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免疫原性细胞死亡基因风险模型的建立及其对肝细胞癌预后和肿瘤微环境特征的预测价值
DOI: 10.12449/JCH241218
Establishment of a risk model based on immunogenic cell death-related genes and its value in predicting the prognosis and tumor microenvironment characteristics of hepatocellular carcinoma
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摘要:
目的 鉴定肝细胞癌（HCC）免疫原性细胞死亡（ICD）相关基因，并基于相关基因构建评分模型预测HCC的预后和肿瘤微环境特征。 方法 通过癌症基因组图谱数据库获取HCC数据集，采用热图展示了HCC中57个ICD相关基因的表达。基于ICD相关基因表达进行聚类分析，对2种ICD相关亚型（ICD低表达组和ICD高表达组）进行基因本体富集、京都基因和基因组百科全书富集、体细胞突变差异、免疫细胞浸润差异分析。构建LASSO Cox回归风险预后模型，验证其临床应用价值。构建列线图模型，预测患者1、3和5年的生存率。此外，采用qRT-PCR验证模型中关键基因的表达水平。两组间比较采用成组t检验，采用单因素和多因素Cox回归分析确定临床病理特征中的预后因素。采用Kaplan-Meier生存曲线进行预后分析。采用Spearman秩相关进行相关性分析。 结果 ICD低表达组预后较差，ICD高表达组与良好的临床结果相关（P=0.004）。进一步研究表明ICD高表达组与免疫活性微环境相关，且ICD高表达组的基因主要富集于免疫相关通路（免疫球蛋白受体结合、造血细胞谱系和B淋巴细胞受体信号通路）。体细胞突变结果显示，ICD高表达组的CD274、CTLA4、HAVCR2、TIGIT、PDCD1和PDCD1LG2的基因表达水平较高（P值均<0.05）。利用8个ICD相关基因（HSP90AA1、ATG5、BAX、PPIA、HSPA4、TLR2、TREM1、LY96）建立风险预后模型，该模型在不同临床特征中均有较好的预测价值。单因素和多因素Cox回归分析表明，在训练集中，年龄和风险评分是总生存期的独立预后因素（P值均<0.05）。qRT-PCR结果表明，HSPA4和REM1在HCC肿瘤样本中的相对表达水平显著高于瘤旁组织（P值均<0.001）。ICD风险评分升高的患者与γδT淋巴细胞（r=-0.29）、浆细胞（r=-0.3）和CD8+T淋巴细胞（r=-0.37）呈负相关（P值均<0.05），与记忆B淋巴细胞（r=0.38）、静止树突状细胞（r=0.47）和M0型巨噬细胞（r=0.49）呈正相关（P值均<0.05）。 结论 本研究确定了与HCC预后相关的ICD基因，为理解不同ICD表达谱相关的免疫特性提供了见解。构建的风险模型和列线图对于预测HCC患者的预后预测和免疫治疗指导具有重要的价值。 Abstract:Objective To identify immunogenic cell death （ICD）-related genes in hepatocellular carcinoma （HCC）， and to establish a scoring model based on these genes for predicting the prognosis and tumor microenvironment characteristics of HCC. Methods The Cancer Genome Atlas database was used to obtain HCC datasets， and heatmaps were used to display the expression of 57 ICD-related genes in HCC. A cluster analysis was conducted based on the expression of ICD-related genes， and two ICD subtypes （low and high ICD expression groups） were analyzed in terms of gene ontology enrichment analysis， Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment analysis， somatic mutation， and immune cell infiltration. The LASSO Cox regression risk model was constructed to evaluate its clinical application value， and a nomogram model was established to predict the 1-， 