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中药调控免疫细胞治疗肝细胞癌的研究进展
DOI: 10.12449/JCH250223
Research advances in traditional Chinese medicine for the treatment of hepatocellular carcinoma by regulating immune cells
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摘要: 肝细胞癌（HCC）是一种常见且死亡率较高的恶性肿瘤，其起病隐匿，病理机制复杂。在肿瘤微环境中，促肿瘤免疫细胞保护肿瘤细胞免受免疫攻击，抗肿瘤免疫细胞发生功能障碍使免疫反应被抑制，最终导致癌症持续恶化。近年来中医药在治疗HCC方面显示出良好的疗效，中药能够调控免疫细胞进而抑制癌细胞增殖与转移。本文通过分析汇总近年来国内外相关文献，总结免疫细胞如何通过免疫抑制途径影响HCC进展以及中药如何调控免疫细胞发挥抗HCC作用，以期为HCC治疗的优化提供理论依据与参考。Abstract: Hepatocellular carcinoma （HCC） is a common malignant tumor with a high mortality rate， an insidious onset， and complex pathological mechanisms. In the tumor microenvironment， tumor-promoting immune cells protect tumor cells from immune attacks， while dysfunction of anti-tumor immune cells causes the inhibition of immune response， thereby leading to the continuous deterioration of cancer. In recent years， traditional Chinese medicine has shown good efficacy in the treatment of HCC， and it can inhibit the proliferation and metastasis of cancer cells by regulating immune cells. By analyzing related articles in China and globally， this article summarizes how immune cells affect the progression of HCC through the immunosuppressive pathway and how traditional Chinese medicine exerts an anti-HCC effect by regulating immune cells， in order to provide theoretical basis and reference for optimizing the treatment of HCC.
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Key words:
- Carcinoma， Hepatocellular /
- Immune Cells /
- Immunosuppression /
- Traditional Chinese Drugs
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据统计，肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，第三大癌症相关死亡原因［1］。由于HCC患者早期无明显症状，大多数患者首次诊断时已处于中晚期。其5年生存率仅为18%［2］，预后较差。目前HCC的治疗主要有手术切除、肝移植、介入治疗、免疫治疗、分子靶向治疗，这些治疗使HCC患者得到一定程度的获益，但伴随着不良反应、耐药以及复发率高的问题［3］。中药治疗具有多靶点、多途径作用的优势，能够减轻治疗毒副作用、改善预后并延长患者生存期。近年来研究发现，肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）与HCC的发生和发展关系密切［4］。免疫细胞作为TME中重要的组成部分，是目前肝癌领域研究的热点。在TME中，免疫细胞出现数量异常或功能失调，导致癌细胞逃脱免疫监视，引起HCC进展。根据免疫细胞对肿瘤的促进和抑制效应，可以将免疫细胞分为促肿瘤免疫细胞和抗肿瘤免疫细胞。肝癌归属于中医学中“黄疸”“肝积”“膨胀”“胁痛”等范畴，其核心病机为癌毒致虚［5］。现代学者认为中医“正邪理论”与西医免疫调节有极强的相似性［6］。大量基础研究证明中药能够有效干预HCC进展，且其机制与免疫调节有关。本文就免疫细胞通过免疫抑制途径参与HCC进展的机制以及中药的调控作用进行系统综述，以期为中医药治疗HCC提供理论依据与参考。
