HBV感染的标准治疗包括有限疗程（48周）的聚乙二醇干扰素和长期使用核苷（酸）类似物，但很少能实现功能性治愈（治疗12个月后为0～7%）。为了提高功能性治愈率，一种新兴策略将新型抗病毒药物与免疫调节剂联合使用，以减少病毒抗原负荷并恢复针对HBV的特异性免疫反应。Xalnesiran是一种N-乙酰-D-半乳糖胺共轭合成双链小干扰RNA，靶向HBV基因组的S保守区域，可沉默多种转录物。南方医科大学南方医院侯金林教授团队通过平台研究设计，经Piranga试验评估了有限疗程的Xalnesiran联合或不联合免疫调节剂在慢性HBV感染者中的疗效和安全性。

在这项Ⅱ期、多中心、随机、对照、适应性、开放标签平台试验中，接受核苷（酸）类似物治疗后达到病毒学抑制的慢性HBV感染者应用以下5种方案治疗48周：100 mg Xalnesiran（第1组）、200 mg Xalnesiran（第2组）、200 mg Xalnesiran联合150 mg Toll样受体7激动剂Ruzotolimod（第3组）、200 mg Xalnesiran联合180 μg聚乙二醇干扰素α-2a（第4组）、核苷（酸）类似物单药治疗（第5组）。主要疗效终点是治疗结束后24周HBsAg转阴（HBsAg<0.05 IU/mL）。结果提示，在159例参与者（第1～5组分别为30、30、34、30和35例）中，主要终点事件发生率分别为7%、3%、12%、23%、0。治疗结束后24周，第1～5组的HBsAg血清学转换率分别为3%、0、3%、20%和0。HBsAg转阴（伴或不伴随血清学转换）只发生于筛选时HBsAg<1 000 IU/mL的参与者。第1～5组的3级或4级不良事件发生率分别为17%、10%、18%、50%和6%，其中最常见的是ALT水平升高（所有事件均无症状、非严重，且在无肝功能障碍证据的情况下消退）。

该研究证实了有限疗程的小干扰RNA联合免疫调节剂实现乙型肝炎功能性治愈的有效性，并在乙型肝炎领域首次引用平台研究设计，实现了对多种新药联合治疗策略的同期对比；此外，该研究还展示了严格停药标准与密切监测策略下核苷（酸）类似物停药的安全性与可行性。总之，Xalnesiran与免疫调节剂联合应用可实现较高的HBsAg转阴率，同时突出了HBsAg清除持久性方面的挑战以及在HBsAg高水平患者中的疗效挑战，为未来功能性治愈进一步研究指明了方向。

摘译自HOU JL, ZHANG WH, XIE Q, et al. Xalnesiran with or without an immunomodulator in chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med， 2024， 391（22）: 2098-2109. DOI: 10.1056/NEJMoa2405485.

(南方医科大学南方医院感染科 梁携儿 报道）