3-， and 5-year survival rates of patients. In addition， qRT-PCR was used to validate the expression levels of key genes in the model. The independent-samples t test was used for comparison between two groups， and the univariate and multivariate Cox regression analyses were used to determine prognostic factors among clinicopathological features. The Kaplan-Meier survival curve was used for prognostic analysis， and the Spearman rank correlation test was used for correlation analysis. Results The low ICD expression group had a poorer prognosis， while the high ICD expression group had relatively favorable clinical outcomes （P=0.004）. Further analysis showed that the high ICD expression group was associated with an immune-active microenvironment， and the genes were mainly enriched in immune-related pathways such as immunoglobulin receptor binding， hematopoietic cell lineage， and B cell receptor. The results of somatic mutation analysis showed that the high ICD expression group had higher expression levels of CD274， CTLA4， HAVCR2， TIGIT， PDCD1， and PDCD1LG2 （all P<0.05）. A risk prediction model was established using 8 ICD-related genes， i.e.， HSP90AA1， ATG5， BAX， PPIA， HSPA4， TLR2， TREM1， and LY96， and this model showed a good predictive value across different clinical characteristics. The univariate and multivariate Cox regression analyses showed that age and risk score were independent prognostic factors for overall survival in the training set （both P<0.05）. The results of qRT-PCR showed that the relative expression levels of HSPA4 and REM1 in HCC tumor samples were significantly higher than those in adjacent tissue samples （both P<0.001）. For the patients with an increase in ICD risk score， the ICD risk score was negatively correlated with γδT cells （r=-0.29， P<0.05）， plasma cells （r=-0.3， P<0.05）， and CD8+T lymphocytes （r=-0.37， P<0.05） and was positively correlated with memory B cells （r=0.38， P<0.05）， resting dendritic cells （r=0.47， P<0.05）， and M0 macrophages （r=0.49， P<0.05）. Conclusion This study identifies the ICD-related genes that are associated with the prognosis of HCC， which provides insights into the immune characteristics of different ICD expression profiles. The risk model and the nomogram model established in this study have a significant value for predicting the prognosis of HCC patients and guiding immunotherapy for HCC patients. -
