HBV复制率高，每天约产生1万亿个完整的病毒颗粒，以及只含HBsAg的亚病毒颗粒，后者不能复制，也不能感染，但其含量较完整的HBV高1 000～100 000倍^［1-2］。血液循环中的大量HBsAg可导致慢性HBV感染者免疫耗竭，而自发、或聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）或核苷（酸）类似物［nucleos（t）ide analogues， NAs］治疗后，发生HBeAg或HBsAg消失者可恢复HBV特异性T淋巴细胞免疫应答^［3-7］。最近研究显示，小干扰RNA （small interfering RNA， siRNA）治疗后，HBsAg显著下降的患者可恢复HBV T淋巴细胞特异性免疫应答^［8］，结果提示，至少一部分慢性乙型肝炎（CHB）患者在HBV复制和HBsAg产生被抑制后，HBV特异性T淋巴细胞免疫应答可以恢复。因此，HBsAg消失对HBV特异性T淋巴细胞免疫应答恢复和CHB治愈具有重要意义。

CHB完全治愈（彻底治愈）是指肝细胞中HBV cccDNA和整合的HBV DNA消失。但目前由于无消除cccDNA和整合HBV DNA的新药、无商品化和标准化检测cccDNA及整合的HBV DNA试剂，很难达到这一治疗目标^［8-9］。目前，抗HBV的现有药物和新药临床试验的主要治疗终点是功能性治愈，其定义是：（1）HBsAg<0.05 IU/mL（伴或不伴抗-HBs阳转）；（2）HBV DNA<10 IU/mL；（3）HBeAg血清学转换（伴或不伴抗-HBe阳性）；（4）抗-HBc阳性；（5）ALT<正常值上限（ULN：男30 U/L，女19 U/L）；（6）肝组织学明显改善；（7）持久维持；（8）ccc DNA存在，不活动；（9）整合的HBV DNA存在，但减少；（10）巩固治疗24周；（11）停药后24周上述指标仍维持不变^［8-14］（图1）。

图  1  功能性治愈示意图

Figure  1.  A sketch map of functional cure

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1.   现行抗HBV药物的功能性治愈

1.1   NAs治疗后，对优势人群加用或单用PEG-IFN-α治疗达到功能性治愈

NAs治疗后的所谓优势人群是指：（1）HBV DNA<10 IU/mL；（2）HBeAg血清学转换（抗-HBe阳转）；（3）HBsAg<500 IU/mL；（4）ALT<ULN。对该类CHB患者，加用PEG-IFN-α治疗，基线HBsAg≤100 IU/mL、≤200 IU/mL和≤500 IU/mL的CHB功能性治愈率分别53.02%、30.29%和20.04%；单用PEG-IFN-α治疗，基线HBsAg≤100 IU/mL、≤200 IU/mL和≤500 IU/mL功能性治愈率分别55.84%、27.32%和19.12%^［15］（图2）。

图  2  对NAs治疗的CHB优势人群，加用或单用PEG-IFN-α的功能性治愈率

Figure  2.  Functional cure rates of highly selected chronic hepatitis B patients treated with nucleos（t）ide analogues who receive an add-on or monotherapy of pegylated interferon-α

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Gao等^［16］检测47例功能性治愈CHB患者的肝内HBV cccDNA和HBV DNA发现，23.4%的患者上述2项指标均为阴性，提示已达到完全治愈（彻底治愈）。

1.2   应用NAs有限疗程，获得功能性治愈

Hirode等^［17］报道一项国际多中心、多人种队列研究（RETRACT-B Study），对1 552例CHB患者于NAs停药后随访4年，停药时HBsAg水平低的患者HBsAg消失率较高。对于亚洲CHB患者，停药时HBsAg<100 IU/mL和≥100 IU/mL患者的HBsAg消失率分别为33%和2%。对于白人CHB患者，停药时HBsAg<1 000 IU/mL和≥1 000 IU/mL患者的HBsAg消失率分别为41%和5%。因此，对于亚洲CHB患者，NAs治疗至HBsAg<100 IU/mL可停药；对于白人CHB患者，NAs治疗至HBsAg<1 000 IU/mL时可停药。但两者均须在确保密切监测的情况下，方可停药。