1. 免疫的中医认识
中医学认为疾病的发生与发展取决于正邪之间的动态平衡，正虚邪盛是肿瘤形成的关键原因。《素问·刺法论》云：“正气存内，邪不可干”。《素问·评热病论》曰：“邪之所凑，其气必虚”。由于正气亏虚，脾失健运，湿热内停，土壅木郁，肝气失于条达，或气血乏源，肝血亏虚，久而久之在肝内形成瘀血、痰浊等病理产物，外来毒邪与内生病理产物互相结聚，导致肝癌形成［7］。“正邪理论”与现代医学免疫调节具有高度吻合性。免疫编辑理论认为肿瘤的发展经过3个免疫阶段，分别是免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸［8］。肿瘤初期，先天适应性免疫系统协同作用阻止肿瘤新生，清除癌细胞，即正盛邪衰；若免疫系统无法根除癌细胞，则癌症进入平衡阶段，癌细胞受到免疫抑制但仍然存活，即正邪相持；最终，癌细胞逃脱免疫监视，进入免疫逃逸阶段，无限制生长增殖，即正衰邪盛。由此可见，人体的正邪盛衰反映机体的免疫状况，影响肿瘤结局。
2. 免疫细胞参与HCC的进展
2.1 促肿瘤免疫细胞
2.1.1 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages， TAM）
TAM是浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，其影响肿瘤的增殖、转移，肿瘤血管生成和免疫调节。TAM可极化为两种亚型，分别为M1经典活化巨噬细胞（M1 TAM）和M2交替活化巨噬细胞（M2 TAM）。M1 TAM具有促炎和抗肿瘤作用，其分泌炎症因子，包括白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）；而M2 TAM表达抗炎细胞因子，如IL-10和转化生长因子β（TGF-β），具有抗炎和促肿瘤作用［9］。TAM可以通过释放免疫抑制的细胞因子和趋化因子，以及表达抑制性受体从而导致免疫抑制。M2 TAM释放的IL-10、TGF-β能够抑制T淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒性［10］。此外，M2 TAM释放趋化因子CCL22诱导调节性T淋巴细胞（regulatory T cells，Treg）募集到TME中，阻断CD8+T淋巴细胞活化［11］。在HCC中，M2 TAM上调程序性死亡受体配体-1（PD-L1）表达，抑制CD8+T淋巴细胞的细胞毒性功能［12］。HCC中的TAM亚群以M2型为主，TAM的高度浸润往往与癌症预后不良关系密切［13］。故减少TAM的数量，或促进M1极化，抑制M2极化可以作为HCC预防和治疗的策略。
2.1.2 Treg
Treg是CD4+ T淋巴细胞的亚群，具有显著的免疫抑制作用，对维持外周免疫耐受至关重要。研究报道HCC患者外周血中CD4CD25 Treg的数量明显高于健康人血液中的数量［14］，且Treg的增加与HCC患者的不良预后有关［15］。Treg主要通过抑制效应T淋巴细胞的增殖与功能，从而降低抗肿瘤免疫反应，促进HCC进展。Treg通过多种机制抑制效应T淋巴细胞，包括分泌TGF-β、IL-10和IL-35等免疫抑制细胞因子；分泌颗粒酶、穿孔素介导效应细胞凋亡；通过抑制性受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）与树突状细胞（dendritic cells，DC）上配体结合，阻碍DC的活化与成熟；通过高表达CD25与效应T淋巴细胞竞争消耗IL-2等［16］。研究报道，HCC衍生的Treg以CTLA-4依赖性方式下调DC上CD80/CD86的表达［17］，从而降低DC激活效应T淋巴细胞的能力。故减少Treg的数量和抑制Treg的功能可以改善抗肿瘤免疫反应，加强对肝癌细胞的杀伤能力。
2.1.3 髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）
MDSC是具有免疫抑制活性的未成熟髓系细胞，其能降低免疫疗法对肝癌细胞的影响。慢性炎症因子会促使髓系细胞分化、增殖为MDSC，而HCC大多由慢性肝炎发展而来，肿瘤组织中存在大量炎症因子，诱导MDSC的形成。研究报道，由CD14（+）HLA-DR（-/low）定义的单核MDSC在HCC患者的外周血和肿瘤中显著增加［18］。此外，MDSC水平升高与HCC进展风险增加和预后不良有关［19］。MDSC通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的高表达及活性氧（ROS）、TGF-β、IL-10的产生等机制抑制T淋巴细胞增殖与功能［20］。来自HCC患者的MDSC通过NK细胞表面的NKp30受体抑制自体NK细胞的细胞毒性及IFN-γ的释放［21］。除了抑制T淋巴细胞和NK细胞，MDSC还可以诱导HCC患者中的Treg［18］，从而降低抗肿瘤免疫反应。因此，减少MDSC的数量和降低MDSC的免疫抑制活性是控制肝癌的有效策略。
