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急诊内镜治疗慢加急性肝衰竭合并食管胃静脉曲张破裂出血效果的影响因素
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.05.032
Influencing factors for the clinical effect of emergency endoscopic therapy in treatment of acute-on-chronic liver failure with gastroesophageal variceal bleeding
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摘要:
目的 探讨慢加急性肝衰竭患者合并食管胃静脉曲张破裂出血行急诊内镜下止血治疗的相关影响因素。 方法 选取2016年1月—2018年12月北京世纪坛医院和解放军总医院第五医学中心急诊内镜治疗的慢加急性肝衰竭合并食管胃静脉曲张破裂出血患者共51例，其中止血成功26例，止血失败25例。比较两组间的一般资料、内镜下静脉曲张分级及出血表现、血液生化指标、超声表现、Child-Pugh分级及MELD评分，分析其止血疗效的影响因素。计量资料两组间比较采用t检验或Mann-Whitney U秩和检验，计数资料两组间比较采用χ2检验，多因素分析采用logisitc回归分析。 结果 本组患者成功止血26例，止血成功率为51%。两组性别、年龄、肝硬化病因、是否合并肝癌、是否合并门静脉血栓、是否首次出血、WBC、Hb、PLT、PTA、ALT、TBil、Alb、ChE、MELD评分、胃镜下出血部位、出血表现等差异均无统计学意义(P值均>0.05)。止血成功组病程时间长于失败组(t=2.760，P=0.008)，门静脉直径和内镜下曲张静脉直径均小于失败组(t=-4.847、χ2=-6.590，P值均 < 0.05)，失败组Child-Pugh C级比例明显高于成功组(χ2=5.684，P=0.017)。肝硬化病程(OR=0.913，95%CI：0.838~0.994)、门静脉直径(OR=1.925，95%CI：1.516~2.443)和曲张静脉直径(OR=23.254，95%CI：2.250~240.352)是影响内镜下止血疗效的独立因素(P值均 < 0.05)。 结论 慢加急性肝衰竭患者急诊内镜止血成功率较低，肝硬化病程、门静脉直径和曲张静脉直径是影响内镜下止血疗效的独立因素。 Abstract:Objective To investigate the influencing factors for the clinical effect of emergency endoscopic therapy in the treatment of patients with acute-on-chronic liver failure and gastroesophageal variceal bleeding. Methods A total of 51 patients with acute-on-chronic liver failure and gastroesophageal variceal bleeding who underwent emergency endoscopic therapy in Beijing Shijitan Hospital and The Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital from January 2016 to December 2018 were enrolled, among whom 26 had successful hemostasis and 25 had failed hemostasis. The two groups were compared in terms of general information, varices grade and bleeding manifestations under endoscope, blood biochemical parameters, ultrasound findings, Child-Pugh class, and Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score, and the influencing factors for the outcome of hemostasis were analyzed. The t-test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups; the logistic regression