Key words:
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Immunogenic Cell Death /
- Prognosis /
- Tumor Microenvironment
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血清（总）胆红素、血清肌酐和国际标准化比值（INR）等3个客观变量组成的终末期肝病模型（MELD）评分，最初用于预测经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后的存活率［1］，后续研究发现，MELD评分也可以作为终末期肝病患者病死率的预测指标，以及酒精相关性肝炎（alcohol-associated hepatitis， AH）、食管静脉曲张破裂出血、肝硬化感染、肝硬化患者手术后（包括肝切除、创伤和肝肾综合征）等生存率的预测指标。基于肝病的严重程度，MELD评分在许多国家作为优化器官移植分配政策的基础［2］。尽管MELD评分最接近理想评分，但也有一些局限性，不能准确预测15%～20%终末期肝病患者的生存率。近年来发展分化出具有各自优点的MELD评分，包括MELD 2.0（MELD-Na）［3］、MELD3.0［4］，以及MELD-Na+CRP+vWF-Ag［5］、MELD-GRAIL-Na［6］等，并有多个自动计算的应用程序。尽管每一种MELD评分在大多数情况下具有相似的预后价值，但在某些特定情况下，它们的益处可能是异质的。因此，进一步确定每一种MELD评分的适应证至关重要。
1. MELD的产生和应用
既往预测TIPS术后存活率多采用CTP评分。但CTP评分系统有诸多的不足之处，主要是使用了肝性脑病和腹水两个主观变量［7］。梅奥诊所的专家对美国4家医疗中心的231例接受选择性TIPS手术的患者进行了生存率研究，Cox比例风险回归分析发现，胆红素和肌酐的血清浓度、INR及潜在肝病的病因是接受选择性TIPS手术患者生存率的预测因素，并命名为梅奥TIPS模型。其计算公式为R=0.957×ln（肌酐mg/dL）+0.378×ln （胆红素mg/dL）+1.120×ln （INR）+0.643×病因（胆汁性或酒精性0，其他1）。梅奥TIPS模型>1.8的患者中位生存期为3个月或更短。在预测生存率方面，该模型优于CTP评分，并在来自荷兰的71例患者中得到独立验证［8］。该模型不仅是终末期肝病死亡风险的可靠指标，还适合用作肝移植器官分配优先顺序的选择。研究者将原有的梅奥TIPS公式乘以10，四舍五入接近整数，R=3.8×ln （胆红素mg/dL）+11.2×ln （INR）+9.6×ln （肌酐mg/dL）+6.4×病因（胆汁性或酒精性0，其他1），并将该模型正式命名为MELD［9］。
从2002年2月开始美国器官获取和移植网络（organ procurement and transplantation network，OPTN）委员会正式批准采用MELD评分作为国家肝移植器官分配优先顺序的主要风险分层工具［10］。最初的效果使登记等待移植人数减少12%，等待名单上的死亡人数减少3.5%［11-13］；移植物1年存活率从1998年的79.5%提高到2007年的85.6%，患者存活率从85.4%提高到89.4%［14］。2006年12月，欧洲国家也实施了基于MELD的器官分配，整个欧洲地区等待移植名单的病死率显著降低［15］。
MELD评分作为疾病严重程度的客观量表，也有助于慢性肝病非移植患者的管理，包括预测无肝硬化患者的病死率和失代偿期肝硬化患者长期生存率［16］、非移植手术病死率［17］、慢性肝病患者静脉曲张破裂出血的预后评估［18-19］等。MELD评分还可预测非对乙酰氨基酚诱导的暴发性肝衰竭患者的病死率［19］和心力衰竭患者的肝功能障碍程度［20］等。
酒精性肝病（ALD）患者与患有其他肝病病因的患者相比，疾病进展更快，且常处于晚期。AH是ALD晚期的一种独特表型，临床表现为黄疸迅速发作或恶化、凝血功能障碍等，如果治疗不及时并出现继发感染，就可能发展为慢加急性肝衰竭，最终导致器官衰竭［21］。根据肝外器官衰竭的数量不同，1个月的死亡风险为20%～50%［22］。MELD评分≥21分对预测AH患者的死亡风险具有最高敏感性和特异性，比Maddrey判别函数更具实用性和统计学优势［23-24］。2024年美国胃肠病学院最新的ALD临床指南中，明确提出MELD是对AH重症程度进行分层的最准确评分［22］。