2.2 抗肿瘤免疫细胞
2.2.1 NK细胞
NK细胞能够在不受预先致敏的情况下快速杀死肿瘤细胞，其主要通过分泌颗粒酶、穿孔素和释放细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2等杀死肿瘤细胞。研究表明，瘤内浸润的NK细胞密度与HCC患者的总生存率呈正相关［22］。尽管NK细胞的浸润有助于控制HCC，但在TME中，NK细胞浸润减少，且表现为功能失调状态，显著限制了抗肿瘤效能。TME中多种机制导致NK细胞的功能障碍。NK细胞的活化受表面激活受体与抑制受体之间的平衡控制，而TME内该平衡被打破，表现为激活受体表达下调与抑制受体上调，进而引发NK细胞功能障碍。研究显示HCC中的NK细胞的激活性受体NKG2D表达下调，NK细胞增殖受损［23］。抑制性受体T淋巴细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域（T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain，TIGIT）和T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3）的共表达升高导致HBV相关HCC患者NK细胞分泌的细胞因子减少，细胞毒性和增殖能力降低［24］。另外，肿瘤细胞分泌各种免疫抑制分子来抑制NK细胞的活性。在HCC患者中，肿瘤来源的可溶性主要组织相容性复合物Ⅰ类多肽相关序列A（MICA）阻断NKG2D通路的激活可以抑制NK细胞毒性［25］。肿瘤细胞分泌的TGF-β、IL-10等因子能够抑制NK细胞的杀伤效应。此外，免疫抑制细胞可以抑制NK细胞的活性和功能。如在HCC患者中，MDSC通过NKp30介导NK细胞的抑制［21］。因此，增加NK细胞的数量，改善NK细胞功能失调从而恢复其杀伤肿瘤的效应是重要的抗HCC策略。
2.2.2 CD8+T淋巴细胞
CD8+T淋巴细胞是抗肿瘤免疫中最强大的效应细胞。研究表明，瘤内高密度的CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞与HCC患者更好的总生存期和无病生存期有关［26］。然而，在癌症状态下，持续的抗原刺激导致CD8+T淋巴细胞陷入耗竭状态，其特征包括效应功能进行性丧失（IL-2、TNF-α和IFN-γ分泌减少），抑制性受体［如PD-1、TIM-3、CTLA-4、淋巴细胞激活基因3（LAG-3）和CD160］的持续表达，以及转录程序改变等［27］。此耗竭状态严重削弱了免疫系统对癌细胞的监控与清除能力，最终促进了HCC的进展与恶化。研究报道HCC患者中的CD8+ T淋巴细胞大多处于耗竭状态［28］。肿瘤细胞与免疫细胞（如Treg、MDSC、M2 TAM）均参与此过程，通过不同机制影响CD8+T淋巴细胞。如肿瘤细胞中磺基转移酶2B1合成的硫酸胆固醇使胞质分裂蛋白2失活，导致HCC中CD8+T淋巴细胞耗竭［29］；M2巨噬细胞衍生的细胞外囊泡通过miR-21-5p/YOD1/YAP/β-catenin通路促进HCC中CD8+T淋巴细胞耗竭［30］。此外，肿瘤细胞和免疫细胞分泌的各种抗炎细胞因子（IL-10和TGF-β等）也诱导CD8+T淋巴细胞耗竭。故增加CD8+ T淋巴细胞的浸润，预防及逆转耗竭的CD8+ T淋巴细胞对控制HCC进展有重要意义。
2.2.3 DC
DC是最有效的抗原呈递细胞，其将肿瘤抗原呈递给T淋巴细胞，然后激活T淋巴细胞，产生抗原特异性免疫反应［31］。但免疫抑制的TME限制了DC的作用，导致抗原呈递障碍和T淋巴细胞抑制，造成肿瘤免疫逃逸。肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子、前列腺素E2等免疫抑制分子抑制DC的活化与成熟或导致DC功能障碍［31-32］。此外，免疫抑制细胞抑制DC的功能。肿瘤来源的CD4+CD25+ Treg抑制HCC小鼠脾DC表面共刺激分子表达的上调，同时抑制DC分泌IL-12和TNF-α［32］。在HCC患者中发现DC表达PD-L1、半乳糖凝集素-9（Gal-9）、主要组织相容性复合物Ⅱ（MHC-II）、CD86和CD80等抑制性配体［33］。这些抑制性配体与T淋巴细胞表面抑制性受体结合，抑制CD4+和CD8+ T淋巴细胞的细胞毒性反应。故解除DC的抑制，从而激活T淋巴细胞，可增强抗肿瘤免疫反应，有效抑制肝癌细胞免疫逃逸。
综上所述，在HCC中，促肿瘤免疫细胞（TAM、Treg、MDSC）和抗肿瘤免疫细胞（NK细胞、CD8+T淋巴细胞、DC）之间互相调控、相互作用，最终形成免疫抑制的TME，促进肿瘤生长。目前的研究表明靶向这些免疫细胞是预防和治疗HCC的有效方法。HCC中免疫细胞调控网络见图1。
