） ≥35 g/L 1 237（99.6） 1 172（99.7） 65（97.0） TBil［例（%）］ χ 2=15.429 <0.001 <21.80 μmol/L 1 071（86.2） 1 024（87.1） 47（70.1） ≥21.80 μmol/L 171（13.8） 151（12.9） 20（29.9） DBil［例（%）］ χ 2=14.176 <0.001 <6.84 μmol/L 971（78.2） 931（79.2） 40（59.7） ≥6.84 μmol/L 271（21.8） 244（20.8） 27（40.3） GGT χ 2=20.306 <0.001 <50 U/L 1 054（84.9） 1 010（86.0） 44（65.7） ≥50 U/L 188（15.1） 165（14.0） 23（34.3） ALP 0.002 <135 U/L 1 176（94.7） 1 119（95.2） 57（85.1） ≥135 U/L 66（5.3） 56（4.8） 10（14.9） ALT［例（%）］ χ 2=6.198 0.022 <40 U/L 968（77.9） 924（78.6） 44（65.7） ≥40 U/L 274（22.1） 251（21.4） 23（34.3） AST［例（%）］ 0.003 <50 U/L 1 150（92.6） 1 095（93.2） 55（82.1） ≥50 U/L 92（7.4） 80（6.8） 12（17.9） HBsAg水平［例（%）］ χ 2=0.641 0.712 <1 000 IU/L 206（16.6） 194（16.5） 12（17.9） 1 000～10 000 IU/L 465（37.4） 443（37.7） 22（32.8） >10 000 IU/L 571（46.0） 538（45.8） 33（49.3） HBeAg［例（%）］ χ 2=0.007 0.933 阴性 96（7.7） 91（7.7） 5（7.5） 阳性 1 146（92.3） 1 084（92.3） 62（92.5）
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表 2 Cox回归分析结果
Table 2. Results of Cox regression analysis
变量 单因素Cox回归 多因素Cox回归 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 年龄 1.09（1.07～1.11） <0.001 1.07（1.05～1.10） <0.001 年龄段 <60岁 Ref ≥60岁 3.22（1.97～5.24） <0.001 性别 女 Ref 男 1.88（1.09～3.22） 0.022 受教育程度 小学 Ref 初中 0.40（0.22～0.73） 0.003 高中 0.53（0.26～1.09） 0.086 大专及以上 0.47（0.20～1.10） 0.081 吸烟 否 Ref 是 1.50（0.85～2.62） 0.159 饮酒 否 Ref 是 1.73（0.75～3.99） 0.202 体育锻炼 否 Ref 是 0.79（0.11～5.71） 0.818 肝硬化 否 Ref Ref 是 4.63（2.86～7.51） <0.001 1.41（0.67～3.03） 0.362 肝硬化患病时间 1.14（1.10～1.18） <0.001 1.09（1.02～1.15） 0.009 糖尿病史 否 Ref 是 2.76（1.19～6.38） 0.018 家族史 无 Ref 乙型肝炎 0.86（0.50～1.49） 0.593 HBV相关肝癌 1.37（0.75～2.52） 0.434 HBV DNA 低于检测下限 Ref >500～104拷贝/mL 0.79（0.25～2.52） 0.688 >104～106拷贝/mL 2.01（0.91～4.41） 0.083 >106拷贝/mL 0.72（0.22～2.30） 0.577 白蛋白 <35 g/L Ref ≥35 g/L 0.11（0.03～0.44） 0.002 TBil <21.80 μmol/L Ref Ref ≥21.80 μmol/L 2.85（1.69～4.80） <0.001 1.98（1.15～3.42） 0.014 DBil <6.84 μmol/L Ref ≥6.84 μmol/L 2.54（1.56～4.13） <0.001
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变量 单因素Cox回归 多因素Cox回归 HR（95%CI） P值 HR（95%CI） P值 GGT <50 U/L Ref Ref ≥50 U/L 3.19（1.89～5.21） <0.001 2.41（1.43～4.08） 0.001 ALP <135 U/L Ref ≥135 U/L 3.43（1.75～6.72） <0.001 ALT <40 U/L Ref ≥40 U/L 1.90（1.15～3.14） 0.013 AST <50 U/L Ref ≥50 2.93（1.57～5.48） 0.001 HBsAg <1 000 IU/L Ref 1 000～10 000 IU/L 0.80（0.40～1.62） 0.541 >10 000 IU/L 0.98（0.51～1.91） 0.967 HBeAg 阴性 Ref 阳性 1.00（0.41～2.51） 0.986
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