尽管MELD评分作为评估终末期肝病患者死亡风险的有效性已在大量研究中得到证实，但在临床实践中仍然存在着一定的局限性［18，25］：MELD评分在评估肝脏疾病患者的紧急程度时，较少考虑等待肝移植的时间，这可能会让一些寻求活体肝移植的患者失去耐心；由于肝癌和代谢疾病患者的化验结果可能正常而得分较低，往往忽略了这些患者移植的迫切性；MELD评分也没有解决肝源不足的根本问题［7］；实验检查结果的可变性。因此，MELD评分对终末期肝病患者的评估仍然需要不断完善。鉴于MELD的诸多局限性，众多研究者不断探索MELD评分的合理性，相继出现了斯坦福大学的MELD-GRAIL，MELD-GRAIL=28.848+11.183×ln（INR）+ 3.150×ln（胆红素mg/dL）－5.078×ln（eGFR）［6］和密歇根大学团队的Re-weighted MELD，Re-weighted MELD=1.266×ln（1+肌酐mg/dL）+0.939×ln（1+胆红素mg/dL）+1.658×ln（1+INR）等［1］。
2. MELD 2.0
即便如此，低钠血症和持续腹水MELD评分<21分的患者等待移植前6个月死亡风险仍然超过40% ［26］。后续的研究发现，血清钠<125 mmol/L是患者死亡的强烈独立预测因子，将血清钠添加到MELD中可以提高肝硬化患者3个月和6个月病死率的预测能力，于是提出了“MELD-Na”新模型，即MELD 2.0［3，27］。MELD-Na=MELD+1.59×（135－血钠），血清钠的最大值为140 mmol/L，最小值为125 mmol/L［27］。MELD-Na评分为20分、30分和40分的患者，6个月病死率分别为6%、16%和37%［27］。MELD-Na对高评分患者的影响不大，而对低评分的患者有重大影响。经过不断优化，新的MELD-Na公式为：MELD-Na=MELD+1.32×（137－血钠）－［0.033×MELD×（137－血钠）］［28］。比如一个MELD评分为12分且血清钠水平为125 mmol/L的候选人，MELD-Na评分为23.13分，新的MELD评分使患者额外获得11分［29］。通过对69 213例年龄≥18岁的等待移植患者分析发现，MELD-Na评分≤11分的患者，肝移植生存获益（或缺乏）与血清钠无关，而对于MELD-Na评分>11分的患者，随着血清钠降低，生存获益明显增加［29］。因此，2016年1月正式应用于美国OPTN的器官分配［28］。
由于MELD最初是根据接受TIPS的患者数据开发的，并不一定完全适用于肝移植候选者的器官分配，所以梅奥诊所自身也在不断更新系数、改变各变量的上下限并纳入血清钠水平修改MELD评分，以提高捐赠肝脏分配的效率［2］。两个模型分别是：ReFitMELD=4.082×ln（胆红素mg/dL）+8.485×ln（肌酐mg/dL）+10.671×ln（INR）+ 7.432（胆红素下限为1 mg/dL，INR的上下限被限定为1和3，肌酐的上下限被限定在0.8 mg/dL和3 mg/dL，接受肾脏替代治疗的患者肌酐值设定为3 mg/dL）；ReFitMELD-Na=4.258×ln（胆红素）+6.792×ln（肌酐）+ 8.290×ln（INR）+0.652×（140－血钠）－0.194×（140－血钠）×胆红素+6.327。除了与ReFitMELD的修正相同之外，血钠的上下限被限定在125 mmol/L和140 mmol/L，胆红素的上限为20 mg/dL，肌酐的下限为1 mg/dL。用估计的肾小球滤过率（eGFR）代替血清肌酐，可能改善MELD-Na评分对等待移植患者病死率的预测，特别是对于疾病严重程度较高的女性患者，由此开发了MELD-GRAIL-Na模型［6］，MELD-GRAIL-Na=29.751+10.836×ln（INR）+3.039×ln（胆红素）－5.054×ln（eGFR）－0.372×ln（Na）。胆红素的下限为1 mg/dL（没有设定上限），INR上下限为1和3，血清钠上下限为125 mmol/L与140 mmol/L，eGFR的上下限为15 mL·min-1·1.73 m-2与90 mL·min-1·1.73 m-2。通过GRAIL估计的eGFR和重新估计的MELD-GRAIL-Na模型是3个月内等待移植患者死亡或除名的显著预测因素，评分在27～40分时，MELD-GRAIL-Na是观察到死亡的更好预测指标。与MELD-Na相比，使用MELD-GRAIL-Na可能会影响12%～17%的等待移植患者的预后，使16.7%的等待移植患者获得重新分类［6］。在后来的一些队列研究中发现，梅奥诊所开发的ReFitMELD-Na模型预测终末期肝病的病死率能力并非优于RefitMELD模型［30］。与MELD或MELD-Na相比，基于GRAIL的模型也没有明显的差异［31］。
导致肝硬化患者预后不良的因素中，全身炎症反应综合征（SIRS）也是不可回避的常见问题［32-33］。SIRS可导致血清肌酐值明显升高，严重影响肝硬化患者的MELD评分及生存率。发生SIRS的患者与细菌感染（P=0.02）、黄疸（P=0.011）、高血清肌酐水平（P=0.04）、高血清胆红素水平（P=0.002）、高INR（P=0.046）相关，显然，这与高MELD评分（P=0.001）和高序贯器官衰竭评分（P=0.003）密切相关，SIRS和MELD共存是终末期肝硬化患者死亡的独立预测因素［32-33］。将炎症的常用标志物C-反应蛋白（CRP）及反映内皮细胞功能障碍和门静脉高压相关的标志物血管性血友病因子抗原（von Willebrand factor antigen，vWF-Ag）添加到MELD-Na评分中，可以提高肝移植等待名单中病死率的预测［5，34］，由此产生了MELD-Na新的评分模型：MELD-Na+CRP+vWF-Ag=（［0.141×MELD-Na］+［0.210×CRP］+［0.002×vWF-Ag］）×4.6［5］。