注： VEGF，血管内皮生长因子；PGE2，前列腺素E2。图 1 HCC中免疫细胞调控网络Figure 1. Immune cell regulatory networks in HCC3. 中药调控免疫细胞治疗HCC的相关研究
3.1 中药调控促肿瘤免疫细胞
3.1.1 中药调控TAM
中药主要通过调控TAM向抗肿瘤的M1亚型极化，或者直接抑制M2极化发挥抗HCC的作用。刘新迎等［34］通过体内和体外实验发现烟碱型乙酰胆碱受体α7（α7nAChR）表达与TAM的M2极化正相关，青藤碱能下调α7nAChR表达，抑制M2极化、促进肝癌腹水瘤中TAM向M1极化。苏倩等［35］研究显示，岩黄连总生物碱高、中剂量组干预H22荷瘤小鼠和M2型极化RAW264.7细胞后，肿瘤组织中M2型巨噬细胞标志物CD206 mRNA表达显著降低，RAW264.7细胞CD206阳性表达及CD206、ARG1、IL-10 mRNA和通路PI3Kp110、p-AKT、p-mTOR蛋白表达显著降低，提示岩黄连总生物碱可通过负调控PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制巨噬细胞M2型极化，发挥抗小鼠H22肝癌细胞实体瘤生长作用。Han等［36］用不同浓度的隐丹参酮干预小鼠骨髓来源的巨噬细胞，结果显示5 μg/mL隐丹参酮干预后标志物CD80、CD86表达上调，iNOS、TNFα和IL-12p40的mRNA表达水平增加。进一步实验发现TLR7和MyD88接头分子的缺失阻断了隐丹参酮诱导M1极化以及TNF-α和IL-12促炎细胞因子的产生，同时隐丹参酮降低了I-κBα蛋白的水平。该研究表明隐丹参酮促进巨噬细胞向M1表型极化依赖于TLR7/MyD88/NF-κB信号通路。此外，隐丹参酮显著抑制Hepa1-6小鼠肿瘤的生长，并与抗PD-L1联合治愈Hepa1-6小鼠，诱导长期抗Hepa1-6特异性免疫。张远等［37］研究发现，散结片显著降低肝癌大鼠肝组织CD163、p38MAPK、JNK蛋白表达，显著升高肝组织中CD11c蛋白表达，提示散结片可能是通过抑制MAPK/JNK信号通路，抑制巨噬细胞向M2型极化，促进其向M1型极化，进而抑制肝癌大鼠肿瘤生长。
3.1.2 中药调控Treg
中药可以通过减少Treg数量并降低其免疫抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫反应，达到抗HCC的作用。彭磊等［38］用雪上一枝蒿多糖组分XP-10干预H22肝癌肺转移小鼠，结果显示低剂量药物干预显著下调荷瘤小鼠CD4+Foxp3+ Treg比例，提出雪上一枝蒿多糖组分XP-10能够显著抑制原发性肝癌的肺转移，其抑制效应部分通过下调Treg，并促进T淋巴细胞增殖、增强抗肿瘤免疫的机制而实现。高聚伟等［39］研究证明龙葵碱作用后肝癌荷瘤小鼠脾细胞中Foxp3+免疫荧光强度明显减低，Treg表达水平明显下降，外周血中抑制性细胞因子IL-2、IL-10、TGF-β1的水平也明显下降，提示龙葵碱可能通过降低荷瘤小鼠Treg含量来改善免疫逃逸，从而发挥抗肿瘤作用。Wu等［40］研究大黄蛰虫丸抗HCC的药效学基础和免疫机制时，共培养Hepal-6细胞与初始CD4+ T淋巴细胞，并施加大黄蛰虫丸干预。结果显示，大黄蛰虫丸的水溶性成分（PW）和乙酸乙酯极性部分（PE）均显著降低Foxp3表达，增加IFN-γ水平。并且，乙酸乙酯极性部分降低TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的表达，大黄蛰虫丸的水溶性成分显著提高培养上清液中谷氨酰胺的含量，同时显著降低了α-酮戊二酸（α-KG）的含量，以及肿瘤微环境中乳酸脱氢（LDH）、谷氨酰胺转运蛋白（ASCT2）、谷氨酰胺酶（GLS）和谷氨酸脱氢酶（GDH）的水平。研究证明大黄蛰虫丸的水溶性成分主要通过影响肝癌细胞的代谢、改善肿瘤微环境酸度和谷氨酰胺耗竭来抑制Treg的分化，而乙酸乙酯极性部分主要通过调控TGF-β/Smad通路抑制Treg的分化。张丽瑾［41］根据课题组前期实验，在具有清热解毒、活血化瘀、扶正固本作用的中药中提取了多种抗肿瘤的有效成分，筛选出QHF复方的基础上，通过体内外实验证实，QHF复方能够降低肝癌细胞分泌CCL20趋化因子，抑制肿瘤细胞通过CCL20/CCR6轴将小鼠外周血和淋巴组织中Treg吸引到肝癌组织周围，从而抑制肝癌免疫逃逸。
3.1.3 中药调控MDSC
