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N-乙酰半胱氨酸治疗重症酒精性肝炎的有效性及安全性

宋芳娇 徐天娇 尹艺睿 田华 吕飒 游绍莉 辛绍杰 朱冰

引用本文:
Citation:

N-乙酰半胱氨酸治疗重症酒精性肝炎的有效性及安全性

DOI: 10.12449/JCH241219
基金项目: 

国家科技重大专项 (2017ZX10203201004);

北京市科技计划项目 (Z151100003915156)

伦理学声明:本研究方案于2015年4月1日经由中国人民解放军总医院第五医学中心(原中国人民解放军三〇二医院)伦理委员会审批,批号:2015069D,临床注册号:ChiCTR2000030583。所纳入患者均签署知情同意书。
利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明:宋芳娇、徐天娇负责收集数据,资料分析,撰写论文;尹艺睿负责论文撰写及资料分析;田华收集数据与资料分析;游绍莉负责课题设计及指导写作;吕飒、辛绍杰参与论文修改及指导写作;朱冰负责课题设计,数据分析,指导及修改写作。宋芳娇与徐天娇贡献等同,同为第一作者。
详细信息
    通信作者:

    朱冰, zhubing302@163.com (ORCID: 0000-0003-0190-6384)

Efficacy and safety of N-acetylcysteine in treatment of severe alcoholic hepatitis

Research funding: 

National Science and Technology Major Project (2017ZX10203201004);

Beijing Science and Technology Plan Project (Z151100003915156)

More Information
  • 摘要:   目的  通过分析N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗重症酒精性肝炎(SAH)的有效性及安全性,为SAH的临床用药提供相关依据。  方法  对2015年6月—2018年6月中国人民解放军总医院第五医学中心招募的172例马德里判别函数>32分的SAH患者进行前瞻性随机对照研究,分为NAC组(n=84)和对照组(n=86),评价NAC(8 g/d,28 d)治疗对SAH患者的安全性、28 d生化指标的影响,以及28 d、180 d生存率的改善作用。进一步评价NAC对SAH中慢加急性肝衰竭(ACLF-SAH)患者及非ACLF患者(non-ACLF-SAH)28 d及180 d生存率的影响。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验,不满足正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。Kaplan-Meier法绘制生存曲线,采用Log-rank检验对生存曲线进行比较。单因素和多因素Cox比例风险回归分析独立影响因素。  结果  NAC治疗期间未发生相关严重不良事件,安全性良好。与对照组相比,NAC对SAH患者28 d生化指标(P值均>0.05)及生存率(P=0.081)无明显改善作用,但可提高SAH患者180 d的生存率(67.4% vs 81.0%,χ2=4.280,P=0.039)。NAC对ACLF-SAH患者28 d及180 d的生存率均无改善作用(P值均>0.05);NAC对non-ACLF-SAH患者28 d生存率无改善作用(P>0.05),但可提高其180 d的生存率(68.4% vs 88.9%,χ2=4.883,P=0.027)。多因素Cox回归分析结果显示,是否采用NAC治疗(HR=2.530,95%CI:1.334~4.796,P=0.004)、马德里判别函数(HR=3.85295%CI:2.032~7.304,P<0.001)、血钠水平(HR=1.94895%CI:1.079~3.517,P=0.027)是SAH患者180 d生存率的独立影响因素。  结论  NAC治疗SAH具有较好的安全性,可提高SAH患者180 d的中长期生存率,且中长期生存率受益患者群体主要是non-ACLF-SAH患者。

     

  • 图  1  技术路线图

    Figure  1.  Research flowchart

    图  2  NAC对SAH患者28 d及180 d生存率的影响

    注: a,28 d生存率;b,180 d生存率。

    Figure  2.  Effect of NAC on the 28-day and 180-day survival rates of SAH patients

    图  3  ACLF-SAH患者28 d及180 d生存率分析

    注: a,28 d生存率;b,180 d生存率。

    Figure  3.  Analysis of NAC on the 28-day and 180-day survival rates of ACLF-SAH patients