一项纳入24篇文献、3 732例CHB患者的荟萃分析结果显示，对于亚洲CHB患者，停药时HBsAg<100 IU/mL者，与停药时HBsAg≥100 IU/mL者比较，其HBsAg消失率高（28.3% vs 2%）、病毒学复发率低（33.4% vs 72.1%）、生化学复发率低（17.3% vs 48.1%）。对于白人CHB患者，停药时HBsAg<1 000 IU/mL患者的HBsAg消失率高于停药时HBsAg≥1 000 IU/mL者（38.4% vs 6.4%），但其病毒学复发率和生化学复发率均低于停药时HBsAg≥1 000 IU/mL者，分别为52.7% vs 63.8%和15.9% vs 26.4%^［18］。

对于亚洲CHB患者，NAs有限疗程的优势人群是：（1）HBsAg<100 IU/mL；（2）HBeAg血清学转换（抗-HBe阳性）；（3）HBV DNA<10 IU/mL；（4）ALT<ULN（男30 U/L、女19 U/L）；（5）巩固治疗至少1年，上述指标维持不变；（6）停药后确保密切监测^{［7-9，17-20］}。NAs有限疗程CHB治疗策略见图3。

图  3  CHB患者NAs有限疗程治疗策略

Figure  3.  Finite treatment strategies of nucleos（t）ide analogues for chronic hepatitis B

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NAs治疗有限疗程停药后必须确保密切监测，停药后前3个月，每月检测1次ALT和HBV DNA，之后每2～3月检测1次ALT和HBV DNA，评价其是否需要再治疗。1年后每3～6个月监测1次^［17］。

2.   提高CHB功能性治愈率的新药

2.1   反义寡核苷酸Bepirovirsen （BPV） Ⅱb期临床试验

BPV Ⅱb期B-Clear多中心随机开放临床试验，将入组的CHB患者随机分为A、B、C、D 4组，A组每周皮下注射BPV 300 mg，连续治疗24周，该组进一步分为NAs治疗组（68例）和初治组（70例），停药时两组HBsAg消失率分别为26%和29%，停药后24周时，两组HBsAg消失率分别为12%和14%^［21］。

BPV Ⅱb期B-Together多中心随机开放临床试验中，CHB患者每周皮下注射BPV 300 mg，连续治疗24周，之后每周皮下注射PEG-IFN-α 180 μg，治疗24周，PEG-IFN-α停药后随访24周，所有入组患者的HBsAg和HBV DNA消失率为9%（5/55），基线HBsAg≤3 000 IU/mL患者的HBsAg和HBV DNA消失率为14%（5/37）（图4）。上述结果提示，BPV与PEG-IFN-α序贯治疗可提高HBsAg和HBV DNA消失率^［22］。BPV Ⅲ期临床试验（B-Well）正在进行中^［23-24］。

图  4  BPV Ⅱb期B-Together临床试验

Figure  4.  B-Together clinical trail of Bepirovirsen in phase Ⅱb

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2.2   siRNA Xalnesiran （RG6346）的Ⅱ期临床试验

罗氏公司研发的Xalnesiran联合PEG-IFN-α或Ruzotolimod（一种Toll样受体7激动剂）Ⅱ期临床试验的入组患者标准是：（1）CHB≥6个月；（2）NAs治疗≥12个月；（3） HBV DNA<定量下限（LLOQ）或<20 IU/mL；（4）ALT<1.5×ULN；（5）无肝硬化。将入组的CHB患者随机分为5组：A组30例，Xalnesiran （100 mg，每4周皮下注射）+ NAs，治疗48周；B组30例，Xalnesiran （200 mg，每4周皮下注射）+ NAs，治疗48周；C组34例，Xalnesiran （200 mg，每4周皮下注射）+NAs，治疗48周，另于第12～24周和第36～49周分别每日1次口服Ruzotolimod 150 mg；D组30例，Xalnesiran（200 mg，每4周皮下注射）+NAs+PEG-IFN-α（180 µg，每周皮下注射1次），治疗48周；E组36例，服用NAs作为对照组。但各组患者均持续服用NAs，直至符合停药标准。A、B、C、D和E组于停药后均随访24周，其HBsAg消失（<0.05 IU/mL）率分别为7%、3%、12%、23%和0%，提示Xalnesiran联合PEG-IFNα或Ruzotolimod可提高HBsAg消失率。但HBsAg消失只见于基线HBsAg<1 000 IU/mL的CHB患者^［25-26］。

