索拉非尼和多纳非尼对大鼠体内艾托格列净药代动力学的影响

邓艳茹; 曹格溪; 闫彬; 李颖; 董占军

doi:10.12449/JCH250114

索拉非尼和多纳非尼对大鼠体内艾托格列净药代动力学的影响

DOI: 10.12449/JCH250114

邓艳茹^{1, 2, 3},
曹格溪^{1, 2, 3},
闫彬^{1, 2, 3},
李颖^{2, 3},
董占军^{1, 2, 3, , ,}

1.
河北医科大学研究生学院，石家庄 050017
2.
河北省人民医院药学部，石家庄 050057
3.
河北省临床药学重点实验室，石家庄 050057

基金项目:

河北省自然科学基金 (H2022307063)

伦理学声明：本研究方案于2023年4月25日经由河北省人民医院实验动物伦理委员会审批，批号：202322，符合实验室动物管理与使用准则。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：邓艳茹负责查阅文献，设计论文框架，撰写论文；邓艳茹、曹格溪、闫彬负责实验操作，研究过程的实施；邓艳茹、曹格溪负责数据分析，绘制图表；李颖、董占军指导撰写文章并最后定稿。

详细信息

通信作者:
董占军， 13313213656@126.com （ORCID： 0000-0001-5349-4970）

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出版历程
- 收稿日期: 2024-05-23
- 录用日期: 2024-07-05
- 出版日期: 2025-01-25

Effect of sorafenib and donafenib on the pharmacokinetics of ertugliflozin in rats

Yanru DENG^{1, 2, 3},
Gexi CAO^{1, 2, 3},
Bin YAN^{1, 2, 3},
Ying LI^{2, 3},
Zhanjun DONG^{1, 2, 3
, ,
,}

1.
Graduate School of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China
2.
Department of Pharmacy，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050057，China
3.
Hebei Key Laboratory of Clinical Pharmacy，Shijiazhuang 050057，China

Research funding:

Natural Science Foundation of Hebei Province (H2022307063)

More Information

Corresponding author: DONG Zhanjun， 13313213656@126.com （ORCID： 0000-0001-5349-4907）