    图  4  non-ACLF-SAH患者28 d及180 d生存率分析

    注: a,28 d生存率;b,180 d生存率。

    Figure  4.  Analysis of NAC on the 28-day and 180-day survival rates of non-ACLF-SAH patients

    表  1  SAH患者的一般资料与基线特征

    Table  1.   General information and baseline characteristics of SAH patients

    项目 NAC组(n=84) 对照组(n=86) 统计值 P
    年龄(岁) 46.59±7.83 46.03±8.40 t=0.456 0.649
    MELD评分(分) 16.43(14.68~19.34) 17.48(15.53~19.62) Z=-1.471 0.141
    MDF(分) 57.94±20.92 57.92±19.15 t=0.007 0.994
    白蛋白(g/L) 27.50(25.00~30.00) 26.00(24.00~29.00) Z=-1.515 0.130
    丙氨酸转氨酶(U/L) 30.00(21.00~44.50) 38.00(26.00~54.00) Z=-1.676 0.094
    天冬氨酸转氨酶(U/L) 62.50(49.00~103.25) 88.00(61.75~126.50) Z=-2.977 0.003
    碱性磷酸酶(U/L) 155.00(121.00~217.75) 143.00(120.75~184.25) Z=-1.398 0.162
    γ-谷氨酰转移酶(U/L) 94.00(41.00~207.00) 117.00(41.75~219.50) Z=-0.455 0.649
    TBil(μmol/L) 226.45(178.30~338.90) 265.00(195.75~389.48) Z=-1.546 0.122
    DBil/TBil 0.73(0.60~0.77) 0.75(0.65~0.78) Z=-1.128 0.259
    总胆汁酸(μmol/L) 197.70±115.22 164.12±87.96 t=2.139 0.034
    总蛋白(g/L) 59.00(53.00~64.75) 56.00(47.75~62.00) Z=-1.730 0.084
    凝血酶原时间(s) 20.70±4.39 20.35±3.78 t=0.558 0.578
    PA(%) 36.94±9.75 37.13±8.54 t=-0.140 0.889
    INR 1.74(1.52~2.07) 1.71(1.57~1.89) Z=-0.401 0.689
    胆固醇(mmol/L) 2.22±1.56 2.15±1.31 t=0.348 0.728
    甘油三酯(mmol/L) 0.91(0.61~1.65) 1.20(0.78~1.70) Z=-1.555 0.120
    胆碱酯酶(U/L) 2 436.00(1 705.00~3 276.00) 1 944.00(1 531.25~3 032.00) Z=-1.466 0.143
    肌酐(μmol/L) 76.50(64.00~99.50) 79.00(69.75~117.75) Z=-1.596 0.110
    血钠(mmol/L) 134.00(131.00~137.00) 133.50(129.00~136.00) Z=-0.781 0.435
    血氨(μmol/L) 44.33±21.44 50.53±30.78 t=-1.519 0.131
    甲胎蛋白(ng/mL) 4.53(2.90~7.47) 4.32(3.00~6.35) Z=-0.332 0.740
    血红蛋白(g/L) 95.75±21.64 99.90±22.99 t=-1.210 0.228
    中性粒细胞计数(×109/L) 4.86(2.73~11.11) 7.00(3.53~11.51) Z=-0.916 0.103
    中性粒细胞百分比(%) 69.13±18.54 62.05±31.54 t=-1.632 0.021
    血小板计数(×109/L) 75.50(47.25~129.50) 83.50(45.00~133.75) Z=-0.429 0.668
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    表  2  NAC对SAH患者28 d生化指标改善作用分析

    Table  2.   Analysis of NAC effect on biochemical indicators of SAH patients by 28-day