model was used to perform the multivariate analysis. Results Of all patients, 26 achieved successful hemostasis, with a success rate of hemostasis of 51%. There were no significant differences between the two groups in sex, age, etiology of liver cirrhosis, presence or absence of liver cancer, presence or absence of portal vein thrombosis, bleeding for the first time or not, white blood cell count, hemoglobin, platelet count, prothrombin time activity, alanine aminotransferase, total bilirubin, albumin, cholinesterase, MELD score, and bleeding site and bleeding manifestations under gastroscope (all P>0.05). Compared with the failed hemostasis group, the successful hemostasis group had a significantly longer course of disease (t=2.760, P=0.008) and significantly larger portal vein diameter and diameter of varicose veins under endoscope (t=-4.847, χ2=-6.590, both P < 0.05), and the failed hemostasis group had a significantly higher proportion of patients with Child-Pugh class C disease than the successful hemostasis group (χ2=5.684, P=0.017). Course of liver cirrhosis (odds ratio [OR]=0.913, 95% confidence interval [CI]: 0.838-0.994, P < 0.05), portal vein diameter (OR=1.925, 95%CI: 1.516-2.443, P < 0.05), and diameter of varicose veins (OR=23.254, 95%CI: 2.250-240.352, P < 0.05) were independent influencing factors for the clinical effect of endoscopic hemostasis. Conclusion There is a relatively low success rate of emergency endoscopic hemostasis in patients with acute-on-chronic liver failure, and course of liver cirrhosis, portal vein diameter, and diameter of varicose veins are independent influencing factors for the clinical effect of endoscopic hemostasis. -
Key words:
- Acute-On-Chronic Liver Failure /
- Esophageal and Gastric Varices /
- Hemorrhage /
- Endoscopes
