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婴儿胆汁淤积的肠道菌群组成及功能变化
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.01.025
Composition and functional change of intestinal microbiota in infantile cholestasis
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摘要:
目的 研究胆汁淤积婴儿的肠道菌群组成及功能变化。 方法 纳入2014年9月—2016年2月深圳市儿童医院收治的42例胆汁淤积婴儿(胆汁淤积组)及同期32例正常对照婴儿(对照组)，收集以上婴儿的大便标本，采用鸟枪法测序了解入选婴儿肠道菌群特征，应用京都基因与基因组百科全书、eggNOG数据库探索菌群功能改变。计量资料2组间比较采用Wilcoxon秩和检验; 计数资料2组间比较采用χ2检验。得到的菌种和基因功能通路等数据用Shannon系数、Wilcoxon秩和检验和DESeq2进行计算分析，利用Cytoscape将2组的丰富菌种和相关联系直观表现出来。 结果 胆汁淤积组病因包括胆道闭锁11例(26.2%)，Citrin蛋白缺乏症4例(9.5%)，胆管发育不良4例(9.5%)，原因未明23例(54.8%)。2组肠道菌群组成在门水平有显著差异(Z=0.000 046，P＜0.05)，其中厚壁菌门和拟杆菌门在胆汁淤积组中显著增加; 在种水平上也有差异(Z=0.000 014，P＜0.05)，胆汁淤积组中有益菌如双歧杆菌明显减少，而潜在致病菌如韦永氏球菌和农研丝杆菌明显增多; 在功能水平上也有差异(Z=0.019 8，P＜0.05)，胆汁淤积组肠道菌群的功能明显减弱，如氨基酸代谢、糖代谢等。 结论 胆汁淤积婴儿肠道菌群的组成及功能发生改变，胆汁淤积婴儿肠道菌群中有益菌明显减少，潜在致病菌增多，补充双歧杆菌等有益菌可能减少潜在致病菌的产生，从而改变疾病的发展。 Abstract:Objective To investigate the composition and functional change of intestinal microbiota in infantile cholestasis (IC). Methods A total of 42 infants with IC who were admitted to Shenzhen Children's Hospital from September 2014 to February 2016 were enrolled as IC group, and 32 normal infants during the same period of time were enrolled as control group. Fecal samples were collected, and shotgun sequencing was used to investigate the features of intestinal microbiota. The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) and eggNOG database were used to investigate the functional changes of intestinal microbiota. The Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Shannon coefficient, the Wilcoxon Rank sum test, and DESeq2 were used to calculate and analyze the data of strains and the functional pathways of genes, and Cytoscape was used to give a visual representation of abundant strains and their association. Results As for the etiology of IC in the IC group, 11(26.2%) had biliary atresia, 4(9.5%) had Citrin deficiency, 4(9.5%) had bile duct dysplasia, and 23(54.8%) had unknown cause. There was a significant difference in the composition of intestinal microbiota at the phylum level between the two groups (Z=0.000 046, P < 0.05), and the IC group had significant increases in Firmicutes and Bacteroidetes. There were also significant differences between the two groups at the species level (Z=0.000 014, P < 0.05), and the IC group had significant reductions in the probiotic bacteria including Bifidobacterium and significant increases in