中药通过减少MDSC的募集和分化，降低其免疫抑制活性，从而抑制HCC的生长增殖。Tian等［42］研究显示，姜黄素明显抑制了肝癌组织中的MDSC、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和多种炎症因子的水平，降低TLR4、MyD88、p-IKK和NF-κB的蛋白表达水平，这表明姜黄素通过减少G-CSF、GM-CSF的分泌及抑制TLR4/NF-κB介导的炎症反应，对MDSC产生抑制作用，改善免疫耐受，从而显示出抗肝癌的作用。聂姝常［43］的研究显示，金猫解毒方能够抑制小鼠肝原位移植瘤模型中CD11b+GR1+MDSC的数量，体外抑制活化的肝星状细胞诱导的MDSC募集和分化，以及ARG1和IL-10细胞因子分泌，其作用可能与阻断CXCL2-CXCR2-ERK和CXCL2-CXCR2-AKT通路有关。Xie等［44］研究表明，健脾化瘀汤干预H22肝癌小鼠后，随干预时间延长，MDSC凋亡减少，并促进MDSC向巨噬细胞和DC分化，减少MDSC中ROS的表达，降低其对体外CD4+ T淋巴细胞增殖的抑制作用。Feng等［45］使用甘遂半夏汤乙醇提取物干预H22荷瘤小鼠，实验结果显示甘遂半夏汤能抑制小鼠的肿瘤生长和脾肿大，显著上调脾脏和肿瘤组织中T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞比例，显著降低CD11b+F4/80+巨噬细胞和MDSC比例，Western Blot分析肿瘤组织和MDSC细胞发现AKT、ERK和STAT3的磷酸化水平明显降低，ELISA分析显示IL-1β和IFN-γ水平显著降低。研究表明甘遂半夏汤提取物通过抑制AKT/STAT3/ERK信号通路降低MDSC的积累，从而调节肝癌小鼠的抗肿瘤免疫。
3.2 中药调控抗肿瘤免疫细胞
3.2.1 中药调控NK细胞
中药通过增加NK细胞的数量，上调其杀伤肝癌细胞的能力，从而达到明显的抑制HCC进展的作用。Xie等［46］采用离子交换色谱法和凝胶色谱法从白桦中分离纯化了一种多糖——白桦多糖，将不同浓度白桦多糖处理的小鼠脾脏淋巴细胞、NK细胞分别与H22、HepG2细胞共培养，结果发现淋巴细胞和NK细胞的细胞毒性均提高，并且白桦多糖能提高脾脏CD3+、CD4+、CD8+ T淋巴细胞和NK细胞（CD3-CD49b+）的百分比，白桦多糖通过增强体外淋巴细胞活性，主要是NK细胞活性，促进淋巴细胞增殖，抑制肝癌细胞生长。Song等［47］将HepG2与NK-92细胞共培养，使用五味子素b进行干预，结果显示焦亡关键调控因子GSDME表达提高，焦亡细胞膜气球化，LDH释放增加，SYTOX染色阳性细胞比例显著增加，穿孔素和颗粒酶B蛋白表达显著增加。随后抑制caspase以及采用颗粒酶B抑制剂进一步实验，研究结果表明NK细胞对五味子素b处理的HepG2细胞的焦亡作用机制与穿孔素-颗粒酶B-caspase 3-GSDME通路有关。ADAM9作为金属蛋白酶蛋白家族的成员，具有水解MICA蛋白的能力。Fu等［48］研究发现蟾毒灵可以通过降低ADADM9表达，抑制MICA脱落来增强NK细胞介导的对肝癌细胞的毒性作用。Wang等［49］研究显示高剂量附子能够升高H22荷瘤小鼠血清TNF-α、IL-1β和IFN-γ水平，提高脾脏中NK细胞百分比和NK细胞毒性生物标志物CD107a的表达，上调外周血中T淋巴细胞数量，下调外周血中抑制性受体NKp46、NKG2D和TIGIT的表达，从而增强适应性免疫和NK细胞介导的免疫。袁琴等［50］研究以玉屏风散药液灌胃Hepa1-6 HCC小鼠，发现与模型组比，20、30、40 g生药/kg剂量组均显著抑制了肿瘤生长且呈剂量依赖性（P值均<0.05），同时下调了肿瘤组织STAT3/p-STAT3、PD-L1蛋白表达及吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）、TGF-β分泌，并促进了癌旁组织NK细胞活性相关因子颗粒酶B、穿孔素、IFN-γ的表达。研究表明玉屏风散是通过抑制STAT3的活化来改善HCC免疫微环境中NK细胞的免疫活性，从而抑制HCC的发生发展。
3.2.2 中药调控CD8+T淋巴细胞
中药通过促进CD8+T淋巴细胞肿瘤浸润，增强其细胞毒性，以及改善其耗竭表型发挥抗肿瘤效应。李汨等［51］研究显示，芒柄花黄素提高荷瘤小鼠的CD8和颗粒酶B染色阳性率，降低荷瘤小鼠肿瘤组织中PD-1和PD-L1的mRNA和蛋白相对表达量，说明芒柄花黄素可以通过阻断PD-1/PD-L1通路激活CD8+ T淋巴细胞发挥抗肝癌作用。郭丹风等［52］将柳穿鱼黄素干预肝癌小鼠后发现，肿瘤组织中CD8+ T淋巴细胞数目增多，IFN-γ、颗粒酶B等细胞因子及与CD8+ T淋巴细胞趋化密切相关的趋化因子CXCL10及其受体CXCR3表达水平均显著上升。Gao等［53］研究表明，芍药苷干预H22异种移植小鼠和二乙基亚硝胺诱导的HCC大鼠后，显著增加肿瘤组织中细胞因子信号通路抑制因子3（SOCS3）的蛋白表达，同时降低p-STAT3和PD-L1蛋白表达。进一步实验，通过HepG2细胞转染SOCS3 siRNA，观察到p-STAT3表达增强，而iSOCS3+IFN-γ+芍药苷组p-STAT3、PD-L1的表达水平均显著降低。此外，在H22细胞和CD8+ T淋巴细胞共培养中，芍药苷高剂量组和抗PD-L1组的IL-2、IFN-γ、颗粒酶B和穿孔素1水平显著升高，H22细胞活力显著降低。