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肝衰竭是多种因素引起的严重肝损伤，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，病死率极高[1-2]。肝衰竭可分为四类：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭。其中在慢性肝病、肝硬化基础上的慢加急性肝衰竭(ACLF)患者常常合并门静脉高压食管胃底静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EGVB)，是导致其死亡的主要原因之一。目前国内指南推荐对于肝衰竭食管胃底静脉曲张破裂所致出血，在应用降低门静脉压力药物的基础上，可行内镜下套扎、硬化剂注射或组织黏合剂治疗止血[3-4]。但肝衰竭患者因凝血功能障碍、出血严重程度增加、并发症多、临床治疗复杂，内镜下止血成功率较低。本研究通过分析北京世纪坛医院和解放军总医院第五医学中心急诊内镜治疗ACLF合并EGVB患者的临床资料，旨在探讨其治疗效果的相关影响因素，为临床诊治该类患者术前评估和干预提供参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2016年1月—2018年12月首都医科大学附属北京世纪坛医院和解放军总医院第五医学中心ACLF合并EGVB并行急诊内镜下治疗的患者。ACLF诊断标准为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭，黄疸迅速加深，血清TBil≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L，有出血表现，PTA≤40%(或INR≥1.5)[4]。
食管胃底静脉曲张分级采用LDRf分型标准[5]，其中L为曲张静脉所在位置(location，L)、D为曲张静脉直径(diameter，D)，Rf为静脉曲张出血危险因素(risk factor，Rf)。EGVB诊断标准为急诊胃镜下发现曲张静脉有糜烂、血栓、活动性出血(喷血、涌血、渗血)，或镜下能够见到新鲜血液，并能排除非静脉曲张出血因素。门静脉直径依据出血前1个月内腹部超声或CT明确诊断。是否合并肝癌依据既往病史及腹部影像学检查诊断。排除肝硬化合并门静脉高压性胃病出血、异位静脉曲张、消化性溃疡、胃黏膜弥漫性渗血、消化道肿瘤等其他病因导致的上消化道出血患者。
1.2 研究方法
所有入组患者均参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[3]和2015版《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[5]予以质子泵抑制剂抑酸、止血、补充白蛋白或新鲜血浆、降低门静脉压力、抗感染、营养支持等对症治疗，并于出现呕血、黑便或就诊30 min内行急诊床旁胃镜检查。术者均为长期从事食管胃静脉曲张胃镜下诊疗的高年资医护人员。急诊硬化术(EIS)方法：对每条破裂出血的目标血管依据曲张严重程度穿刺1~2针，硬化剂用量10~20 ml，硬化剂为陕西天宇公司聚桂醇。急诊组织胶注射(HI)方法：采用“硬化剂+组织胶+硬化剂”的三明治法，依据曲张静脉程度每个点注射组织胶0.5~1.5 ml，组织胶为贝朗公司组织黏合剂[5]。依据出血部位选择如下治疗方法[5]：(1)食管行急诊EIS，镜身压迫5 min如仍存在活动性出血，则序贯联合HI；(2)贲门行近食管侧急诊EIS，并视情况序贯联合HI，近胃底侧，则翻转镜身急诊HI；(3)胃底行急诊HI。
出血未控制的征象，具有以下表现之一：(1)在药物及内镜治疗后≥2 h，出现呕吐新鲜血液或鼻胃管吸出超过100 ml新鲜血液；(2)发生失血性休克；(3)未输血情况下，在任意24 h期间，血红蛋白下降30 g/L(红细胞压积降低≈9%)，则判定为止血失败，组成止血失败组。其他入选患者为止血成功组。比较两组患者的一般资料、胃镜下静脉曲张及出血表现、血液生化指标及超声表现。一般资料包括性别、年龄、肝硬化病因和病程、合并肝癌情况、是否为首次出血。胃镜下静脉曲张及出血表现包括静脉曲张分级、破裂出血部位、破裂出血表现。血液生化及超声结果为患者出血近1个月内的血常规、凝血功能、肝肾功能，有无腹水及腹水量、门静脉直径、有无门静脉栓子。计算入组患者Child-Pugh分级和MELD评分，MELD=3.78×ln [TBil(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr (mg/dl)]+6.43(胆汁性或酒精性0，其他1)，并进行组间比较。
1.3 伦理学审查
本研究方案经首都医科大学附属北京世纪坛医院医学伦理委员会批，批号：2019年科研伦审第41号，所有患者均自愿签署知情同意书。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0软件对数据进行处理，符合正态分布且方差齐的计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布且方差不齐的计量资料以M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。多因素分析采用logisitc回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