摘要

摘要: 目的探究索拉非尼、多纳非尼对艾托格列净在大鼠体内药代动力学的影响，为临床联合用药提供参考。方法 24只雄性SD大鼠随机分为4组，每组6只。A、B组大鼠分别连续7天灌胃索拉非尼对照溶剂和索拉非尼（100 mg/kg），第7天均灌胃艾托格列净（1.5 mg/kg）；C、D组大鼠分别连续7天灌胃多纳非尼对照溶剂和多纳非尼（40 mg/kg），第7天均灌胃艾托格列净（1.5 mg/kg）。于不同时间点从大鼠眼内眦静脉丛取血，采用超高效液相色谱-串联质谱法测定艾托格列净质量浓度并绘制药-时曲线，应用DAS 2.1.1软件非房室模型计算药代动力学参数。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。结果与A组比较，B组艾托格列净药-时曲线下面积（AUC_0-_t ）和AUC_0-∞均明显增加（P值均<0.05），半衰期（t_1/2）、平均滞留时间（MRT_0-_t ）、MRT_0-∞均显著延长（P值均<0.05），清除率（CL_Z/F）显著降低（P<0.05）；与C组比较，D组艾托格列净的AUC_0-_t 、AUC_0-∞均显著增加（P值均<0.01），达峰时间（T_max）、t_1/2、MRT_0-_t 、MRT_0-∞均显著延长（P值均<0.01），表观分布容积（V_Z/F）和CL_Z/F均显著降低（P值均<0.05）。结论索拉非尼和多纳非尼均能影响艾托格列净在大鼠体内的药代动力学过程，明显增加艾托格列净的体内暴露量，临床联合用药时应密切监测疗效及药物不良反应，必要时给予剂量调整，避免潜在的药物相互作用风险。
- 索拉非尼 /
- 多纳非尼 /
- 艾托格列净 /
- 大鼠， Sprague-Dawley /
- 药代动力学 /
- 药物相互作用
Abstract: Objective To investigate the effect of sorafenib and donafenib on the pharmacokinetics of ertugliflozin in rats， and to provide a theoretical basis for drug combination in clinical practice. Methods A total of 24 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into groups A， B， C， and D， with 6 rats in each group. The rats in groups A and B were given sorafenib control solvent and sorafenib （100 mg/kg）， respectively， by gavage for 7 consecutive days， followed by ertugliflozin （1.5 mg/kg） by gavage on day 7. Blood samples were collected from the angular vein plexus at different time points， and ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry was used to determine the mass concentration of ertugliflozin and plot the plasma concentration-time curves， while the non-compartment model in DAS 2.1.1 software was used to calculate related pharmacokinetic parameters. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups. Results Compared with group A， group B had significant increases in the AUC_0-_t and AUC_0-∞ of the plasma concentration-time curve of ertugliflozin （both P<0.05）， significant prolongation of t_1/2， MRT_0-_t， and MRT_0-∞ （all P<0.05）， and a significant reduction in CL_Z/F （P<0.05）. Compared with group C， group D had significant increases in the AUC_0-_t and AUC_0-∞ of ertugliflozin （both P<0.05）， significant prolongation of T_max， t_1/2， MRT_0-_t， and MRT_0-∞ （all P<0.01）， and significant reductions in V_Z/F and CL_Z/F （both P<0.05）. Conclusion Both sorafenib and donafenib can affect the pharmacokinetics of ertugliflozin in rats and significantly increase the plasma exposure of ertugliflozin. The efficacy and adverse drug reactions of ertugliflozin should be closely monitored during combined use in clinical practice and the dose should be adjusted when necessary to avoid the potential risk of drug interaction.
- Sorafenib /
- Donafenib /
- Ertugliflozin /
- Rats， Sprague-Dawley /
- Pharmacokinetics /
- Drug Interactions

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注： a，艾托格列净；b，达格列净（内标）。

图 1 艾托格列净和内标达格列净的二级质谱图

Figure 1. Product ion mass spectrun of ertugliflozin and internal standard dapagliflozin

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注： Ⅰ，空白血浆；Ⅱ，加入5 ng/mL艾托格列净和内标的空白血浆；Ⅲ，大鼠给药后血浆样品。

图 2 血浆中艾托格列净和内标达格列净的色谱图

Figure 2. Typical chromatogram of ertugliflozin in plasma and internal standard dapagliflozin

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注： a，索拉非尼对艾托格列净药代动力学的影响；b，多纳非尼对艾托格列净药代动力学的影响。

图 3 大鼠血浆中艾托格列净的平均药-时曲线

Figure 3. Plasma concentration-time curves of ertugliflozin in rats

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表 1 大鼠血浆中艾托格列净的精密度和准确度

Table 1. Precision and accuracy of ertugliflozin in rat plasma

理论质量浓度	日内（n=6）			日间（n=6）
理论质量浓度	实测质量浓度（ng/mL）	RSD（%）	RE（%）	实测质量浓度（ng/mL）	RSD（%）	RE（%）
5 ng/mL	5.12±0.09	1.68	2.47	5.04±0.24	4.82	0.82
15 ng/mL	14.43±0.18	1.21	-3.78	14.83±1.06	7.15	-1.15
800 ng/mL	809.50±17.81	2.20	1.19	802.50±42.67	5.32	0.31
1 500 ng/mL	1 508.33±70.83	4.70	0.56	1 524.44±64.46	4.23	1.63

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表 2 大鼠血浆中艾托格列净的基质效应和提取回收率

Table 2. Matrix effect and extraction recovery of ertugliflozin in rat plasma

理论质量浓度	基质效应（%）	RSD（%）	提取回收率（%）	RSD（%）
15 ng/mL	105.44±5.32	5.05	91.09±6.07	6.67
800 ng/mL	108.06±2.98	2.75	94.35±5.75	6.09
1 500 ng/mL	103.42±3.64	3.52	94.62±3.52	3.72