研究证实，芍药素可能通过增强SOCS3来抑制STAT3/PD-L1信号传导，进而激活T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应，抑制HCC生长。马晓洁等［54］研究证明加味当归贝母苦参丸能促进H22肝癌荷瘤小鼠CD4+、CD8+ T淋巴细胞的增殖，明显降低LAG-3mRNA和蛋白表达，改善T淋巴细胞免疫活性、抑制肿瘤生长。Yan等［55］研究显示，养阴扶正解毒方干预能升高H22荷瘤小鼠外周血、脾脏和肿瘤组织中CD8+ T淋巴细胞的比例，同时降低CD8+T淋巴细胞PD-1、TIGIT、TIM-3的表达，并显著降低血清和肿瘤组织中炎症和免疫抑制细胞因子（包括IL-1β、IL-6和IL-10）的表达，提高效应细胞因子TNF-α和IFN-γ的表达，此外，肿瘤组织中T淋巴细胞转录因子T-bet增加，Eomes发生降解。研究表明养阴扶正解毒方可以通过调节CD8+ T淋巴细胞耗竭表型来阻止HCC的进展。
3.2.3 中药调控DC
中药通过上调DC的数量，诱导DC成熟，使更多的肿瘤抗原被呈递给效应T淋巴细胞，从而抑制HCC的生长。俞永婷等［56］将H22荷瘤小鼠经胀果甘草多糖佐助DC疫苗治疗后，肝癌组织中 DC表面标志分子CD80、CD86和MHC-Ⅱ的表达水平上调，荷瘤小鼠血清中IL-12和IFN-γ含量升高，IL-10和IL-4含量降低。Zhang等［57］研究了枸杞多糖的片段LBP3对肿瘤相关树突状细胞（tumor-associated dendritic cells，TDC）免疫功能的影响及其机制，实验结果显示，LBP3可上调TDC上MHC Ⅱ、CD80、CD86的表达，提高TDC分泌TNF-α水平，增强TDC促进淋巴细胞增殖和免疫抑制的能力，且可以降低内质网应激相关蛋白IRE1α、GRP78、XBP1和CHOP的高表达，减少脂质积累，提高共刺激分子在毒胡萝卜素诱导的TDC上的低表达。研究表明LBP3可通过改善毒胡萝卜素诱导的内质网应激，并抑制IRE1α- XBP1通路，减少细胞内脂质积累，提高TDC刺激T淋巴细胞的功能，从而对H22荷瘤小鼠表现出抗肿瘤效果。伍玉南等［58］研究发现鳖龙软肝汤含药血浆对HBV相关肝癌患者外周血DC的增殖有促进作用。Yao等［59］建立了小鼠HCC的原位移植模型，并应用玉屏风颗粒干预。结果显示，玉屏风颗粒降低了肿瘤和邻近组织中胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、TSLP受体和OX40L的水平，增加了DC的CD80、CD86和MHC-II的表达，增加了Th1细胞因子（IL-12、TNF-α和IFN-γ）的水平和Th1/Th2比值，降低了Th2细胞因子（IL-4、IL-5和IL-10）的水平，研究证实玉屏风颗粒改善HCC小鼠肿瘤微环境的机制与DC介导的TSLP-OX40L通路有关。
综上所述，中药能调控免疫细胞，增强免疫监视，避免癌细胞免疫逃逸，从而抑制HCC的进展。其主要通过下调促肿瘤免疫细胞的数量、活性和上调抗肿瘤免疫细胞的数量、活性，改善其功能障碍来抑制HCC。此外，目前大部分中药调控免疫细胞干预HCC的研究集中在Treg、NK细胞和CD8+ T淋巴细胞上，TAM、MDSC和DC的研究较少，有待进一步研究。此外，中药是如何调控免疫细胞从而发挥抗HCC的机制仍需进一步探索。有关中药调控免疫细胞治疗HCC的机制总结见表1、2和图2。
表 1 中药有效成分或单体调控免疫细胞治疗HCC的机制Table 1. Mechanism of modulating immune cells in HCC treatment by effective components of traditional Chinese medicine免疫细胞 有效成分或单体 机制 TAM 青藤碱［34］ 下调α7nAChR表达，抑制M2极化，促进M1极化 岩黄连总生物碱［35］ 负调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制巨噬细胞M2型极化 隐丹参酮［36］ 调控TLR7/MyD88/NF-κB信号通路，促进巨噬细胞向M1型极化 Treg 雪上一枝蒿多糖组分XP-10［38］ 下调Treg比例 龙葵碱［39］ 降低Treg含量 MDSC 姜黄素［42］ 减少G-CSF、GM-CSF的分泌及抑制TLR4/NF-κB介导的炎症反应，抑制MDSC的作用 NK细胞 白桦多糖［46］ 增强NK细胞的细胞毒性，增加NK细胞百分比 五味子素b［47］ 调控穿孔素-颗粒酶B-caspase 3-GSDME通路，介导HepG2细胞焦亡 蟾毒灵［48］ 降低ADADM9表达，抑制MICA脱落 附子［49］ 增加NK细胞百分比和CD107a的表达，下调抑制性受体NKp46、NKG2D和TIGIT的表达 CD8+ T淋巴细胞 芒柄花黄素［51］ 阻断PD-1/PD-L1通路，激活CD8+ T淋巴细胞 柳穿鱼黄［52］ 增加CD8+ T淋巴细胞数量，提高IFN-γ、颗粒酶B等细胞因子及趋化因子CXCL10及其受体CXCR3表达 