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消退素D1预处理对肝缺血再灌注损伤大鼠模型的保护作用及机制
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.030
Protective effect of resolvin D1 pretreatment in a rat model of hepatic ischemia-reperfusion injury and its mechanism
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摘要:
目的 探究消退素D1(RvD1)对肝缺血再灌注(IR)损伤大鼠模型的保护作用及与血红素氧合酶-1(HO-1)之间的关系。 方法 Sprague-Dawley大鼠36只随机分为6组，分别为假手术(sham)+PBS组、sham+RvD1高剂量(10 μg/kg)组、IR+PBS组、IR+RvD1(2 μg/kg)低剂量组、IR+RvD1(5 μg/kg)中剂量组和IR+RvD1(10 μg/kg)高剂量组，每组6只。RvD1于缺血前1 h腹腔注射。生化仪测定ALT、AST水平，酶联免疫法检测血浆TNFα、IL-6、IL-8水平，HE染色观察肝组织学变化，Western Blot方法检测肝组织HO-1变化。计量资料多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。 结果 与IR+PBS组相比，IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组大鼠ALT、AST水平以及炎症因子TNFα、IL-6、IL-8水平均明显降低(P值均＜0.05)，且中、高剂量两组间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。Western Blot结果显示IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组肝脏HO-1蛋白表达较IR+PBS组升高(P值均＜0.05)。HE染色观察肝组织学变化显示，与IR+PBS组相比，IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组细胞肿胀及肝索排列紊乱依然存在，但未见明显大片坏死区域。 结论 RvD1可能通过增加肝脏HO-1表达，降低炎症因子(TNFα、IL-6、IL-8)和转氨酶(ALT、AST)水平，发挥对大鼠肝脏IR损伤的保护作用。 -
关键词:
- 肝疾病 /
- 再灌注损伤 /
- 消退素D1 /
- 大鼠, Sprague-Dawley
Abstract:Objective To investigate the protective effect of resolvin D1 (RvD1) in a rat model of hepatic ischemia/reperfusion (IR) injury and its association with heme oxygenase-1 (HO-1). Methods A total of 36 Sprague-Dawley rats were randomly divided into sham-operation (sham)+phosphate-buffered saline (PBS) group, sham+high-dose RvD1 (10 μg/kg) group, IR+PBS group, IR+low-dose RvD1 (2 μg/kg) group, IR+middle-dose RvD1 (5 μg/kg) group, and IR+high-dose RvD1 (10 μg/kg) group, with 6 rats in each group. RvD1 were intraperitoneally injected at 1 hour before ischemia. A biochemical analyzer was used to measure the levels of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST); ELISA was used to measure the plasma levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), and interleukin-8 (IL-8); HE staining was used to observe the histological