the potential pathogens including Veillonella and Niastella koreensis. There was a significant difference in the function of intestinal microbiota between the two groups (Z=0.019 8, P < 0.05), and the IC group had significant reductions in the functions of intestinal microbiota such as amino acid metabolism and carbohydrate metabolism. Conclusion Changes in the composition and function of intestinal microbiota are observed in infants with IC, with a significant reduction in probiotic bacteria and a significant increase in potential pathogens, and supplementation with probiotic bacteria including Bifidobacterium can reduce the production of potential pathogens and change disease progression. -
Key words:
- Infant /
- Cholestasis /
- Gastrointestinal Microbiome
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原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤之一，其在我国发病率居恶性肿瘤的第4位，肿瘤相关死亡第2位[1]。肝细胞癌(HCC)是肝癌中的最常见的类型，是目前全球第五大恶性肿瘤。慢性肝脏疾病患者，如患有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等，是HCC的主要高危人群。中国的新发病例数及死亡病例数均占了全球的50%左右，因此HCC严重影响我国人民的健康[2]。
对于肝癌患者的根治性治疗，目前主要有肝切除术(liver resection, LR)和肝移植术(liver transplantation, LT)两种方法[3-4]，2种方法的选择取决于医院和医生的水平、患者的意愿及身体状况等。为了提高对这2种治疗方法结果的认识，更好的指导临床，本文回顾性分析了首都医科大学附属北京佑安医院171例HCC患者治疗后3年的随访资料，比较LR和LT 2种方法的临床治疗效果。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2009年3月—2014年3月在本院首次接受LR或LT的HCC患者171例，依据治疗方式的不同分为LR组(n=83)和LT组(n=88)。LT组患者肝癌的分期依照UICC/AJCC第7版及巴塞罗那分期(BCLC)进行。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：(1)病理确诊符合HCC的诊断标准；(2)LR及LT治疗均在适应证内。排除标准：(1)既往有恶性肿瘤病史；(2)术前曾行抗肿瘤治疗；(3)术后有肿瘤残留；(4)合并严重糖尿病、高血压、心脏病、肾脏病等可能影响生存期的疾病。
1.3 随访情况
患者经过门诊及电话随访，随访主要终点为死亡或随访满3年(36个月)，次要终点为检测到肿瘤复发。
1.4 伦理学审查
本研究获得首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：LL-2018-031-K。受试者均签署知情同意书。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。分类资料组间比较使用χ2检验。比较亚组间无瘤生存期和总生存期的差异使用Kaplan-Meier和log-rank检验。检测影响预后的因素使用单因素和多因素Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
171例HCC患者中男142例(83.04%)，女29例(16.96%)。95例(55.56%)患者在50岁以下。3年随访期间共有20例(11.70%)患者失访。3年随访结束时，69例(40.35%)患者肿瘤复发，32例(18.71%)患者发生HCC相关死亡(表 1)。
表 1 肝癌患者的基本资料指标 例数(n=171) 手术类型 χ2值 P值 LR组(n=83) LT组(n=88) 性别(例) 0.192 0.661 男 142 70 72 女 29 13 16 年龄(例) 0.117 0.732 ≤50岁 95 45 50 >50岁 76 38 38 潜在肝病(例) 2.333 0.311 HBV 153 76 77 HCV 17 6 11 其他 1 1 0 肿瘤位置(例) 1.161 0.281 右叶 119 61 58 非右叶或多叶 52 22 30 肿瘤数目(例) 29.649 <0.001 单发 113 38 75 多发 58 45 13 肿瘤大小(例) 46.383 <0.001 <3 cm 72 13 59 3~5 cm 62 43 19 >5 cm 37 27 10 AFP (例) 3.350 0.187 <20 ng/ml 82 42 40 20~400 