芍药苷［53］ 通过SOCS3/STAT3信号通路降低PD-L1表达，增强T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应 DC 胀果甘草多糖［56］ 上调DC的表达水平，增加IL-12和IFN-γ含量，降低IL-10和IL-4含量 枸杞多糖LBP3［57］ 抑制IRElα-XBP1通路，改善内质网应激，减少细胞内脂质积累，改善TDC刺激T淋巴细胞的功能 表 2 中药复方调控免疫细胞治疗HCC的机制Table 2. Mechanism of modulating immune cells in HCC treatment by traditional Chinese medicine compound免疫细胞 中药复方 组成 机制 TAM 散结片［37］ 白鲜皮、海藻、白附子、牛黄等 通过抑制MAPK/JNK信号通路，抑制巨噬细胞向M2型极化，促进M1型极化 Treg 大黄蛰虫丸［40］ 大黄、土蝗、水蛭、蝗虫、蛴螬、桃仁、干漆、黄芩、白芍、杏仁、地黄、甘草 通过影响肝癌细胞的代谢、改善肿瘤微环境酸度和谷氨酰胺耗竭或者调控TGF-β/Smad通路来抑制Treg分化 QHF复方［41］ 华蟾素、人参皂苷、三七总皂苷、香菇多糖 通过调节CCL20/CCR6信号轴，减少Treg肿瘤浸润 MDSC 金猫解毒方［43］ 猫人参、石见穿、山慈菇、鸡内金 阻断CXCL2-CXCR2-ERK和CXCL2-CXCR2-AKT通路，抑制活化的肝星状细胞诱导的MDSC募集和分化 健脾化瘀汤［44］ 柑橘、姜黄、苍术、黄槐、狼苜蓿 促进MDSC分化，减少MDSC中ROS的表达，降低对CD4+ T淋巴细胞的抑制作用 甘遂半夏汤［45］ 甘遂、半夏、白芍、甘草 通过抑制AKT/STAT3/ERK信号通路，下调IL-1β和IFN-γ的表达，减少MDSC的积累 NK细胞 玉屏风散［50］ 黄芪、白术、防风 抑制STAT3/p-STAT3、PD-L1的蛋白表达，以及IDO、TGF-β的分泌，促进颗粒酶B、穿孔素、IFN-γ的表达 CD8+ T淋巴细胞 加味当归贝母苦参丸［54］ 当归、贝母、苦参、山慈菇、全蝎、黄芪 促进CD8+T淋巴细胞的增殖，降低LAG-3表达 养阴扶正解毒方［55］ 北沙参、麦冬、黄芪、白术、柴胡、苦参、徐长卿、白花蛇舌草 升高CD8+ T淋巴细胞的比例，改善抑制受体的过表达，降低炎症和免疫抑制细胞因子水平，提高效应细胞因子水平，调节T淋巴细胞转录 DC 鳖龙软肝汤［58］ 桃仁、莪术、鳖甲、地龙、茯苓、柴胡、白芍、甘草 促进外周血DC的增殖 玉屏风颗粒［59］ 黄芪、白术、防风 调控TSLP-OX40L通路促进DC的成熟 
图 2 中药调控免疫细胞治疗HCC的机制Figure 2. Mechanism of modulating immune cells in HCC treatment by traditional Chinese medicine4. 小结与展望
HCC作为全球最常见的恶性肿瘤之一，虽然目前已有大量的治疗手段，但其复发率及死亡率仍然较高，治疗方法需要进一步完善。免疫细胞作为肿瘤微环境中重要的成员，对HCC的生长、进展及转移起着重要作用。因此，探讨免疫细胞在HCC中的免疫调节机制有助于HCC治疗的研究。在HCC中，促肿瘤免疫细胞发挥着负向调节的作用，包括M2巨噬细胞、Treg、MDSC等，起免疫抑制作用；抗肿瘤免疫细胞发挥着正向调节的作用，包括M1巨噬细胞、NK细胞、CD8+ T淋巴细胞、DC等，其进行免疫监视，阻碍肿瘤进展。肿瘤发展过程形成的免疫抑制微环境，使免疫细胞转化为功能障碍或具有促肿瘤作用的细胞，以满足癌细胞的生长需求。本文综述国内外实验数据发现，中药能调控免疫细胞的数量及功能，加强免疫系统的免疫监视，从而抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和转移，这为中医药临床干预HCC进程提供新的证据。但是，目前中医药调控免疫细胞抑制HCC的发生发展研究仍存有不足：（1）就本文总结的6种免疫细胞来说，中药调控免疫细胞干预HCC的研究集中于Treg、NK细胞和CD8+ T淋巴细胞，TAM、MDSC和DC的研究较少；并且中药调控免疫细胞发挥抗HCC的机制有待进一步明确。（2）免疫细胞在HCC中的作用机制复杂，癌细胞、免疫细胞及相关细胞因子等之间的作用相互交织，因此很难阐明中药确切作用于单一靶点还是多靶点调控免疫干预HCC。（3）目前中医药在干预HCC方面的研究仍以基础研究为主，临床研究数据尚缺乏。现阶段可以深入研究中药调控TAM、MDSC和DC对HCC的影响，进一步明确中医药调控免疫细胞干预HCC的作用机制，再结合中医药临床研究，为肝癌的治疗提供新视角及新思路。
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注： VEGF，血管内皮生长因子；PGE2，前列腺素E2。
图 1 HCC中免疫细胞调控网络