changes of the liver; Western blot was used to measure the change in HO-1 in liver tissue. A one-way analysis of variance was used for comparison of continuous data between multiple groups, and the least significant difference t-test was used for further comparison between two groups. Results Compared with the IR+PBS group, the IR+middle-dose RvD1 group and the IR+high-dose RvD1 group had significant reductions in the levels of ALT, AST, and the inflammatory factors TNF-α, IL-6, and IL-8 (all P < 0.05), and there were no significant differences between the IR+middle-dose RvD1 group and the IR+high-dose RvD1 group (all P > 0.05). Western blot showed that compared with the IR+PBS group, the IR+middle-dose RvD1 group and the IR+high-dose RvD1 group had a significant increase in the protein expression of HO-1 in the liver (P < 0.05). HE staining showed that compared with the IR+PBS group, the IR+middle-dose RvD1 group and the IR+high-dose RvD1 group had cell swelling and disordered hepatic cords, without massive necrosis. Conclusion RvD1 exerts a protective effect against hepatic IR injury in rats by increasing the expression of HO-1 and reducing the levels of inflammatory factors (TNF-α, IL-6, and IL-8) and aminotransferases (ALT and AST). -
Key words:
- Liver Diseases /
- Reperfusion Injury /
- Resolvin D1 /
- Rats, Sprague-Dawley
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肝缺血再灌注(ischemia reperfusion, IR)损伤是因休克、移植、部分肝脏切除后再灌注而出现的一系列肝细胞结构损伤和功能障碍。其发生的病理生理机制复杂，有诸多因素参与，包括炎性小体[1]、活性氧(ROS)产生、细胞内钙超载、核因子-κB激活、Kupffer细胞激活、细胞因子释放、黏附分子表达、中性粒细胞聚集、微循环障碍、线粒体功能障碍[2]等。消退素是一种内源性促炎症介质消退的介质，分为3种类型，即消退素E(resolvin E, RvE)、消退素D(resolvin D, RvD)、阿司匹林触发的消退素D(aspirin triggered resolvin D, AT-RvD)[3]。3种消退素均来源于ω-3多不饱和脂肪酸[4]，其中RvE来源于二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)，而RvD与AT-RvD则来源于二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)。RvD具有明显的促进炎症消退、保护细胞的作用[5]，根据其羟基及双键的不同，又分为4型，即RvD1~4。RvD1对急性肺损伤[6]、脂肪性肝炎、糖尿病、帕金森氏病[7]等多种疾病具有保护作用。血红素氧合酶(heme oxygenase, HO) 是催化血红素转化为胆绿素的限速酶，同时产生一氧化碳和游离铁离子。HO有3种同工酶，其中HO-1又称为热休克蛋白-32，在应激性肝脏损伤，尤其是IR中发挥重要保护作用[8]。因此，本研究利用酶联免疫、HE染色和Western Blot等技术，检测在肝脏IR过程中RvD1发挥的作用，并初步探讨其保护机制与HO-1的关系，以期为临床相关疾病的治疗提供思路。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
