中药调控免疫细胞治疗肝细胞癌的研究进展
DOI: 10.12449/JCH250223
Research advances in traditional Chinese medicine for the treatment of hepatocellular carcinoma by regulating immune cells
-
摘要: 肝细胞癌(HCC)是一种常见且死亡率较高的恶性肿瘤,其起病隐匿,病理机制复杂。在肿瘤微环境中,促肿瘤免疫细胞保护肿瘤细胞免受免疫攻击,抗肿瘤免疫细胞发生功能障碍使免疫反应被抑制,最终导致癌症持续恶化。近年来中医药在治疗HCC方面显示出良好的疗效,中药能够调控免疫细胞进而抑制癌细胞增殖与转移。本文通过分析汇总近年来国内外相关文献,总结免疫细胞如何通过免疫抑制途径影响HCC进展以及中药如何调控免疫细胞发挥抗HCC作用,以期为HCC治疗的优化提供理论依据与参考。Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common malignant tumor with a high mortality rate, an insidious onset, and complex pathological mechanisms. In the tumor microenvironment, tumor-promoting immune cells protect tumor cells from immune attacks, while dysfunction of anti-tumor immune cells causes the inhibition of immune response, thereby leading to the continuous deterioration of cancer. In recent years, traditional Chinese medicine has shown good efficacy in the treatment of HCC, and it can inhibit the proliferation and metastasis of cancer cells by regulating immune cells. By analyzing related articles in China and globally, this article summarizes how immune cells affect the progression of HCC through the immunosuppressive pathway and how traditional Chinese medicine exerts an anti-HCC effect by regulating immune cells, in order to provide theoretical basis and reference for optimizing the treatment of HCC.
-
Key words:
- Carcinoma, Hepatocellular /
- Immune Cells /
- Immunosuppression /
- Traditional Chinese Drugs
-
丙型肝炎是危害人类健康的重大传染性疾病之一,根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)报告显示,2022年全球约有5 000万慢性丙型肝炎患者,约有22.4万人因丙型肝炎相关疾病而死亡[1]。2016年第69届世界卫生大会通过了《全球卫生部门病毒性肝炎战略(2016—2021)》,提出了“到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的愿景[2]。我国历来重视丙型肝炎的防治工作,尤其是自2016年WHO提出消除丙型肝炎公共卫生威胁目标以来,我国通过制定防治政策、多渠道开展宣传教育、多领域开展综合干预、加大患者检测发现和规范治疗力度、加快直接抗病毒药物(directly acting antiviral,DAA)研发和注册上市、开展药品价格谈判和纳入国家医保药品目录、加强信息管理和监测,防治工作成效显著。本文回顾了中国消除丙型肝炎危害行动的进展及所取得的工作成效,剖析目前存在的主要问题和挑战,并提出下一步的工作展望,为实现2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害行动目标提供参考依据。
1. 主要进展与成效
1.1 制定防治政策,稳步推进消除目标
2016年WHO提出2030年消除病毒性肝炎目标后,我国迅速响应,于2017年发布了《中国病毒性肝炎防治规划(2017—2020年)》[3](以下简称《规划》),2018年启动实施2030年消除丙型肝炎危害行动,并在2021年进一步制定了《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案(2021-2030年)》[4](以下简称《工作方案》)。《工作方案》为消除丙型肝炎危害提供了全面的政策指导和行动框架,明确了各部门的职责和任务,并提出了到2021、2025和2030年的具体行动目标。《工作方案》提出了“五加强、一加大、一落实”7项重点任务、22个策略和5个保障措施,内容涵盖建立工作机制、提升检测能力、加强综合干预、落实医保政策等方面,要求全面落实国家丙型肝炎防治措施和保障措施,最大限度遏制新发感染,有效发现和治愈患者,显著降低丙型肝炎导致的肝癌和肝硬化死亡。截至2023年12月,全国31个省(直辖市、自治区)及新疆生产建设兵团参照《工作方案》并结合本省份情况陆续印发了消除丙型肝炎行动方案,部分省份在方案中还提出了具有特色的防治策略和保障措施。
1.2 加强队伍建设,防治能力不断提高
2009年原卫生部发文将丙型肝炎的综合防治业务工作由中国疾病预防控制中心免疫规划中心调整为性病艾滋病预防控制中心(以下简称“艾防中心”)承担。为推进我国丙型肝炎防治工作,艾防中心于2012年成立丙型肝炎与性病防治室。各省份参照国家层面将丙型肝炎防治职责转到艾滋病防治机构,依托艾防队伍开展丙型肝炎防治,也有部分省份结合本地区的实际情况,由专门设置的肝炎科负责丙型肝炎的防治工作。艾防中心通过开展丙型肝炎综合防治试点工作,加强病例报告管理和疫情监测,强化聚集性疫情预警,探索消除丙型肝炎“中国经验和模式”。全国各级疾控中心通过专业技术人员培训、工作质量评估等方式全面提高了丙型肝炎防控能力。
1.3 多渠道宣传教育,防治意识不断提高
为普及丙型肝炎防治知识,我国利用“世界肝炎日”等重要时间节点组织开展主题宣传活动[5],通过在官方微信公众号发布宣传海报电子版及丙型肝炎防治宣教动画等材料,提升全民对肝炎防治问题的关注。相关部门也在日常工作中及时更新发布丙型肝炎防治宣传教育核心信息[6]和建设丙型肝炎宣教资料库[7],内容包括丙型肝炎的危害、传播途径、治疗效果和国家医保政策等。全国各地也利用传统媒体和新媒体广泛宣传病毒性肝炎防治知识,提高公众对丙型肝炎的认知,减少对丙型肝炎的恐惧和对患者的歧视,提高健康人群的自我防护和患者的主动就医意识。