2.3   衣壳组装调节剂（capsid assembly modulator， CAM）+ siRNA+NAs Ⅱb期临床试验（REEF-2）

CAM+siRNA+NAs Ⅱb期临床试验（REEF-2）为双盲、安慰剂对照随机研究，入组130例经NAs治疗HBV DNA完全抑制的HBeAg阴性CHB患者，试验组85例，接受JNJ-3989 （siRNA， 200 mg，每4周皮下注射1次）+JNJ-6379 （CAM， 250 mg，每日口服1次）+NAs（每日口服）；安慰剂组用JNJ-3989安慰剂+JNJ-6379安慰剂+NAs，两组均治疗48周，停药后随访48周。

随访至停药后24周和48周，无1例患者获得功能性治愈（HBsAg消失），但治疗至48周，试验组HBsAg平均下降水平较安慰剂组显著（1.89 log₁₀ IU/mL vs 0.06 log₁₀ IU/mL， P=0.001）；随访至48周时，试验组HBsAg水平较基线下降>1 log₁₀ IU/mL占81.5%，安慰剂组仅为12.5%；试验组HBsAg<100 IU/mL患者占比大于安慰剂组（46.9% vs 15.0%）。停药后，试验组HBV DNA复阳和ALT升高率（再治疗率）低于安慰剂组（9.1% vs 26.8%）。上述结果提示，CAM+siRNA+NAs联合治疗可明显降低HBsAg水平，但无1例获得功能性治愈^［27］。

2.4   Ⅱ期临床试验在研免疫调节剂新药

目前有多种CHB免疫调节剂进入Ⅱ期临床试验（表1），但至今尚无一种被证明可获得功能性治愈^［28］。

表  1  进入Ⅱ期临床试验的免疫调节剂新药^［28］

Table  1.  Novel immunomodulators for hepatitis B treatment in phase Ⅱ clinical trails

药物	药名	用药途径和剂量	临床试验
诱导固有免疫
Toll样受体7拮抗剂	R07020531	口服，150 mg/d	Ⅱ期
Toll样受体8拮抗剂	Selgantolimod	口服，1.5～3.0 mg/周	Ⅱ期
诱导适应性免疫
可溶性双特异性T淋巴细胞受体	IMC-1109V		Ⅰ期
检查点抑制剂	ASC22	皮下注射，0.3～2.5 mg/kg	Ⅱ期
治疗性疫苗	BRII 179 （VBI-2501）	肌内注射	Ⅱ期
	HepTcell	肌内注射	Ⅱ期
	GSK3528869A	肌内注射	Ⅰ/Ⅱ期
	VVX001	皮下注射	Ⅱ期
	VTP-300	肌内注射	Ⅱ期

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3.   联合治疗

其他感染性疾病如艾滋病和丙型肝炎药物联合治疗的成功经验表明，慢性HBV感染要达到功能性治愈也需要联合治疗。虽然目前已有NAs和PEG-IFN-α抗HBV药物，并有40余种新药正在研发中，但功能性治愈方案主要还是凭临床实践经验，缺乏对控制HBV复制和HBsAg消失机制的深入认识。目前功能性治愈最有希望的治疗策略是抑制病毒复制、降低HBV抗原产生、恢复对HBV的免疫应答（图5）^［28］。

图  5  CHB理想的联合治疗策略

Figure  5.  Ideal combination treatment strategies for functional cure of chronic hepatitis B

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目前，联合治疗的研究焦点是何时联合、不同药物如何序贯治疗及其治疗的持续时间等。此外，可能还需要考虑如何基于CHB患者基线HBeAg状况、HBV DNA载量、HBsAg水平，以及有无肝硬化等因素，制订个体化的治疗方案。

道长且阻，行则将至！CHB功能性治愈不是梦，人类终将完全治愈HBV感染！