清洁级雄性Sprague-Dawley大鼠36只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证编号：SCXK(京)2016-0011，使用许可证编号：SYXK(冀)2017-002，体质量250~300 g，实验动物正常饲养。
1.2 仪器和试剂
生化自动分析仪(购自德国Bayer公司)，实时定量PCR仪(购自美国Thermo公司)，LG16-W离心机(湖南湘仪实验室开发仪器有限公司)。RvD1购自Santa Cruz Biotechnology。大鼠血浆TNFα、IL-6、IL-8的酶联免疫试剂盒购自Solarbio公司。
1.3 实验方法
1.3.1 动物分组
36只SD大鼠随机分为6组：假手术(sham)+PBS组、sham+RvD1高剂量(10 μg/kg)组、IR+PBS组、IR+RvD1(2 μg/kg)低剂量组、IR+RvD1(5 μg/kg)中剂量组和IR+RvD1(10 μg/kg)高剂量组。手术前12 h禁食，3 h禁水。以1%戊巴比妥钠40 mg/kg腹腔注射麻醉大鼠。参考既往动物实验[9]制造肝脏约70%缺血模型，无菌条件下腹部正中切口约2 cm至剑突下，暴露肝脏，分离供应肝左叶和中叶的肝动脉和门静脉，用显微血管夹夹闭两者，造成肝脏约70%缺血模型，缺血45 min后松开血管夹，分层缝合关腹部。再灌注8 h后，腹腔注射麻醉，大鼠下腔静脉取血，离心取上清冻存。摘取肝脏，部分迅速置入4%多聚甲醛固定，部分置入Ep管冻存。具体情况如下：(1)sham+PBS组(n=6)，给予腹腔注射PBS 1 ml，1 h后麻醉做腹部正中切口，缝合关闭；(2)sham+RvD1高剂量组(n=6)，给予腹腔注射RvD1(10 μg/kg)，1 h后麻醉做腹部正中切口，缝合关闭；(3)IR+PBS组(n=6)，腹腔注射PBS 1 ml，1 h后腹部正中切口，暴露肝脏，分离供应肝左叶和中叶的肝动脉和门静脉，用显微血管夹夹闭二者，钳夹约45 min后，松开血管夹，分层缝合关腹。再灌注8 h后麻醉处死；(4)IR+RvD1低剂量组(n=6)，缺血前1 h进行腹腔注射RvD12 μg/kg，余操作同IR+PBS组；(5)IR+RvD1中剂量组(n=6)，缺血前1 h进行腹腔注射RvD1 5 μg/kg，余操作同IR+PBS组；(6)IR+RvD1高剂量组(n=6)，缺血前1 h进行腹腔注射RvD1 10 μg/kg，余操作同IR+PBS组。具体详见表 1。
表 1 实验动物分组组别 过程 缺血前1 h(腹腔注射) 缺血 缺血45 min后再灌注 再灌注8 h sham+PBS组 PBS 1 ml 开关腹 取标本 sham+RvD1高剂量组 RvD1 10 μg/kg 开关腹 取标本 IR+PBS组 PBS 1 ml 钳夹缺血 再灌注，关腹 取标本 IR+RvD1低剂量组 RvD1 2 μg/kg 钳夹缺血 再灌注，关腹 取标本 IR+RvD1中剂量组 RvD1 5 μg/kg 钳夹缺血 再灌注，关腹 取标本 IR+RvD1高剂量组 RvD1 10 μg/kg 钳夹缺血 再灌注，关腹 取标本 1.3.2 血浆转氨酶检测
采集大鼠下腔静脉血，分离血浆，利用生化仪检测ALT、AST水平。
1.3.3 HE染色观察各组大鼠肝损伤情况
再灌注8 h后取大鼠肝脏固定于4%多聚甲醛，包埋切片染色，观察组织细胞学变化。
1.3.4 酶联免疫法检测各组大鼠血浆TNFα、IL-6、IL-8水平变化
各组大鼠血浆离心取上清，-80 ℃冻存备用。
1.3.5 Western Blot方法检测各组大鼠肝脏组织中HO-1水平变化
各组大鼠麻醉处死后留取肝脏组织，-80 ℃冻存备用。提取肝组织总蛋白，BCA法检测蛋白含量，蛋白变性、电泳及转膜、免疫杂交、显影，扫描。
1.4 伦理学审查
本研究方案经由河北大学实验动物伦理审查委员会审批，批号：2019001XB，符合实验室动物管理与使用准则。
1.5 统计学方法
采用SPSS 24.0统计软件包进行数据处理。计量资料以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间进一步两两比较采用LSD-t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 不同剂量RvD1对IR大鼠肝脏转氨酶的影响