1.4 多领域综合干预,新发感染比例下降
为减少丙型肝炎新发感染,我国多项并举,综合施策。一是实现血站血液丙型肝炎核酸检测策略全覆盖,加强了血站管理与血液安全,防止因血液问题导致的新发感染。二是更新出版《中国丙型病毒性肝炎医院感染防控指南(2021年版)》[8],为预防和控制丙型肝炎医院感染提供技术指导,加强重点科室工作人员丙型肝炎医源性传播的防控,强化医务人员职业暴露防护意识,同时做好医疗废物管理,进一步加强了医院感染的防控力度和院内感染管理意识[8]。三是结合艾滋病防控工作,在易感染HIV高风险人群中开展综合干预工作,针对吸毒人群在戒毒药物维持治疗过程中增加丙型肝炎防治宣传教育内容,并每年检测2次丙型肝炎抗体,2023年戒毒药物维持治疗者的丙型肝炎抗体检测率已达85%;针对男性同性性行为者和暗娼人群等性传播高风险人群,推广安全套使用,减少因性传播途径导致的HCV感染。哨点监测结果显示,近年来各类人群中的抗-HCV阳性比例均呈下降趋势[9]。
1.5 扩大检测覆盖面,更多病例被诊断发现
《规划》和《工作方案》均对丙型肝炎的检测发现工作提出了明确的要求,包括稳步扩大检测覆盖面,实施医疗机构“应检尽检”策略、实施重点人群“应检尽检”策略、实施大众人群“愿检尽检”策略以及“核酸检测全覆盖”策略等。目前,各级医院均已将术前、侵入性诊疗前丙型肝炎抗体筛查纳入常规检测服务项目范畴,部分医疗机构还将丙型肝炎抗体检测纳入了住院患者的常规检测内容。除此之外,依托艾滋病防治平台,我国在艾滋病自愿咨询检测机构、戒毒药物维持治疗门诊、监管场所等结合HIV筛查工作,开展丙型肝炎抗体筛查,实现“多病共检”[10]。相关部门编写《丙型肝炎检测策略和技术手册》[11],为在医疗机构、重点人群和大众人群中开展丙型肝炎检测发现工作提供技术参考;编制印发《丙型肝炎病毒实验室检测技术规范(2023年修订版)》[12],加强我国HCV感染检测的规范性,提高我国HCV实验室检测能力和检测质量。2015—2021年全国历年报告丙型肝炎病例数均在20万以上,截至2021年底,全国累计报告丙型肝炎病例接近300万例[13]。截至2024年底,新报告丙型肝炎抗体阳性者核酸检测率已接近80%。
1.6 加强转介和促进治疗,规范治疗比例显著提高
DAA的问世,使丙型肝炎患者的治愈率达到95%以上[14],治疗周期缩短,患者的耐受性和依从性也得到了提高。2019年《丙型肝炎防治指南(2019年更新版)》[15]和2022年《丙型肝炎防治指南(2022年更新版)》[16]对规范抗病毒治疗给出了具体指导意见。为进一步加强转介和规范治疗,《工作方案》提出了全国各地以县(区)为单位至少遴选1家符合条件的医疗机构承担丙型肝炎抗病毒治疗工作,建立定点医疗服务模式。动员患者“应治尽治”、规范诊疗服务等策略措施,提高患者治疗比例、治疗依从性和临床治愈率,依托丙型肝炎防治信息系统,实行丙型肝炎病例全程管理。各地积极探索建立定点医疗机构、非定点医疗机构(含基层医疗卫生机构)和疾病预防控制机构协同参与的转诊工作机制及归口管理流程。部分省份在社会力量支持下[17],开展了既往报告丙型肝炎病例随访调查和核酸检测工作,了解其现况特征和现症感染情况,对核酸阳性的病例转介治疗,促进丙型肝炎积极治疗“清存量”。相关部门编写了《丙型肝炎病例全程管理手册》[18],为将更多的丙型肝炎患者纳入诊疗服务链,使其获得相应的抗病毒治疗和支持服务,提供技术支撑。得益于政策推动和各地不懈努力,我国新报告丙型肝炎病例接受规范治疗的比例显著提升,从2017—2020年的10%~15%[19-20]增长至2024年的60%以上,显示出防治工作的有效性。
1.7 落实医保政策,DAA可及性和可负担性不断提高
2016年国家食品药品监督管理局等7部门联合印发《关于做好国家谈判药品集中采购的通知》[21],为国家药品谈判试点与医保支付提供了政策衔接。为推动国家医保谈判药品尽快落地,国家医保局和国家卫生健康委于2019年印发了《国家医保局国家卫生健康委关于做好2019年医保谈判药品落地工作的通知》。2021年国家医保局和国家卫生健康委印发了《关于建立完善国家医保谈判药品“双通道”管理机制的指导意见》[22],通过定点医疗机构和定点零售药店两个渠道,更好地满足了DAA供应保障。2019年底,针对丙型肝炎DAA首次创新性采用竞争性谈判形式,将3种进口DAA纳入国家医保乙类药物报销目录(以下简称国家医保目录)并平均降价85%以上,2020年首个国产DAA进入国家医保目录,2021年又有4种DAA进入国家医保目录,截至2023年底,共有8个DAA被纳入医保报销,包括5个国产创新药物、3个进口药物。
各地对丙型肝炎门诊医疗保障政策不断地进行探索和优化,截至目前,全国绝大多数统筹地区均已将丙型肝炎纳入门诊特殊病管理。天津市和浙江省还分别积极探索丙型肝炎门诊医疗费用按人头和按病种付费管理;四川省将包括丙型肝炎DAA在内的部分国谈药品纳入单行支付管理,不设起付线和个人先行自付比例,并纳入“双通道”管理,在双通道医药机构执行统一的医保最高支付标准和统一的个人负担定额费用[18]。陕西省积极实施丙型肝炎特药门诊费用省内异地就医直接结算方式等。上海市针对社区戒毒人群积极探索社区诊疗、家庭共济分担减免治疗模式。
1.8 信息管理不断加强,监测评估科学性进一步提高
2017年,丙型肝炎纳入国家传染病自动预警系统,以监测周期内既往各县(区)丙型肝炎病例报告均数为参照,对聚集性疫情进行自动监测,并通过逐级培训,疾控中心骨干工作人员基本掌握了聚集性疫情应对技能。为规范全国各级各类医疗卫生机构及其医务人员对丙型肝炎的诊断报告,原国家卫生计生委在2018年修订印发了《WS 213—2018丙型肝炎诊断》[23]行业标准。为提高病例报告质量,中国疾病预防控制中心定期组织对丙型肝炎病例报告数据进行质量核查,通过加强对丙型肝炎病例报告数据的核查和监督,我国HCV RNA阳性病例的报告率和准确率有了很大的提高[24]。近年来,丙型肝炎病例报告数总体平稳,未发生丙型肝炎聚集性疫情。为进一步加强信息管理,2021年在中国疾病预防控制信息系统基础上,扩充开发了丙型肝炎病例卡管理和治疗管理功能,建设完成了丙型肝炎防治信息系统[25],实现了病例报告和疾病转归信息的闭环全程管理,为《工作方案》评估指标收集和利用以及提高监测评估科学性打下了良好的基础,为掌握疫情和防治工作进展、科学地开展并评价防治工作、合理配置防治资源提供信息,并为基层工作人员开展丙型肝炎病例全程管理工作提供平台。
自2022年开始,在既往血液透析等5类87个丙型肝炎哨点监测工作基础上[26],对丙型肝炎哨点设置和监测内容进行调整,将丙型肝炎人群哨点增加至243个,并新增丙型肝炎医院哨点351个。2024年,将丙型肝炎哨点监测升级为慢性病毒性肝炎哨点监测,共计在603个人群或医院哨点中开展监测工作。开展哨点监测工作可为疫情研判提供数据支持,也为评估防治工作效果提供了重要的参考依据。为掌握我国丙型肝炎疫情现况,在WHO的支持下,在部分省份试点开展丙型肝炎疫情估计,通过先行先试,建立可在全国推广使用的估计方法。
2. 问题与挑战