纳入患者共51例，其中男43例，女8例，年龄24~69岁，平均(49.74±10.12)岁。急诊胃镜下止血成功26例，止血失败25例。两组年龄、性别、病因、合并肝癌、合并门静脉血栓及是否首次出血方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)。成功组肝硬化病程长于失败组(P=0.008)，成功组门静脉直径明显小于失败组(P < 0.001)(表 1)。
表 1 两组一般资料比较指标 成功组(n=26) 失败组(n=25) 统计值 P值 男性[例(%)] 21(80.8) 22(88.0) χ2=0.538 0.703 年龄(岁) 48.08±10.22 51.4±10.84 t=-1.127 0.265 肝硬化病因[例(%)] χ2=24.403 0.356 病毒性肝炎 20(76.9) 14(56.0) 酒精性肝炎 0 7(28.0) 原发性胆汁性胆管炎 1(3.8) 2(8.0) 药物性肝炎 1(3.8) 1(4.0) 其他及不明 4(15.4) 1(4.0) 肝硬化病程(年) 10.69±8.50 5.28±4.99 t=2.760 0.008 合并肝癌[例(%)] 8(30.8) 8(32.0) χ2=0.009 0.925 首次出血[例(%)] 18(69.2) 13(52.0) χ2=1.588 0.208 合并门静脉血栓[例(%)] 7(26.9) 10(40.0) χ2=0.981 0.322 门静脉直径(mm) 12.69±2.14 16.00±2.97 t=-4.847 < 0.001 2.2 两组静脉曲张情况比较
两组间急诊静脉曲张出血部位、胃镜下静脉曲张出血表现差异均无统计学意义(P值均>0.05)。但两组曲张静脉直径差异有统计学意义(P=0.016)(表 2)。
表 2 两组静脉曲张情况比较指标 成功组(n=26) 失败组(n=25) χ2值 P值 曲张静脉直径[例(%)] -6.590 0.016 D≤0.5 cm 1(3.8) 0 0.5cm < D≤1.0cm 13(50.0) 5(20.0) 1.0 cm < D≤1.5 cm 10(38.5) 2(7.7) 16(64.0) 1.5 cm < D≤2.0 cm 2(7.7) 4(16.0) 出血部位[例(%)] 3.384 0.150 食管 9(34.6) 12(48.0) 贲门 11(42.3) 12(48.0) 胃底/体 6(23.1) 1(4.0) 胃镜下出血表现[例(%)] 0.573 0.811 活动性出血1) 19(73.1) 19(76.0) 其他2) 7(26.9) 6(24.0) 注：D, 指直径。1)指静脉曲张喷血、涌血或渗血；2)指曲张静脉有糜烂、血栓及镜下能够见到新鲜血液，并能排除非静脉曲张出血因素。 2.3 两组血液生化指标比较
两组血液生化指标及MELD评分差异均无统计学意义(P值均>0.05)。两组均无Child-Pugh A级患者，失败组Child-Pugh C级比例明显高于成功组(P < 0.05)(表 3)。
表 3 两组血液生化指标比较指标 成功组(n=26) 失败组(n=25) 统计值 P值 WBC(×109/L) 8.91(3.80~38.70) 10.19(2.48~34.49) Z=-0.565 0.572 Hb (g/L) 83.34(61.00~122.00) 93.20(56.00~162.00) Z=-1.32 0.187 PLT(×109/L) 70.90(10.00~166.00) 92.24(33.00~183.00) Z=-1.828 0.069 PTA(%) 33.73±9.45 33.70±14.80 t=0.009 0.993 ALT(U/L) 61.19(10.00~456.00) 299.56(13.00~4689.00) Z=-0.933 0.356 TBil (μmol/L) 209.69(19.00~548.80) 223.92(12.80~574.50) Z=-0.207 0.836 Alb (g/L) 26.00(19.00~32.00) 27.88(17.00~45.00) Z=-0.881 0.378 ChE (U/L) 1830.46(808.00~3731.00) 1935.40(827.00~4068.00) Z=-2.157 0.890 Child-Pugh分级(A/B/C, 例) 0/17/9 0/8/17 χ2=5.684 0.017 MELD评分 23.27(12.00~44.00) 22.84(10.00~42.00) Z=-0.142 0.887 2.4 止血疗效影响因素的logistics回归分析
将两组间差异具有统计学意义的因素作为自变量，对肝衰竭合并EGVB患者行急诊内镜止血疗效的影响因素进行logistics回归分析，结果显示：肝硬化病程、曲张静脉直径和门静脉直径是影响急诊内镜止血疗效的独立因素(P值均 < 0.05)(表 4)。