3. MELD 3.0
尽管MELD-Na评分临床实践中应用效果较好，但仍有缺陷，无法准确预测几个亚组患者的结果，如：等待名单上的患者年龄较大；有更多的非肝病合并症；与男性肝移植候选人相比，在控制MELD-Na评分的研究中，肝移植等待名单上的女性候选人病死率似乎不成比例地增高等［6，35-36］。为了解决MELD-Na评分的局限性，梅奥诊所在2021年提出了MELD 3.0评分［4］。他们利用公开的OPTN数据库中的数据，筛选更广泛的变量，包括年龄、性别、种族、血清钠、肌酐、eGFR、INR、胆红素、白蛋白和身高等。从种族、性别、生理、病理，以及实验误差和常规治疗等方面，对这些变量进行了细致的辨别、排除，最终确定了包括性别、胆红素、血钠、INR、肌酐和白蛋白，以及钠-胆红素和白蛋白-肌酐相互作用项的“最佳模型”，即MELD 3.0。MELD 3.0=1.33（女性）+ 4.56×ln（胆红素）+0.82×（137－血钠）－0.24×（137－血钠×ln（胆红素）+9.09×ln（INR）+11.14×ln（肌酐）+1.85×（3.5－白蛋白）－1.83×（3.5－白蛋白）×ln（肌酐）+6［4］。肌酐和胆红素值的下限设定为1mg/L，INR没有设置下限或上限，血清钠的下限和上限分别为125 mmol/L和137 mmol/L，血清白蛋白的下限和上限分别为1.5 g/dL和3.5 g/dL。MELD 3.0模型中的相互作用项能够在较高肌酐水平下缓解低白蛋白血症的负面影响，这一效应可能有助于降低高MELD评分患者发生不良结局的风险［37］。MELD 3.0评分于2023年用于肝移植器官分配。在登记时MELD 3.0评分超过40分与等待名单上的病死率增加有关，MELD 3.0评分为40～44分时，30天病死率为58.3%；评分为≥50时，30天病死率为82.4%。MELD 3.0评分可能使肝移植患者的生存获益更大［38］。而且MELD 3.0评分在预测严重AH患者的短期死亡和长期死亡方面比其他评分系统具有更好的效果［39］。
MELD 3.0评分的应用可能对女性患者更有利。比如胆红素水平为4 mg/dL、INR为1.2、肌酐为1.0 mg/dL、白蛋白为1.5 mg/dL和血清钠为135 mmol/L的女性患者的MELD-Na评分为15分，MELD 3.0评分为20分。白蛋白可能是一个比较有争议的变量，因为等待肝移植的患者因多种原因（如自发性腹膜炎）需要输注白蛋白。假设医源性输注将白蛋白从1.5 mg/dL增加到3.0 mg/dL，MELD 3.0评分将从20分降至17分，对肝移植等待名单上的患者会造成不利影响［40］。缓解这一问题的方法，就是对已经被列入移植名单的患者，不需要频繁地重新评分认证［41］。
4. 总结
自2002年以来一直使用MELD评分来确定肝移植器官分配的优先顺序，极大提高了终末期肝病患者90天的生存率。但在较低的评分下，MELD评分在预测不良结果方面尚不理想，MELD-Na评分在预测等待名单病死率方面优于MELD评分，可以更好地校准和区分肝移植候选者的死亡风险，但仍然无法准确预测几个亚组如女性和儿童候选人的结果，2021年提出的MELD 3.0评分对于接受腹部大手术、TIPS和其他干预措施的肝硬化患者进行风险分层的实用性仍然需要进一步研究。
无论是MELD、MELD-Na、MELD 3.0，还是MELD为基础的各种评分公式的研究和建议都是基于原始MELD进行计算，而不是MELD-Na［24，42］或MELD 3.0［43］。“终末期肝病模型”顾名思义是评估终末期肝病患者的预后，选择TIPS还是选择肝移植。应用于TIPS或肝移植之外的终末期肝病患者的分层应该是对MELD应用的“扩展”，尤其是AH患者未必都需要TIPS还是肝移植，在AH发病过程中MELD评分的应用非常值得商榷。黄疸是AH患者的特征性表现，经过有效的治疗（如类固醇激素和或N-乙酰半胱氨酸等），绝大部分患者是可以恢复的，MELD评分在25～39分的患者从皮质类固醇中获益最大［22］。因此，MELD的计算公式中特意将病因为“酒精性或胆汁淤积性”的评分减去6.4分。目前国内外自动计算软件中很少考虑酒精这个特殊病因，存在过度诊断的现状，AH患者过早进入肝移植候选人队列，消耗了稀缺的供肝资源，应引起临床医生的重视。
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注： a，一致性聚类累积分布函数曲线；b，Delta面积图评估不同k值下的聚类稳定性；c，最显著累积分布变化的聚类数目图；d，不同ICD基因表达组热图；e，不同ICD基因表达组患者预后分析。
图 1 ICD低表达组和高表达组分组确定、基因表达热图及预后分析