自2016年WHO提出消除病毒性肝炎目标以来,各地各部门大力推进消除丙型肝炎工作,各项工作取得了积极进展。同时,在实际工作中,也存在一些问题与挑战。一是长期积累的慢性丙型肝炎患者基数较大,注射吸毒人群等重点人群流行率相对较高,传播风险依然存在;二是一些地区和部门重视程度不够,社会力量动员不足,防治人员数量和能力亟待加强,基层能力差异大,一些地方没有有效开展宣传教育、慢性疾病患者管理等工作,部分患者和医务人员丙型肝炎知识知晓率较低,主动治疗和转介意识薄弱[27];三是检测发现率、治疗比例距消除目标差距较大;四是各地医保政策尚未完全落实到位,报销比例相对较低,医保报销后个人仍需支付相对较多的药物和检测费用,加之丙型肝炎患者中农民及城市低收入人群所占比例较大,患者群体总体支付能力差;五是丙型肝炎防治信息系统使用尚需进一步提高,以便及时了解工作进展,评估防治效果。
3. 工作展望
下一步需要继续坚持以人民为中心的发展思想,强化政府、部门、社会、个人“四方责任”,进一步全面落实各项丙型肝炎防治措施和保障措施,不断加大中央财政经费投入力度和科技研发投入力度,加强各地医疗卫生机构实验室检测能力建设和专业队伍能力建设,加快完善消除工作机制、定点医疗服务模式,整合资源,加强宣传教育,促进积极治疗,并应进一步推动国家医保谈判药品政策落地和优化,适当提高门诊报销比例,切实减轻患者诊疗经济负担,推进部分地区率先实现消除目标,进而逐步实现2030年全国消除丙型肝炎公共卫生危害的既定目标。
-
表 1 中药有效成分或单体调控免疫细胞治疗HCC的机制
Table 1. Mechanism of modulating immune cells in HCC treatment by effective components of traditional Chinese medicine
免疫细胞 有效成分或单体 机制 TAM 青藤碱[34] 下调α7nAChR表达,抑制M2极化,促进M1极化 岩黄连总生物碱[35] 负调控PI3K/AKT/mTOR信号通路,抑制巨噬细胞M2型极化 隐丹参酮[36] 调控TLR7/MyD88/NF-κB信号通路,促进巨噬细胞向M1型极化 Treg 雪上一枝蒿多糖组分XP-10[38] 下调Treg比例 龙葵碱[39] 降低Treg含量 MDSC 姜黄素[42] 减少G-CSF、GM-CSF的分泌及抑制TLR4/NF-κB介导的炎症反应,抑制MDSC的作用 NK细胞 白桦多糖[46] 增强NK细胞的细胞毒性,增加NK细胞百分比 五味子素b[47] 调控穿孔素-颗粒酶B-caspase 3-GSDME通路,介导HepG2细胞焦亡 蟾毒灵[48] 降低ADADM9表达,抑制MICA脱落 附子[49] 增加NK细胞百分比和CD107a的表达,下调抑制性受体NKp46、NKG2D和TIGIT的表达 CD8+ T淋巴细胞 芒柄花黄素[51] 阻断PD-1/PD-L1通路,激活CD8+ T淋巴细胞 柳穿鱼黄[52] 增加CD8+ T淋巴细胞数量,提高IFN-γ、颗粒酶B等细胞因子及趋化因子CXCL10及其受体CXCR3表达 芍药苷[53] 通过SOCS3/STAT3信号通路降低PD-L1表达,增强T淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫反应 DC 胀果甘草多糖[56] 上调DC的表达水平,增加IL-12和IFN-γ含量,降低IL-10和IL-4含量 枸杞多糖LBP3[57] 抑制IRElα-XBP1通路,改善内质网应激,减少细胞内脂质积累,改善TDC刺激T淋巴细胞的功能 表 2 中药复方调控免疫细胞治疗HCC的机制
Table 2. Mechanism of modulating immune cells in HCC treatment by traditional Chinese medicine compound
免疫细胞 中药复方 组成 机制 TAM 散结片[37] 白鲜皮、海藻、白附子、牛黄等 通过抑制MAPK/JNK信号通路,抑制巨噬细胞向M2型极化,促进M1型极化 Treg 大黄蛰虫丸[40] 大黄、土蝗、水蛭、蝗虫、蛴螬、桃仁、干漆、黄芩、白芍、杏仁、地黄、甘草 通过影响肝癌细胞的代谢、改善肿瘤微环境酸度和谷氨酰胺耗竭或者调控TGF-β/Smad通路来抑制Treg分化 QHF复方[41] 华蟾素、人参皂苷、三七总皂苷、香菇多糖 通过调节CCL20/CCR6信号轴,减少Treg肿瘤浸润 MDSC 金猫解毒方[43] 猫人参、石见穿、山慈菇、鸡内金 阻断CXCL2-CXCR2-ERK和CXCL2-CXCR2-AKT通路,抑制活化的肝星状细胞诱导的MDSC募集和分化 健脾化瘀汤[44] 柑橘、姜黄、苍术、黄槐、狼苜蓿 促进MDSC分化,减少MDSC中ROS的表达,降低对CD4+ T淋巴细胞的抑制作用 甘遂半夏汤[45] 甘遂、半夏、白芍、甘草 通过抑制AKT/STAT3/ERK信号通路,下调IL-1β和IFN-γ的表达,减少MDSC的积累 NK细胞 玉屏风散[50] 黄芪、白术、防风 抑制STAT3/p-STAT3、PD-L1的蛋白表达,以及IDO、TGF-β的分泌,促进颗粒酶B、穿孔素、IFN-γ的表达 CD8+ T淋巴细胞 加味当归贝母苦参丸[54] 当归、贝母、苦参、山慈菇、全蝎、黄芪 促进CD8+T淋巴细胞的增殖,降低LAG-3表达 养阴扶正解毒方[55] 北沙参、麦冬、黄芪、白术、柴胡、苦参、徐长卿、白花蛇舌草 升高CD8+ T淋巴细胞的比例,改善抑制受体的过表达,降低炎症和免疫抑制细胞因子水平,提高效应细胞因子水平,调节T淋巴细胞转录 DC 鳖龙软肝汤[58] 桃仁、莪术、鳖甲、地龙、茯苓、柴胡、白芍、甘草 促进外周血DC的增殖 玉屏风颗粒[59] 黄芪、白术、防风 调控TSLP-OX40L通路促进DC的成熟 -
[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71( 3): 209- 249. DOI: 10.3322/caac.21660. [2] VOGEL A, MEYER T, SAPISOCHIN G, et al. Hepatocellular carcinoma[J]. The Lancet, 2022, 400( 10360): 1345- 1362. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01200-4. [3] ANWANWAN D, SINGH SK, SINGH S, et al. Challenges in liver cancer and possible treatment approaches[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020, 1873( 1): 188314. DOI: 10.1016/j.bbcan.2019.188314. [4] QUAN H, SHI L, CHEN J, et al. Research progress of tumor microenvironment in hepatocelluar carcinoma[J]. Anti Tumor Pharm, 2023, 13( 2): 150- 154. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2023.02.03.权虎, 石磊, 陈杰, 等. 肿瘤微环境在肝细胞癌中的研究进展[J]. 肿瘤药学, 2023, 13( 2): 150- 154. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2023.02.03. [5] WANG WQ, GAO ZH, YIN CJ. A methodological study of traditional Chinese medicine treatment of primary liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37( 9): 2009- 2015. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.003.王伟芹, 高占华, 尹常健. 中医药治疗原发性肝癌的方法学研究[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37( 9): 2009- 2015. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.003. [6] WANG ZY, GAO L, HU SP, et al. Discussion on tumor immune microenvironment and the application of traditional Chinese medicine based on the theory of“healthy and evil Qi”[J]. Mod Chin Clin Med, 2023, 30( 6): 71- 75. DOI: 10.3969/j.issn.2095-6606.2023.06.016.王郅宜, 高磊, 胡少朴, 等. 从正邪理论探讨肿瘤免疫微环境及中医辨治思路[J]. 现代中医临床, 2023, 30( 6): 71- 75. DOI: 10.3969/j.issn.2095-6606.2023.06.016. [7] CAI X, YU LH, LIU XL, et al. Standard for diagnosis and treatment of primary liver cancer(2022 edition)[J]. Chin J Integr Tradit West Med Liver Dis, 2024, 34( 4): 351- 354. DOI: 10.3969/j.issn.1005-0264.2024.004.015.蔡雪, 于莉华, 刘晓利, 等. 基于免疫微环境探讨养阴扶正解毒法治疗原发性肝癌[J]. 中西医结合肝病杂志, 2024, 34( 4): 351- 354. DOI: 10.3969/j.issn.1005-0264.2024.004.015. [8] DUNN GP, BRUCE AT, IKEDA H, et al. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escape[J]. Nat Immunol, 2002, 3( 11): 991- 998. DOI: 10.1038/ni1102-991. [9] WANG P, QIU JN, WANG ZX, et al. Research advances in tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma microenvironment[J]. J Clin Hepatol, 2023, 39( 5): 1212- 1218. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.05.033.汪鹏, 仇建南, 王忠夏, 等. 肝癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39( 5): 1212- 1218. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.05.033. [10] MIRLEKAR B. Tumor promoting roles of IL-10, TGF-β, IL-4, and IL-35: Its implications in cancer immunotherapy[J]. SAGE Open Med, 2022, 10: 20503121211069012. DOI: 10.1177/20503121211069012. [11] WANG D, YANG L, YUE DL, et al. Macrophage-derived CCL22 promotes an immunosuppressive tumor microenvironment via IL-8 in malignant pleural effusion[J]. Cancer Lett, 2019, 452: 244- 253. DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.040. [12] ZHANG H, LIU L, LIU JB, et al. Roles of tumor-associated macrophages in anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy for solid cancers[J]. Mol Cancer, 2023, 22( 1): 58. DOI: 10.1186/s12943-023-01725-x. [13] ZHANG QW, LIU L, GONG CY, et al. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in solid tumor: A meta-analysis of the literature[J]. PLoS One, 2012, 7( 12): e50946. DOI: 10.1371/journal.pone.0050946. [14] LAN YT, FAN XP, FAN YC, et al. Change in the Treg/Th17 cell imbalance in hepatocellular carcinoma patients and its clinical value[J]. Medicine, 2017, 96( 32): e7704. DOI: 10.1097/MD.0000000000007704. [15] YU SZ, WANG Y, HOU J, et al. Tumor-infiltrating immune cells in hepatocellular carcinoma: Tregs is correlated with poor overall survival[J]. PLoS One, 2020, 15( 4): e0231003. DOI: 10.1371/journal.pone.0231003. [16] AJITH A, MERIMI M, ARKI MK, et al. Immune regulation and therapeutic application of T regulatory cells in liver diseases[J]. Front Immunol, 2024, 15: 1371089. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1371089. [17] CHEN X, DU Y, HU QQ, et al. Tumor-derived CD4+CD25+regulatory T cells inhibit dendritic cells function by CTLA-4[J]. Pathol Res Pract, 2017, 213( 3): 245- 249. DOI: 10.1016/j.prp.2016.12.008. [18] HOECHST B, ORMANDY LA, BALLMAIER M, et al. A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients induces CD4+CD25+Foxp3(+) T cells[J]. Gastroenterology, 2008, 135( 1): 234- 243. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.03.020. [19] ZHANG XY, FU X, LI TY, et al. The prognostic value of myeloid derived suppressor cell level in hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2019, 14( 12): e0225327. DOI: 10.1371/journal.pone.0225327. [20] LU LC, CHANG CJ, HSU CH. Targeting myeloid-derived suppressor cells in the treatment of hepatocellular carcinoma: Current state and future perspectives[J]. J Hepatocell Carcinoma, 2019, 6: 71- 84. DOI: 10.2147/JHC.S159693. [21] HOECHST B, VOIGTLAENDER T, ORMANDY L, et al. Myeloid derived suppressor cells inhibit natural killer cells in patients with hepatocellular carcinoma via the NKp30 receptor[J]. Hepatology, 2009, 50( 3): 799- 807. DOI: 10.1002/hep.23054. [22] WU Y, KUANG DM, PAN WD, et al. Monocyte/macrophage-elicited natural killer cell dysfunction in hepatocellular carcinoma is mediated by CD48/2B4 interactions[J]. Hepatology, 2013, 57( 3): 1107- 1116. DOI: 10.1002/hep.26192. [23] EASOM NJW, STEGMANN KA, SWADLING L, et al. IL-15 overcomes hepatocellular carcinoma-induced NK cell dysfunction[J]. Front Immunol, 2018, 9: 1009. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01009. [24] YU LH, LIU XL, WANG XH, et al. TIGIT+ TIM-3+ NK cells are correlated with NK cell exhaustion and disease progression in patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J]. Oncoimmunology, 2021, 10( 1): 1942673. DOI: 10.1080/2162402X.2021.1942673. [25] LUO QZ, LUO WG, ZHU Q, et al. Tumor-derived soluble MICA obstructs the NKG2D pathway to restrain NK cytotoxicity[J]. Aging Dis, 2020, 11( 1): 118- 128. DOI: 10.14336/AD.2019.1017. [26] XU XZ, TAN YL, QIAN Y, et al. Clinicopathologic and prognostic significance of tumor-infiltrating CD8+ T cells in patients with hepatocellular carcinoma: A meta-analysis[J]. Medicine, 2019, 98( 2): e13923. DOI: 10.1097/MD.0000000000013923. [27] JIANG WQ, HE YJ, HE WG, et al. Exhausted CD8+T cells in the tumor immune microenvironment: New pathways to therapy[J]. Front Immunol, 2020, 11: 622509. DOI: 10.3389/fimmu.2020.622509. [28] ZHENG CH, ZHENG LT, YOO JK, et al. Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing[J]. Cell, 2017, 169( 7): 1342- 1356. e 16. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.035. [29] WANG S, WANG R, XU N, et al. SULT2B1-CS-DOCK2 axis regulates effector T-cell exhaustion in HCC microenvironment[J]. Hepatology, 2023, 78( 4): 1064- 1078. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000025. [30] PU J, XU ZM, NIAN JH, et al. M2 macrophage-derived extracellular vesicles facilitate CD8+T cell exhaustion in hepatocellular carcinoma via the miR-21-5p/YOD1/YAP/β-catenin pathway[J]. Cell Death Discov, 2021, 7( 1): 182. DOI: 10.1038/s41420-021-00556-3. [31] ROBERTS EW, BROZ ML, BINNEWIES M, et al. Critical role for CD103+/CD141+ dendritic cells bearing CCR7 for tumor antigen trafficking and priming of T cell immunity in melanoma[J]. Cancer Cell, 2016, 30( 2): 324- 336. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.06.003. [32] DU Y, CHEN X, LIN XQ, et al. Tumor-derived CD4+CD25+ Tregs inhibit the maturation and antigen-presenting function of dendritic cells[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16( 7): 2665- 2669. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.7.2665. [33] ZHOU GY, SPRENGERS D, BOOR PPC, et al. Antibodies against immune checkpoint molecules restore functions of tumor-infiltrating T cells in hepatocellular carcinomas[J]. Gastroenterology, 2017, 153( 4): 1107- 1119. e 10. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.017. [34] LIU XY, CAO MD, LAN Y, et al. Effects of sinomenine on α7nAChR-involved M2 polarization of macrophages and TAM polarization in hepatoma ascitic tumor mouse model[J]. Tradit Chin Drug Res Clin Pharmacol, 2022, 33( 12): 1645- 1653. DOI: 10.19378/j.issn.1003-9783.2022.12.008.刘新迎, 曹敏蝶, 蓝燕, 等. 青藤碱对α7nAChR参与的巨噬细胞M2极化和小鼠肝癌TAM极化的干预作用[J]. 中药新药与临床药理, 2022, 33( 12): 1645- 1653. DOI: 10.19378/j.issn.1003-9783.2022.12.008. [35] SU Q, CHEN HR, LU J, et al. Experimental study of Corydalis saxicola total alkaloids inhibiting M2-type macrophages against mice liver cancer[J]. J Chin Med Mater, 2023, 46( 7): 1760- 1765. DOI: 10.13863/j.issn1001-4454.2023.07.031.苏倩, 陈好然, 陆洁, 等. 岩黄连总生物碱抑制M2型巨噬细胞抗小鼠肝癌实验研究[J]. 中药材, 2023, 46( 7): 1760- 1765. DOI: 10.13863/j.issn1001-4454.2023.07.031. [36] HAN Z, LIU S, LIN HS, et al. Inhibition of murine hepatoma tumor growth by cryptotanshinone involves TLR7-dependent activation of macrophages and induction of adaptive antitumor immune defenses[J]. Cancer Immunol Immunother, 2019, 68( 7): 1073- 1085. DOI: 10.1007/s00262-019-02338-4. [37] ZHANG Y, DONG J, GUO B, et al. Effect of Sanjie tablet on macrophage polarization and MAPK/JNK signaling pathway in rats with liver cancer[J]. Chin J Anat, 2023, 46( 5): 406- 410, 439. DOI: 10.3969/j.issn.1001-1633.2023.05.008.张远, 董晶, 国滨, 等. 散结片对肝癌大鼠巨噬细胞极化及MAPK/JNK信号通路的作用机制[J]. 解剖学杂志, 2023, 46( 5): 406- 410, 439. DOI: 10.3969/j.issn.1001-1633.2023.05.008. [38] PENG L, ZHANG X, ZUO AX, et al. Polysaccharides from aconiturn brachypodum Diels ameliorate liver metastasis via regulating Treg cells[J]. J Yunnan Univ Chin Med, 2023, 46( 4): 75- 80. DOI: 10.19288/j.cnki.issn.1000-2723.2023.04.015.彭磊, 张霞, 左爱学, 等. 雪上一枝蒿多糖调控调节性T细胞抑制肝癌肺转移机制的研究[J]. 云南中医药大学学报, 2023, 46( 4): 75- 80. DOI: 10.19288/j.cnki.issn.1000-2723.2023.04.015. [39] GAO JW, XU K, RAN R, et al. Impacts of solanine on tumor immune escape mediated by Treg cells in hepatocellular carcinoma[J]. China Mod Dr, 2021, 59( 18): 35- 38, 42, 193.