表 4 止血疗效影响因素的logistics回归分析因素 B值 SE Wald P值 OR(95%CI) 肝硬化曲张静脉直径 3.146 1.192 6.972 0.008 23.254(2.250~240.352) 肝硬化病程 -0.091 0.043 4.402 0.036 0.913(0.838~0.994) Child-Pugh分级 -0.23 0.857 0.001 0.979 0.977(0.182~5.244) 门静脉直径 0.655 0.122 28.982 < 0.001 1.925(1.516~2.443) 3. 讨论
肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高，目前内科治疗尚缺乏特效药物和手段，从而影响了救治的成功率。肝衰竭消化道出血的发生率可达50%，而消化道出血又可成为肝性脑病、肝肾综合征、全身炎症反应综合征等其他并发症的诱因，从而加重病情[6]。因此，积极预防及治疗肝衰竭合并消化道出血是十分重要的。慢性肝衰竭是在肝硬化的基础上发生的严重肝损伤，门静脉高压食管胃静脉曲张是慢性肝衰竭合并上消化道出血的主要原因[7]。
急诊内镜是诊断肝衰竭合并消化道出血的金标准，可以明确出血部位，寻找出血原因，判断是胃肠道黏膜弥漫性渗血、食管胃静脉破裂出血还是胃肠道其他疾病引起的出血。由于肝衰竭患者病情较重，常常合并肝性脑病、大量腹水、肝肾综合征等并发症，一般情况不佳，内镜检查风险相应增加，因此急诊内镜的应用受到一定的限制，也是本研究入组病例较少的主要原因。目前多数学者认为凝血功能障碍是内镜检查的相对禁忌证，而非绝对禁忌[8]，术前充分评估急诊内镜的收益和风险，充分和患者及家属沟通，获取知情同意后，在患者意识清楚，生命体征平稳，能配合检查的情况下行急诊内镜检查，必要时行内镜下的止血治疗，从而提高肝衰竭患者的救治成功率。近年来，随着内镜治疗技术和危重症监护医学的进步，在重症监护室及麻醉科的支持下，对难控制的失血性休克或肝性脑病患者，在征得家属充分理解和知情的基础上，仍可采取全麻插管下内镜治疗。
肝衰竭合并食管胃静脉曲张破裂出血病情凶，病死率达40%，1年内的再出血率高达70%[9]。在药物使用的基础上，可根据情况选择五腔三囊管压迫止血、内镜下治疗、经颈静脉肝内门体分流术或外科脾切除术及门奇静脉断流术[10]。国内外指南均推荐内镜下套扎、硬化剂注射及组织胶注射为肝硬化食管胃静脉曲张破裂急诊止血治疗的一线方案，止血成功率可达80%以上[11]，但本研究中，入组51例患者，止血成功率仅为51%，这也与肝衰竭患者病情重，并发症多，凝血功能差等因素相关。本研究结果显示两组肝衰竭患者仅在肝硬化病程、门静脉直径、内镜下曲张静脉直径和Child-Pugh分级上存在显著差异，而影响内镜下止血疗效的独立因素只有肝硬化病程、门静脉直径和曲张静脉直径。
目前食管胃静脉曲张内镜下分型分级标准采用我国指南推荐的LDRf分型[12]。本研究所有入组患者均有出血征象，可见糜烂、血栓、活动性出血，或镜下能够见到新鲜血液，并能够排除非静脉曲张出血因素，因此所有入组患者危险因素均为Rf2，需要及时进行内镜下治疗。食管曲张静脉直径一方面是内镜下治疗方法选择的主要依据之一，对于食管曲张静脉直径≤0.3 cm者，可选用氩气刀凝固术；对于直径0.3~1.5 cm者，可选用内镜下套扎术或硬化剂注射。直径>1.5 cm的食管静脉曲张出血可选择硬化剂注射，直径>1.5 cm胃静脉曲张或异位曲张静脉则可选用内镜下组织胶注射治疗[13]。另一方面曲张静脉直径与食管胃静脉曲张程度呈线性正相关，血管直径与血管壁张力、HVPG密切相关，曲张静脉壁张力亦是决定其是否破裂的主要因素，相同血管内压力下，直径越大，管壁张力越大，越容易破裂[14]。本研究显示曲张静脉的直径也是影响肝衰竭患者食管静脉曲张破裂内镜下止血疗效的独立因素之一。
腹部超声检查可反映肝硬化和门静脉高压的严重程度，本研究显示止血失败组门静脉直径显著高于止血成功组，门静脉直径与门静脉压力呈正相关，而门静脉压力高也是导致食管静脉曲张内镜下止血容易失败的主要因素之一[15-16]。Child-Pugh分级可反映患者肝损伤的严重程度，在本研究中肝衰竭患者的Child-Pugh分级均为B级或C级，且止血失败组Child－Pugh C级比例明显高于成功组。MELD评分可用于预测无静脉曲张患者肝脏失代偿的发展，亦可用于预测静脉曲张出血的6周病死率[17]。本研究两组MELD评分无统计学差异，可能正是由于本研究入组患者均为肝衰竭或终末期肝病患者。
综上所述，肝衰竭合并食管胃静脉曲张破裂出血病死率，凝血功能障碍不是急诊内镜检查的绝对禁忌证，内镜下急诊止血治疗成功率约为51%。肝衰竭患者的肝硬化病程、门静脉直径和曲张静脉直径是影响急诊内镜止血疗效的独立影响因素。但本研究为回顾性研究，样本量较小，可能存在数据非正态分布、方差不齐等偏倚，需要进一步扩大样本量并多中心前瞻研究，以提高肝衰竭患者的救治成功率。