再灌注8 h后，IR+PBS组与sham+PBS组相比，血浆ALT、AST水平明显升高(P值均＜0.05)；与IR+PBS组相比，IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组ALT、AST水平明显降低(P值均＜0.05)，而中、高剂量组间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 2)。
表 2 各组大鼠血浆转氨酶水平比较组别 动物数(只) ALT(U/L) AST(U/L) sham+PBS组 6 56.88±11.65 58.45±12.11 sham+RvD1高剂量组 6 56.98±14.56 49.78±15.04 IR+PBS组 6 498.68±111.581) 606.35±150.061) IR+RvD1低剂量组 6 578.23±89.50 610.92±77.30 IR+RvD1中剂量组 6 373.13±105.592) 350.72±95.422) IR+RvD1高剂量组 6 348.17±86.522) 369.72±94.252) F值 43.926 47.459 P值 ＜0.001 ＜0.001 注：与sham+PBS组比较，1)P＜0.05；与IR+PBS组比较，2)P＜0.05。 2.2 不同剂量RvD1对IR大鼠肝组织损伤的影响
HE染色结果显示，IR+PBS组与sham+PBS组相比，肝细胞肿胀明显，肝索排列紊乱，大量单核细胞浸润，可见大片坏死区域；IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组细胞肿胀及肝索排列紊乱亦存在，但未见明显大片坏死区域。sham+RvD1高剂量组与sham+PBS组相比，肝细胞未见明显变化，肝索排列规律，中央静脉位置正常(图 1)。
2.3 不同剂量RvD1对IR大鼠血浆炎症因子TNFα、IL-6、IL-8的影响
再灌注8 h后，IR+PBS组与sham+PBS相比，血浆TNFα、IL-6、IL-8水平明显升高(P值均＜0.05)；与IR+PBS组相比，IR+RvD1中剂量组和IR+RvD1高剂量组的TNFα、IL-6、IL-8水平均明显降低(P值均＜0.05)，但中、高剂量两组之间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 3)。
表 3 各组大鼠血浆炎症因子TNFα、IL-6、IL-8水平比较组别 动物数(只) IL-6(pg/ml) IL-8(pg/ml) TNFα(pg/ml) sham+PBS组 6 26.32±7.05 120.83±19.17 37.30±6.59 sham+RvD1高剂量组 6 25.23±8.90 136.63±16.74 37.75±10.19 IR+PBS组 6 101.28±12.311) 697.88±152.131) 287.65±62.081) IR+RvD1低剂量组 6 86.83±18.39 580.65±94.91 318.67±76.37 IR+RvD1中剂量组 6 42.47±12.942) 399.13±75.172) 83.55±12.342) IR+RvD1高剂量组 6 41.22±9.992) 400.15±121.562) 86.68±18.802) F值 42.276 36.249 56.206 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 注：与sham+PBS组比较，1)P＜0.05；与IR+PBS组比较，2)P＜0.05。 2.4 不同剂量RvD1对HO-1表达的影响
再灌注8 h后，与IR+PBS组相比，IR+RvD1中剂量和IR+RvD1高剂量组的HO-1表达均明显升高(P值均＜0.05)，但中、高剂量HO-1表达无显著差异(P＞0.05)。与sham+PBS组相比，sham+RvD1高剂量组和IR+PBS组的HO-1表达亦明显增加(P值均＜0.05)(图 2)。
3. 讨论
RvD是一种新型多不饱和脂肪酸衍生物，内源性RvD在炎症消退过程中自然产生，合成过程主要由多种脂氧合酶(lipoxygenase, LOX)催化。DHA先由15-LOX催化生成17S-羟过氧-DHA，然后在白细胞中被迅速转化为7S(8)-环氧化物中间体与4S(5)-环氧化物中间体，再经5-LOX脂氧化后水解形成RvD。RvD可与脂氧素A4受体或G蛋白偶联的GRP32受体结合，通过激活cAMP-PKA、PI3K-Akt等通路发挥多种生物学效应[10]。有研究[11]显示，在肝细胞的培养基内给予RvD1预处理，可以降低内质网应激导致的凋亡、胆固醇结合元件调节蛋白-1的表达及甘油三酯的沉积。因此，RvD1具有抗氧化、抗凋亡、抑制炎症反应等功能，并且因其副作用极少，非常适合应用于临床。