高聚伟, 徐凯, 冉冉, 等. 龙葵碱对肝癌Treg细胞介导的肿瘤免疫逃逸的影响[J]. 中国现代医生, 2021, 59( 18): 35- 38, 42, 193. [40] WU L, YANG FR, XING ML, et al. Multi-material basis and multi-mechanisms of the Dahuang Zhechong pill for regulating Treg/Th1 balance in hepatocellular carcinoma[J]. Phytomedicine, 2022, 100: 154055. DOI: 10.1016/j.phymed.2022.154055. [41] ZHANG LJ. Basic research on QHF compound's application in resisting immune escape of liver cancer by chemotactic Tregs cells[D]. Yichang: China Three Gorges University, 2021.张丽瑾. QHF复方通过趋化Tregs细胞抗肝癌免疫逃逸的应用基础研究[D]. 宜昌: 三峡大学, 2021. [42] TIAN S, LIAO L, ZHOU Q, et al. Curcumin inhibits the growth of liver cancer by impairing myeloid-derived suppressor cells in murine tumor tissues[J]. Oncol Lett, 2021, 21( 4): 286. DOI: 10.3892/ol.2021.12547. [43] NIE SC. Effect and mechanism of Jinmao Jiedu recipe on recruitment and differentiation of marrow-derived inhibitory cells induced by hepatic stellate cells[D]. Shanghai: Naval Medical University, 2023.聂姝常. 金猫解毒方对肝星状细胞诱导的髓源性抑制细胞募集和分化的影响及机制探究[D]. 上海: 中国人民解放军海军军医大学, 2023. [44] XIE YJ, ZHANG Y, WEI XH, et al. Jianpi Huayu Decoction attenuates the immunosuppressive status of H22 hepatocellular carcinoma-bearing mice: By targeting myeloid-derived suppressor cells[J]. Front Pharmacol, 2020, 11: 16. DOI: 10.3389/fphar.2020.00016. [45] FENG XY, CHEN BC, LI JC, et al. Gansui-Banxia Decoction extraction inhibits MDSCs accumulation via AKT/STAT3/ERK signaling pathways to regulate antitumor immunity in C57bl/6 mice[J]. Phytomedicine, 2021, 93: 153779. DOI: 10.1016/j.phymed.2021.153779. [46] XIE X, SHEN W, ZHOU YR, et al. Characterization of a polysaccharide from Eupolyphaga sinensis walker and its effective antitumor activity via lymphocyte activation[J]. Int J Biol Macromol, 2020, 162: 31- 42. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.06.120. [47] SONG AP, DING TT, WEI N, et al. Schisandrin B induces HepG2 cells pyroptosis by activating NK cells mediated anti-tumor immunity[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2023, 472: 116574. DOI: 10.1016/j.taap.2023.116574. [48] FU R, YU FJ, WU WQ, et al. Bufalin enhances the killing efficacy of NK cells against hepatocellular carcinoma by inhibiting MICA shedding[J]. Int Immunopharmacol, 2021, 101( Pt B): 108195. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.108195. [49] WANG H, QI XZ, JIA WT, et al. The immunoregulatory effect of aconite treatment on H22 tumor-bearing mice via modulating adaptive immunity and natural killer-related immunity[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2023, 2023: 1481114. DOI: 10.1155/2023/1481114. [50] YUAN Q, YAO F, LIU M, et al. Study of the mechanism of improving NK cell activity in the immunosuppressive microenvironment of hepatocellular carcinoma by Yupingfeng powder through STAT3[J]. J Nantong Univ Med Sci, 2023, 43( 3): 211- 215. DOI: 10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2023.03.003.袁琴, 姚霏, 刘敏, 等. 玉屏风散通过STAT3改善肝细胞肝癌免疫抑制微环境中NK细胞活性的机制研究[J]. 