Figure 1. Group determination， gene expression heatmap， and prognostic analysis of low and high ICD expression groups
注： a，上调基因的GO分析的气泡图；b，上调基因KEGG富集分析的气泡图；c、d，ICD高表达组GSEA分析图。
图 2 ICD高表达组DEG和信号通路的分析
Figure 2. Analysis of differentially expressed genes and signaling pathways in the high ICD expression groups
注： a，ICD高表达组的体细胞突变分析；b，ICD低表达组的体细胞突变分析。
图 3 不同ICD组体细胞突变的比较
Figure 3. Comparison of somatic mutations in different ICD groups
注： a，不同ICD组间免疫评分的比较；b，不同ICD组间基质评分的比较；c，不同ICD组间肿瘤纯净度的比较；d，不同ICD组间免疫细胞含量的比较；e，不同ICD组间免疫检查点的比较；f，不同ICD组间HLA的比较。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图 4 不同ICD组中免疫细胞浸润和免疫微环境的评估
Figure 4. Evaluation of immune cell infiltration and immune microenvironment across different ICD groups
注： a，14个ICD相关预测基因对Cox单变量回归结果的森林图；b，8个ICD相关预后基因的LASSO图；c，HCC患者最佳LASSO模型参数λ的选择；d，高、低风险组患者在训练集合中的Kaplan-Meier生存曲线；e，高、低风险组患者在验证集合中的Kaplan-Meier生存曲线；f，训练集风险评分；g，验证集风险评分；h，训练集OS分布；i，验证集OS分布。
图 5 ICD相关预后基因标记的构建和验证
Figure 5. Construction and validation of ICD-related prognostic gene markers
注： a，临床病理因素与HCC患者OS之间的关系的单因素分析；b，临床病理因素与HCC患者OS之间的关系的多因素分析；c，临床特征和风险评分构建的列线图（远处转移、淋巴结侵犯、肿瘤大小对应TNM分期中的T、N、M）；d，训练和验证队列中列线图预测概率和实际生存率的校准图。
图 6 列线图的构建与评价
Figure 6. Construction and evaluation of the Nomogram
图 7 qRT-PCR检测不同组织HSPA4、TREM1 mRNA 的相对表达水平
Figure 7. Real-time quantitative PCR detection of relative expression levels of HSPA4 and TREM1 mRNA in different tissues
图 8 ICD风险评分与肿瘤微环境细胞的相关性
Figure 8. Correlation between ICD risk score and tumor microenvironment cells
表 1 57个ICD相关基因
Table 1. 57 ICD-related genes
基因 ENTPD1、NT5E、CALR、HMGB1、HSP90AA1、ATG5、BAX、CASP8、CASR、TLR3、TLR7、TLR9、CLEC4E、CLEC7A、DDX58、IFIH1、CGAS、IL1A、IL33、ROCK1、PANX1、BCL2、PPIA、HSPA4、TLR2、AIM2、AGER、TREM1、FPR1、FPR2、P2Y2R、P2Y6R、P2Y12R、IFNA1、CASP1、IL1R1、IL1B、NLRP3、P2RX7、LY96、MYD88、PDIA3、EIF2AK3、PIK3CA、FNB1、CXCR3、IL10、IL6、TNF、TLR4、FOXP3、IFNG、IFNGR1、IL17A、IL17RA、PRF1、HMGN1 
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表 2 HSPA4和TREM1基因的正、反向引物
Table 2. Forward and reverse primers for HSPA4 and TREM1 genes
名称 序列 HSPA4 正向引物：5'-ACCAGGACACTGTTGAGTTC-3' 反向引物：5'-ACTCATCTCCGAGTTCACAC-3' TREM1 正向引物：5'-TGCGGTTGTTTCCTCTCCTGGTCTTG-3' 反向引物：5'-TGTGAAATAGACACCGCTGAAGGTC‑ACT-3'
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