Figure 1. Immune cell regulatory networks in HCC
图 2 中药调控免疫细胞治疗HCC的机制
Figure 2. Mechanism of modulating immune cells in HCC treatment by traditional Chinese medicine
表 1 中药有效成分或单体调控免疫细胞治疗HCC的机制
Table 1. Mechanism of modulating immune cells in HCC treatment by effective components of traditional Chinese medicine
免疫细胞 有效成分或单体 机制 TAM 青藤碱［34］ 下调α7nAChR表达，抑制M2极化，促进M1极化 岩黄连总生物碱［35］ 负调控PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制巨噬细胞M2型极化 隐丹参酮［36］ 调控TLR7/MyD88/NF-κB信号通路，促进巨噬细胞向M1型极化 Treg 雪上一枝蒿多糖组分XP-10［38］ 下调Treg比例 龙葵碱［39］ 降低Treg含量 MDSC 姜黄素［42］ 减少G-CSF、GM-CSF的分泌及抑制TLR4/NF-κB介导的炎症反应，抑制MDSC的作用 NK细胞 白桦多糖［46］ 增强NK细胞的细胞毒性，增加NK细胞百分比 五味子素b［47］ 调控穿孔素-颗粒酶B-caspase 3-GSDME通路，介导HepG2细胞焦亡 蟾毒灵［48］ 降低ADADM9表达，抑制MICA脱落 附子［49］ 增加NK细胞百分比和CD107a的表达，下调抑制性受体NKp46、NKG2D和TIGIT的表达 CD8+ T淋巴细胞 芒柄花黄素［51］ 阻断PD-1/PD-L1通路，激活CD8+ T淋巴细胞 柳穿鱼黄［52］ 增加CD8+ T淋巴细胞数量，提高IFN-γ、颗粒酶B等细胞因子及趋化因子CXCL10及其受体CXCR3表达 芍药苷［53］ 通过SOCS3/STAT3信号通路降低PD-L1表达，增强T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应 DC 胀果甘草多糖［56］ 上调DC的表达水平，增加IL-12和IFN-γ含量，降低IL-10和IL-4含量 枸杞多糖LBP3［57］ 抑制IRElα-XBP1通路，改善内质网应激，减少细胞内脂质积累，改善TDC刺激T淋巴细胞的功能 
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表 2 中药复方调控免疫细胞治疗HCC的机制
Table 2. Mechanism of modulating immune cells in HCC treatment by traditional Chinese medicine compound
免疫细胞 中药复方 组成 机制 TAM 散结片［37］ 白鲜皮、海藻、白附子、牛黄等 通过抑制MAPK/JNK信号通路，抑制巨噬细胞向M2型极化，促进M1型极化 Treg 大黄蛰虫丸［40］ 大黄、土蝗、水蛭、蝗虫、蛴螬、桃仁、干漆、黄芩、白芍、杏仁、地黄、甘草 通过影响肝癌细胞的代谢、改善肿瘤微环境酸度和谷氨酰胺耗竭或者调控TGF-β/Smad通路来抑制Treg分化 QHF复方［41］ 华蟾素、人参皂苷、三七总皂苷、香菇多糖 通过调节CCL20/CCR6信号轴，减少Treg肿瘤浸润 MDSC 金猫解毒方［43］ 猫人参、石见穿、山慈菇、鸡内金 阻断CXCL2-CXCR2-ERK和CXCL2-CXCR2-AKT通路，抑制活化的肝星状细胞诱导的MDSC募集和分化 健脾化瘀汤［44］ 柑橘、姜黄、苍术、黄槐、狼苜蓿 促进MDSC分化，减少MDSC中ROS的表达，降低对CD4+ T淋巴细胞的抑制作用 甘遂半夏汤［45］ 甘遂、半夏、白芍、甘草 通过抑制AKT/STAT3/ERK信号通路，下调IL-1β和IFN-γ的表达，减少MDSC的积累 NK细胞 玉屏风散［50］ 黄芪、白术、防风 抑制STAT3/p-STAT3、PD-L1的蛋白表达，以及IDO、TGF-β的分泌，促进颗粒酶B、穿孔素、IFN-γ的表达 CD8+ T淋巴细胞 加味当归贝母苦参丸［54］ 当归、贝母、苦参、山慈菇、全蝎、黄芪 促进CD8+T淋巴细胞的增殖，降低LAG-3表达 养阴扶正解毒方［55］ 北沙参、麦冬、黄芪、白术、柴胡、苦参、徐长卿、白花蛇舌草 升高CD8+ T淋巴细胞的比例，改善抑制受体的过表达，降低炎症和免疫抑制细胞因子水平，提高效应细胞因子水平，调节T淋巴细胞转录 DC 鳖龙软肝汤［58］ 桃仁、莪术、鳖甲、地龙、茯苓、柴胡、白芍、甘草 促进外周血DC的增殖 玉屏风颗粒［59］ 黄芪、白术、防风 调控TSLP-OX40L通路促进DC的成熟
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