    项目 NAC组(n=79) 对照组(n=73) 统计值 P1)
    治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
    丙氨酸转氨酶(U/L) 30.00(21.00~45.00) 21.20(12.88~30.24) 38.00(26.00~54.00) 24.53(16.71~33.92) Z=-0.146 0.140
    天冬氨酸转氨酶(U/L) 62.00(49.00~105.00) 42.20(29.66~63.17) 87.00(60.50~123.50) 51.12(32.14~83.70) Z=-0.922 0.330
    碱性磷酸酶(U/L) 183.53±89.64 159.72±51.15 161.78±70.34 150.68±90.45 t=1.946 0.053
    γ-谷氨酰转移酶(U/L) 96.00(41.00~222.00) 52.09(25.39~128.50) 115.00(40.50~213.50) 52.03(25.17~111.01) Z=-0.371 0.344
    TBil(μmol/L) 259.75±125.22 182.67±95.57 283.92±123.51 146.29±121.29 t=-0.085 0.932
    PA(%) 37.31±9.72 42.27±15.91 37.71±8.42 41.52±18.28 t=1.880 0.062
    INR 1.81±0.39 1.76±0.56 1.74±0.31 1.77±0.58 t=-0.977 0.330
    肌酐(μmol/L) 98.00±75.53 75.11±31.80 113.88±86.82 73.00±27.51 t=0.571 0.569

    注:1)NAC组与对照组治疗前后的差值进行比较。

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    表  3  ACLF-SAH患者的一般资料与基线特征

    Table  3.   General information and baseline characteristics of ACLF-SAH patients

    项目 NAC组(n=39) 对照组(n=48) 统计值 P
    年龄(岁) 45.40±7.61 45.29±7.49 t=0.068 0.946
    MELD评分(分) 17.16(16.25~21.02) 17.95(15.89~21.63) Z=-0.563 0.573
    MDF(分) 69.78±21.86 66.89±20.18 t=0.640 0.524
    白蛋白(g/L) 27.15±4.31 26.63±3.65 t=0.620 0.537
    丙氨酸转氨酶(U/L) 30.00(20.00~57.00) 39.00(26.00~54.00) Z=-0.576 0.564
    天冬氨酸转氨酶(U/L) 61.00(49.00~110.00) 83.50(63.75~127.00) Z=-1.989 0.047
    碱性磷酸酶(U/L) 174.54±76.04 159.90±67.85 t=0.948 0.346
    γ-谷氨酰转移酶(U/L) 66.00(27.00~202.00) 105.50(30.50~197.75) Z=-0.551 0.582
    TBil(μmol/L) 227.70(202.70~324.20) 276.00(208.75~380.45) Z=-1.297 0.195
    DBil/TBil 0.67(0.59~0.76) 0.74(0.58~0.78) Z=-0.922 0.356
    总胆汁酸(μmol/L) 232.78±132.93 173.83±81.25 t=2.544 0.013
    总蛋白(g/L) 57.00(53.00~64.00) 56.00(50.00~59.50) Z=-1.480 0.137
    凝血酶原时间(s) 21.60(19.80~26.50) 21.05(19.73~22.93) Z=-1.276 0.202
    PA(%) 30.95±6.04 32.99±5.70 t=-1.616 0.110
    INR 1.91(1.75~2.36) 1.84(1.74~2.03) Z=1.422 0.155
    胆固醇(mmol/L) 1.87(0.90~2.39) 1.93(0.89~2.55) Z=-0.060 0.854
    甘油三酯(mmol/L) 0.85(0.56~1.06) 1.18(0.61~1.52) Z=-1.921 0.043
    胆碱酯酶(U/L) 2 327.08±988.94 2 437.58±1 165.40 t=-0.470 0.639
    肌酐(μmol/L) 82.00(69.00~98.00) 80.00(71.25~119.25) Z=-0.521 0.603
    血钠(mmol/L) 132.00(129.00~137.00) 134.00(128.25~136.00) Z=-0.295 0.768
    血氨(μmol/L) 42.68±21.59 51.71±28.44 t=-1.637 0.105
    甲胎蛋白(ng/mL) 4.87(2.81~7.51) 3.34(2.69~6.53) Z=-0.704 0.481
    血红蛋白(g/L) 95.21±23.27 95.40±21.04 t=-0.040 0.968
    中性粒细胞计数(×109/L) 5.50(2.73~11.23) 6.87(3.25~13.49) Z=-0.858 0.391
    中性粒细胞百分比(%) 71.26±17.06 67.13±27.71 t=-1.448 0.151
    血小板计数(×109/L) 59.00(48.00~86.00) 76.00(40.25~127.25) Z=-0.670 0.503
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    表  4  non-ACLF-SAH患者的一般资料与基线特征