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表 3 大鼠血浆中艾托格列净的稳定性

Table 3. Stability of ertugliflozin in rat plasma

考察条件	理论质量浓度（ng/mL）	实际质量浓度（ng/mL）	RSD（%）	RE（%）
室温放置8 h	15	13.97±0.56	4.00	-6.89
	800	761.50±26.91	3.53	-4.81
	1 500	1 531.67±39.20	2.56	2.11
进样器放置12 h	15	15.73±0.34	2.15	4.89
	800	810.33±28.70	3.54	1.29
	1 500	1 558.33±21.37	1.37	3.89
-80 ℃冻存1个月	15	14.98±0.62	4.12	-0.11
	800	809.17±25.36	3.14	1.15
	1 500	1 543.33±65.01	4.21	2.89
-80 ℃冻融3次	15	15.37±0.65	4.21	2.44
	800	814.17±35.13	4.32	1.78
	1 500	1 615.00±10.49	0.65	7.67

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表 4 A、B组大鼠体内艾托格列净药代动力学参数

Table 4. Pharmacokinetic parameters of ertugliflozin in rats of group A and B

参数	A组（n=6）	B组（n=6）	统计值	P值
AUC_0-_t （μg/L·h）	5 582.90（3 797.77～5 977.69）	8 663.44（7 501.49～9 770.85）	Z=-2.242	0.025
AUC_0-∞（μg/L·h）	5 593.76（3 808.07～5 989.96）	8 739.88（7 612.66～9 955.02）	Z=-2.242	0.025
C_max（ng/mL）	384.17±80.01	448.83±115.35	t=-1.128	0.286
T_max（h）	1.75±0.69	5.42±3.83	t=-2.310	0.066
t_1/2（h）	4.96（4.77～5.81）	7.49（6.52～10.01）	Z=-2.242	0.025
CL_Z/F（L·h^-1·kg^-1）	0.27（0.25～0.40）	0.17（0.15～0.21）	Z=-2.246	0.025
V_Z/F（L/kg）	1.99（1.75～3.24）	1.75（1.59～2.86）	Z=-1.121	0.262
MRT_0-_t （h）	9.62±2.18	13.01±2.16	t=-2.704	0.022
MRT_0-∞（h）	9.76±2.18	14.12±2.34	t=-3.339	0.008
注：AUC，药-时曲线下面积；C_max，最大血药浓度；T_max，达峰时间；t_1/2，半衰期；CL_Z/F，清除率；V_Z/F，表观分布容积；MRT，平均滞留时间。

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表 5 C、D组大鼠体内艾托格列净药代动力学参数

Table 5. Pharmacokinetic parameters of ertugliflozin in rats of group C and D

参数	C组（n=6）	D组（n=6）	统计值	P值
AUC_0-_t （μg/L·h）	2 992.56±889.47	9 388.57±2 830.96	t=-5.280	0.002
AUC_0-∞（μg/L·h）	2 992.61±889.50	9 449.61±2 855.28	t=-5.289	0.002
C_max（ng/mL）	478.50（419.50～600.25）	539.50（512.50～678.00）	Z=-1.441	0.150
T_max（h）	0.75±0.22	4.83±2.04	t=-4.871	0.004
t_1/2（h）	2.96±0.22	6.18±0.47	t=-15.224	<0.001
CL_Z/F（L·h^-1·kg^-1）	0.54±0.16	0.17±0.05	t=5.510	0.002
V_Z/F（L/kg）	2.31±0.73	1.50±0.35	t=2.454	0.043
MRT_0-_t （h）	5.48±1.16	10.79±0.98	t=-8.552	<0.001
MRT_0-∞（h）	5.48±1.16	11.07±1.09	t=-8.626	<0.001

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