ng/ml 52 20 32 >400 ng/ml 37 21 16 TNM分期(例) 0.174 0.677 Ⅰ+Ⅱ 117 57 63 Ⅲ+Ⅳ 54 26 25 BCLC肝癌分期(例) 0.057 0.972 A 87 42 45 B 44 22 22 C 40 19 21 Child-Pugh分级(例) 7.833 0.005 C 140 75 65 B+C 31 8 23 病理分级(例) 2.573 0.276 低分化 29 18 11 中分化 113 52 61 高分化 29 13 16 肿瘤复发(例) 4.121 0.042 否 102 43 59 是 69 40 29 HCC所致死亡(例) 0.937 0.333 否 139 65 74 是 32 18 14 从基础数据上可以看出，LT组较LR组的单发肿瘤比例更多、肿瘤更小、Child-Pugh分期更高、复发率更低(P值均<0.05)，而其他的指标如性别、年龄、潜在肝病、肿瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分级2组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 1)。
2.2 无瘤生存期和总生存期
随访3年，LR组患者无瘤生存率是46.02%，而LT组患者的无瘤生存率为80.71%，两组差异具有统计学意义(P=0.006)(图 1)；LR组患者的总生存率是76.44%，LT组患者的总生存率为86.99%，两组比较差异无统计学意义(P=0.219)(图 2)。
2.3 HCC患者结局的影响因素分析
使用Cox生存分析方法分析无瘤生存期、总生存期和临床特征之间的相关性。在无瘤生存期的单因素分析中，治疗方法和TNM分期是无瘤生存期的影响因素(P值均<0.05)(表 2)。多因素分析结果显示，治疗方法和TNM期是HCC患者无瘤生存期的独立预后因素[RR(95% CI)分别为0.239(0.093~0.612)、4.834(2.598~8.993)，P值分别为0.003、<0.001]。在总生存期的单因素分析中，TNM分期是无瘤生存期的影响因素(P<0.001)(表 2)。多因素分析发现TNM分期是HCC患者总生存期的独立预后因素[RR(95% CI)：4.970(2.052~12.037)，P<0.001]。
表 2 肝癌患者无瘤生存期和总生存期的单因素分析指标 无瘤生存期 总生存期 RR 95%CI P值 RR 95%CI P值 性别 男 1.000 1.000 女 0.539 0.213~1.367 0.193 0.474 0.110~2.034 0.315 年龄 ≤50岁 1.000 1.000 >50岁 1.023 0.570~1.838 0.939 0.678 0.281~1.636 0.387 肝病 HBV 1.000 1.000 HCV/其他 0.380 0.092~1.569 0.181 0.872 0.203~3.747 0.854 肿瘤位置 肝右叶 1.000 1.000 其他位置 0.816 0.422~1.581 0.548 0.693 0.254~1.893 0.475 肿瘤数目 单发 1.000 1.000 多发 1.513 0.833~2.751 0.174 1.491 0.628~3.542 0.365 肿瘤大小 <3 cm 1.000 1.000 <3 cm 1.000 1.000 3~5 cm 1.360 0.647~2.860 0.418 2.956 0.890~9.819 0.077 >5 cm 3.877 1.924~7.812 <0.001 5.595 1.721~18.189 0.004 AFP <20 ng/ml 1.000 1.000 20~400 ng/ml 1.862 0.861~4.025 0.114 0.982 1.699~12.123 0.003 >400 ng/ml 3.625 1.804~7.285 <0.001 4.539 1.699~12.123 0.003 TNM分期 Ⅰ-Ⅱ 1.000 1.000 Ⅲ 4.084 2.237~7.455 <0.001 4.985 2.058~12.076 <0.001 BCLC HCC分期 A 1.000 1.000 B 1.778 0.887~3.564 0.003 1.235 0.349~4.378 0.001 C 3.008 1.453~6.230 0.105 0.003 5.566 2.052~15.101 0.001 Child-Pugh分级 A 1.000 1.000 B+C 0.446 0.160~1.245 0.123 1.886 0.731~4.864 0.189 病理分期 低分化 1.000 1.000 中/高分化 0.813 0.378~1.750 0.597 0.524 0.203~1.350 0.181 治疗方法 LR 1.000 1.000 LT 3.383 1.334~8.579 0.010 0.474 0.140~1.610 0.232 3. 讨论