南通大学学报(医学版), 2023, 43( 3): 211- 215. DOI: 10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2023.03.003. [51] LI M, JIANG CZ, CHEN JT, et al. Formononetin enhances the antitumor effect of H22 hepatoma transplanted mice[J]. Chin J Cell Mol Immunol, 2023, 39( 12): 1063- 1068. DOI: 10.13423/j.cnki.cjcmi.009768.李汨, 蒋承志, 陈建婷, 等. 芒柄花黄素对小鼠H22肝癌移植瘤的抗肿瘤作用[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2023, 39( 12): 1063- 1068. DOI: 10.13423/j.cnki.cjcmi.009768. [52] GUO DF, ZHANG M, ZHANG XD, et al. Experimental observation of pectolinarigenin in promoting CD8+ T cell infiltration in mice bearing hepatocellular carcinoma[J/CD]. Pract J Organ Transplant Electron Version, 2022, 10( 4): 347- 352. DOI: 10.3969/j.issn.2095-5332.2022.04.011.郭丹风, 张铭, 张笑丹, 等. 柳穿鱼黄素促进肝癌小鼠肿瘤中CD8+ T细胞浸润的实验性观察[J/CD]. 实用器官移植电子杂志, 2022, 10( 4): 347- 352. DOI: 10.3969/j.issn.2095-5332.2022.04.011. [53] GAO M, ZHANG DJ, JIANG CH, et al. Paeoniflorin inhibits hepatocellular carcinoma growth by reducing PD-L1 expression[J]. Biomed Pharmacother, 2023, 166: 115317. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115317. [54] MA XJ, LIU B, WANG L, et al. Modified Danggui Beimu Kushen pills inhibit tumor growth and regulates T cell subsets in H22 hepatocellular carcinoma-bearing mice[J]. Chin J Exp Tradit Med Formulae, 2024, 30( 12): 87- 96. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20232224.马晓洁, 刘犇, 王磊, 等. 加味当归贝母苦参丸对H22肝癌荷瘤小鼠抑瘤及T细胞免疫调节作用[J]. 中国实验方剂学杂志, 2024, 30( 12): 87- 96. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20232224. [55] YAN FN, WANG XH, XIE YQ, et al. Yangyin Fuzheng Jiedu Prescription exerts anti-tumor immunity in hepatocellular carcinoma by alleviating exhausted T cells[J]. Phytomedicine, 2021, 91: 153722. DOI: 10.1016/j.phymed.2021.153722. [56] YU YT, NADIREMU XKLT, LU YQ, et al. Immunotherapeutic effect of dendritic cell vaccine assisted by Glycyrrhiza in flata polysaccharides in H22 hepatoma-bearing mice[J]. Chin J Hosp Pharm, 2024, 44( 1): 35- 41. DOI: 10.13286/j.1001-5213.2024.01.06.俞永婷, 娜迪热木·肖克拉提, 卢泳强, 等. 胀果甘草多糖佐助的树突状细胞疫苗对H22肝癌荷瘤小鼠的免疫治疗作用[J]. 中国医院药学杂志, 2024, 44( 1): 35- 41. DOI: 10.13286/j.1001-5213.2024.01.06. [57] ZHANG ML, CHEN YP, WANG Q, et al. Lycium barbarum L. polysaccharide LBP3 exerts the anti-tumor effect through enhancing the function of tumor-associated dendritic cells via inhibiting IRE1α-XBP1 pathway of ER stress[J]. J Funct Foods, 2024, 112: 105950. DOI: 10.1016/j.jff.2023.105950. [58] WU YN, LI X, ZHANG D, et al. Influence of beilong Ruangan Decoction on perliferation of peripheral blood dendritic cells from HBV related hepatocellular carcinoma patients[J]. Liaoning J Tradit Chin Med, 2019, 46( 3): 646- 649, 673. DOI: 10.13192/j.issn.1000-1719.2019.03.060.伍玉南, 李秀, 张冬, 等. 鳖龙软肝汤含药血浆对HBV相关性肝癌患者外周血树突状细胞增殖的影响[J]. 辽宁中医杂志, 2019, 46( 3): 646- 649, 673. DOI: 10.13192/j.issn.1000-1719.2019.03.060. [59] YAO F, YUAN Q, SONG XD, et al. Yupingfeng granule improves Th2-biased immune state in microenvironment of hepatocellular carcinoma through TSLP-DC-OX40L pathway[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2020, 2020: 1263053. DOI: 10.1155/2020/1263053. -