    Table  4.   General information and baseline characteristics of non-ACLF-SAH patients

    项目 NAC组(n=45) 对照组(n=38) 统计值 P
    年龄(岁) 47.63±7.95 46.96±9.45 t=0.352 0.726
    MELD评分(分) 15.21(13.63~16.76) 16.31(13.58~18.13) Z=-0.768 0.443
    MDF(分) 47.67±13.43 46.58±9.41 t=-0.422 0.674
    白蛋白(g/L) 27.87±3.99 26.66±4.29 t=1.328 0.188
    丙氨酸转氨酶(U/L) 26.00(21.00~42.00) 38.00(26.00~52.25) Z=-1.674 0.094
    天冬氨酸转氨酶(U/L) 63.00(48.50~90.50) 90.00(56.00~126.75) Z=-2.230 0.260
    碱性磷酸酶(U/L) 184.98±99.01 163.16±75.80 t=1.111 0.270
    γ-谷氨酰转移酶(U/L) 106.00(60.50~262.00) 139.50(67.75~247.75) Z=-0.443 0.658
    TBil(μmol/L) 259.44±152.12 282.08±153.01 t=-0.659 0.512
    DBil/TBil 0.75(0.62~0.78) 0.75(0.71~0.78) Z=-0.509 0.611
    总胆汁酸(μmol/L) 167.29±88.01 151.84±95.46 t=0.766 0.446
    总蛋白(g/L) 56.07±14.55 53.97±14.71 t=0.650 0.518
    凝血酶原时间(s) 17.40(16.65~19.60) 17.90(17.10~18.43) Z=-0.585 0.558
    PA(%) 42.70(35.60~45.95) 42.55(40.95~44.88) Z=-0.123 0.902
    INR 1.53(1.45~1.74) 1.56(1.50~1.61) Z=-0.144 0.909
    胆固醇(mmol/L) 2.53±1.64 2.42±1.16 t=0.339 0.735
    甘油三酯(mmol/L) 1.48±0.90 1.56±0.81 t=-0.439 0.662
    胆碱酯酶(U/L) 2 613.16±968.54 2 172.26±996.52 t=2.039 0.045
    肌酐(μmol/L) 74.00(57.00~102.00) 74.00(67.00~117.00) Z=-1.472 0.141
    血钠(mmol/L) 134.44±4.33 133.08±4.38 t=1.424 0.158
    血氨(μmol/L) 45.76±21.46 49.02±33.84 t=-0.532 0.597
    甲胎蛋白(ng/mL) 4.46(2.97~7.09) 4.85(3.64~6.41) Z=-0.640 0.522
    血红蛋白(g/L) 96.22±20.37 105.58±24.33 t=-1.907 0.060
    中性粒细胞计数(×109/L) 4.80(2.48~10.63) 7.26(3.64~10.82) Z=-1.417 0.157
    中性粒细胞百分比(%) 67.29±19.75 55.64±35.13 t=-1.695 0.095
    血小板计数(×109/L) 117.64±87.26 109.13±61.98 t=0.503 0.616
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    表  5  多因素Cox回归分析SAH患者180 d生存率的危险因素

    Table  5.   Cox regression multivariate analysis of risk factors for 180-day survival in SAH patients

    项目 β SE Wald df P HR 95%CI

    治疗分组

    (NAC=1;对照组=0)

    0.928 0.326 8.082 1 0.004 2.530 1.334~4.796
    MDF 1.349 0.326 17.068 1 <0.001 3.852 2.032~7.304
    白蛋白 -0.616 0.317 3.783 1 0.052 0.540 0.290~1.005
    TBil -0.604 0.339 3.172 1 0.075 0.547 0.281~1.063
    血钠 0.667 0.302 4.890 1 0.027 1.948 1.079~3.517
    血红蛋白 0.518 0.306 2.872 1 0.090 1.679 0.922~3.059
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出版历程
  • 收稿日期:  2024-04-04
  • 录用日期:  2024-06-06
  • 出版日期:  2024-12-25
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