肝癌的治疗需要多学科协同、多种方法综合进行。目前临床上常用的肝癌治疗方法包括：LR、LT、局部消融治疗(射频消融治疗术为主)、经导管肝动脉化疗栓塞术、放射治疗、全身治疗(包括分子靶向治疗、免疫治疗、化疗、中医治疗等)等[3-5]。既往认为LT治疗的肝癌患者生存结局更好[5]。但是随着对HCC发生发展的探索、影像诊断水平的提高、局部和全身治疗方法的完善、手术技术的进步和术后多学科诊疗模式的形成，不同治疗下患者的最终结局，也随之而改善，有学者[6-7]提出目前LR治疗肝癌与LT同样取得理想效果。金子铮等[8]研究发现LT较LR治疗肝癌患者的5年生存率的优势，2005年—2011年较1989年—2004年明显缩小(73% vs 61%，77% vs 36%)，他们认为这种优势的缩小是由于手术水平的进步、围手术期对肝硬化治疗的优化和对于复发肿瘤多手段的治疗。除了总体变化趋势外，治疗的结果还和医院的水平、患者的状况等多个因素相关。本研究发现LT较LR治疗肝癌3年后肿瘤的复发率明显降低，而总生存率差别不显著。Shen等[9]回顾分析了1218例LT和2068例LR治疗肝癌的患者得出结论，LT比LR在无瘤生存率和总生存率上都有优势。矫学黎等[7]对352例LR和37例LT治疗的患者进行了统计分析后也得到了相似的结论。本研究中LT组较LR组的肿瘤复发率明显降低，与文献一致。另一项纳入9篇关于LT和LR治疗HCC效果研究的Meta分析[10]结果显示，HCC患者术后第1年两种治疗方法的总生存率相似，术后第5年LR组较LT组总生存率明显降低。这与本研究中两组总生存率的结果稍有差别。该研究还认为，与LR组相比，HCC患者术后3年LT组的获益才开始表现出来，而本研究的随访截点正好是3年，因此本研究结果与其他中心的研究结果并不矛盾。肿瘤复发才是病死率增加的开始，如果延长随访时间，本研究的总生存率也将出现显著性差异。故本研究数据结合文献检索的结果，支持LT较LR治疗肝癌更有优势。
从笔者的基础数据上可以看出，LT组较LR组的单发肿瘤更多、肿瘤更小、Child-Pugh分期更高，而其他的指标如性别、年龄、潜在肝病、肿瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分级2组比较差异均无统计学差异，这是因为在选择LT治疗的时候，兼顾疗效与公平，平衡考虑肿瘤患者预后，主观限制了总体的肿瘤数目和大小。LT较LR治疗肝癌患者的另一优势是不用考虑患者的肝功能，可以同时解决肿瘤和肝功能衰竭两大问题，本研究入组的LT患者中有2例是Child-Pugh C级。综上所述，LT更倾向于选择肝功能储备较差的早期肝癌患者，3年无瘤生存率令人满意。
LT也存在一定的缺点，比如供体的缺乏、术中并发症多、药物排异等，为了弥补这些缺点，目前已有较多研究在推动LT的进步，包括移植方法上的改进、治疗适应证的拓展、新型抗排异药物的研发和围手术期处理的优化等[11-14]。
本研究结果还得出TNM分期是无瘤生存期和总生存期的独立预测因素，支持TNM分期在临床上的重要作用，不但可以用于指导治疗方法的选择，还能预测术后结果。但是TNM分期也有缺点，淋巴结或远处脏器转移有时术前和术中难以准确评估，因此更好的判断预后的指标和方法也是研究的热点。
另外，本研究是单中心研究，基于现有的临床资料，还存在着样本量较小、随访时间短、纳入因素不全面等因素，而且对于手术切除范围、肝移植方法、供体类型、术后治疗、医疗成本、并发症情况等因素未纳入其中，局限了研究的意义。希望将来设计多中心、样本量更大的研究来弥补以上不足, 将更有利于临床工作的不断提升。
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注：a, 门水平上基于Shannon系数计算2组样品菌的丰度分布图; b, KEGG注释后基于Shannon系数计算2组样品菌的功能分布图; c, 种水平上基于Jaccard指数计算2组对比图，黑色为胆汁淤积组，红色为对照组，可见胆汁淤积组联系更紧密; d, 种水平上基于主成分分析按照Rade4软件包描绘的图，胆汁淤积组(黑色)和对照组(红色)可以被分开，提示两组间有显著差异。
图 1 胆汁淤积组和对照组中肠道菌群多样性对比图
注：由Cytoscape展示的交互网络图，农研丝杆菌GR20-10(Niastella koreensis GR20-10)、韦永氏球菌DSM 2008(Veillonella parvula DSM 2008)、加氏乳杆菌ATCC33323(Lactobacillus gasseri ATCC 33323)和沼泽红假单胞菌BisB18(Rhodopseudomonas palustris BisB18)在胆汁淤积组中极为丰富。双歧杆菌(Bifidobacterium)如长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、齿双歧杆菌Bd1(Bifidobacterium dentium Bd1)和短双歧杆菌ACS-071-V-Sch8b(Bifidobacterium breve ACS-071-V-Sch8b)在对照组中极为丰富，狄氏副拟杆菌ATCC 8503(Parabacteroides distasonis ATCC 8503)在对照组中也是较丰富的。
图 3 胆汁淤积组和对照组中较丰富的菌种交互网络图
表 1 2组患儿一般资料比较
项目 胆汁淤积组(n=42) 对照组(n=32) 统计值 P值 男/女(例) 21/21 25/7 χ2=6.11 0.013 就诊年龄(d) 90.0(29.0~300.0) 60.0(30.0~120.0) Z=4.88 0.019 分娩方式[例(%)] χ2=0.03 0.873 顺产 36(85.7) 27(84.4) 剖腹产 6(14.3) 5(15.6) 喂养方式[例(%)] χ2=2.55 0.111 母乳喂养 34(81.0) 30(93.8) 人工喂养 8(19.0) 2(6.2) TBil(μmol/L) 172.2(41.4~348.9) DBil(μmol/L) 78.3(21.4~153.9) IBil(μmol/L) 80.4(20.0~241.1) 胆道闭锁[例(%)] 11(26.2) Citrin蛋白缺乏症[例(%)] 4(9.5) 胆管发育不良[例(%)] 4(9.5) 原因未明[例(%)] 23(54.8) 
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