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表 1 两组一般资料比较
指标 成功组(n=26) 失败组(n=25) 统计值 P值 男性[例(%)] 21(80.8) 22(88.0) χ2=0.538 0.703 年龄(岁) 48.08±10.22 51.4±10.84 t=-1.127 0.265 肝硬化病因[例(%)] χ2=24.403 0.356 病毒性肝炎 20(76.9) 14(56.0) 酒精性肝炎 0 7(28.0) 原发性胆汁性胆管炎 1(3.8) 2(8.0) 药物性肝炎 1(3.8) 1(4.0) 其他及不明 4(15.4) 1(4.0) 肝硬化病程(年) 10.69±8.50 5.28±4.99 t=2.760 0.008 合并肝癌[例(%)] 8(30.8) 8(32.0) χ2=0.009 0.925 首次出血[例(%)] 18(69.2) 13(52.0) χ2=1.588 0.208 合并门静脉血栓[例(%)] 7(26.9) 10(40.0) χ2=0.981 0.322 门静脉直径(mm) 12.69±2.14 16.00±2.97 t=-4.847 < 0.001 
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表 2 两组静脉曲张情况比较
指标 成功组(n=26) 失败组(n=25) χ2值 P值 曲张静脉直径[例(%)] -6.590 0.016 D≤0.5 cm 1(3.8) 0 0.5cm < D≤1.0cm 13(50.0) 5(20.0) 1.0 cm < D≤1.5 cm 10(38.5) 2(7.7) 16(64.0) 1.5 cm < D≤2.0 cm 2(7.7) 4(16.0) 出血部位[例(%)] 3.384 0.150 食管 9(34.6) 12(48.0) 贲门 11(42.3) 12(48.0) 胃底/体 6(23.1) 1(4.0) 胃镜下出血表现[例(%)] 0.573 0.811 活动性出血1) 19(73.1) 19(76.0) 其他2) 7(26.9) 6(24.0) 注：D, 指直径。1)指静脉曲张喷血、涌血或渗血；2)指曲张静脉有糜烂、血栓及镜下能够见到新鲜血液，并能排除非静脉曲张出血因素。
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表 3 两组血液生化指标比较
指标 成功组(n=26) 失败组(n=25) 统计值 P值 WBC(×109/L) 8.91(3.80~38.70) 10.19(2.48~34.49) Z=-0.565 0.572 Hb (g/L) 83.34(61.00~122.00) 93.20(56.00~162.00) Z=-1.32 0.187 PLT(×109/L) 70.90(10.00~166.00) 92.24(33.00~183.00) Z=-1.828 0.069 PTA(%) 33.73±9.45 33.70±14.80 t=0.009 0.993 ALT(U/L) 61.19(10.00~456.00) 299.56(13.00~4689.00) Z=-0.933 0.356 TBil (μmol/L) 209.69(19.00~548.80) 223.92(12.80~574.50) Z=-0.207 0.836 Alb (g/L) 26.00(19.00~32.00) 27.88(17.00~45.00) Z=-0.881 0.378 ChE (U/L) 1830.46(808.00~3731.00) 1935.40(827.00~4068.00) Z=-2.157 0.890 Child-Pugh分级(A/B/C, 例) 0/17/9 0/8/17 χ2=5.684 0.017 MELD评分 23.27(12.00~44.00) 22.84(10.00~42.00) Z=-0.142 0.887
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表 4 止血疗效影响因素的logistics回归分析
因素 B值 SE Wald P值 OR(95%CI) 肝硬化曲张静脉直径 3.146 1.192 6.972 0.008 23.254(2.250~240.352) 肝硬化病程 -0.091 0.043 4.402 0.036 0.913(0.838~0.994) Child-Pugh分级 -0.23 0.857 0.001 0.979 0.977(0.182~5.244) 门静脉直径 0.655 0.122 28.982 < 0.001 1.925(1.516~2.443)
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