肝脏IR损伤是由于短暂缺血后血流再灌注带来的一系列氧化应激炎症反应，多见于消化道大出血、肝脏移植、肝脏部分切除及休克等临床状态，是导致患者死亡及移植手术失败的主要原因[12]。IR发生时出现的炎症反应以及炎症介质的级联放大反应、细胞凋亡、氧化应激均是IR发生发展的核心机制[13]。IR过程中可以诱导黏附分子表达，导致白细胞聚集、激活，释放各种炎症因子，包括TNFα、IL-6、IL-8等。炎症因子与相应受体结合后可引起细胞及组织的损伤。TNFα是17 kD的小分子蛋白质，由157个氨基酸组成的同型三聚体[14]，一般可以由巨噬细胞、T淋巴细胞以及许多其他的细胞，如B淋巴细胞、中性粒细胞及上皮细胞分泌，在创伤、肝脏移植以及大量缺血时分泌明显增加，同时能够加强自身的止血功能[15]。在HCV及非酒精性脂肪性肝病导致的肝损伤中，Kupffer细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌大量的TNFα、IL-6，加重肝细胞损伤[16]。故降低炎症因子水平[17]、抑制黏附分子表达[18]、缺血预处理[19]、抗氧化及抗凋亡等均能够对肝脏IR损伤起到保护作用。近些年，对于再灌注过程中各种炎症因子所发挥的作用，逐渐被越来越多的消化科及肝胆外科医生所关注[20]。
HO是血红素代谢过程中的限速酶，催化分解血红素生成一氧化碳、胆绿素和二价铁离子，其中HO-1与IR关系密切，主要分布于单核-吞噬细胞系统/巨噬细胞系统，在心、肺、肾、肝脏、脾脏、骨髓和网状内皮细胞等组织器官中表达较高[21]。HO-1蛋白质分子量约为32 kD，其编码基因Hmox-1位于染色体2q12，由5个外显子和4个内含子、1个近端增强子及2个远端增强子组成。生理状态下，HO-1表达量极低，而缺氧、氧化应激、氧化型低密度脂蛋白、内毒素、细胞因子等因素可使其表达明显升高。Cremers等[22]发现，缺血预处理可以上调HO-1表达。笔者前期研究[8]表明，HO-1激动剂预处理使大鼠肝脏中Bcl-2表达显著上调，抑制IR引起的肝细胞凋亡，缓解肝组织损伤；HO受抑制后肝组织损伤加重。HO-1缓解IR损伤的可能途径：(1)HO-1抗凋亡及细胞保护作用与其催化产物(一氧化碳、胆绿素和铁离子)有关。Li等[23]报道，一氧化碳激活可溶性鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷水平上升，进而发挥抗凋亡作用。一氧化碳还具有抗氧化、抗炎、改善微循环的作用[24]。胆绿素由于其生物化学特性而成为一种极强的抗氧化剂，可以有效清除ROS，从而抑制细胞凋亡[25]。根据其化学特性，铁离子可以具有氧化性，通过Fenton反应促进ROS产生。同时HO-1表达上调、铁离子增多时，又可诱导铁蛋白表达。而铁蛋白不仅能够抑制铁离子的氧化性，还可以发挥细胞保护作用[26]。(2)HO-1的细胞保护作用还与血红素的清除有关。细胞损伤后可产生游离血红素，后者促进ROS产生，损伤细胞膜、细胞骨架以及DNA等。而HO-1可以催化血红素分解代谢，同时反应产生的一氧化碳又可结合血红素，并抑制其氧化活性[27]。(3)HO-1抗氧化作用可以不依赖于其催化活性。Lin等[28]报道，HO-1可以进入细胞核，调节相关基因转录，进而发挥抗氧化作用。总之，HO-1具有抗氧化、抗凋亡、抗炎症、改善微循环等作用，可以缓解IR造成的组织损伤[29]。
笔者延用以往的肝脏IR动物模型，在相对成熟的实验动物模型体内验证RvD1对于肝脏IR的保护作用。本研究证实，一定剂量的RvD1能够降低再灌注肝脏的ALT和AST水平，发挥对肝脏IR损伤的保护作用。同时观察到，RvD1对炎症因子TNFα、IL-6和IL-8也有明显的下调作用，但继续增加RvD1的剂量时，该效应没有表现为持续增加。故RvD1对于肝脏IR的保护作用与其对炎症因子的抑制作用有关，并且具有一定程度的剂量依赖性。同时，本实验发现，RvD1对大鼠肝脏IR损伤的保护作用与HO-1表达的增加呈一致性表现，提示RvD1可能通过增加HO-1水平发挥对大鼠肝脏IR损伤的保护作用。前期试验及其他文献[8, 17]已经证实，HO-1对于肝脏IR损伤的保护作用可能与抑制炎症因子的表达和肝细胞凋亡有关。但是RvD1具体是通过哪种信号通路激活HO-1有待进一步研究。本研究为IR造成的肝损伤提供了一个新颖的治疗靶点，并且RvD1为不饱和脂肪酸衍生物，副作用较小，适宜推广至临床应用。
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表 1 实验动物分组
组别 过程 缺血前1 h(腹腔注射) 缺血 缺血45 min后再灌注 再灌注8 h sham+PBS组 PBS 1 ml 开关腹 取标本 sham+RvD1高剂量组 RvD1 10 μg/kg 开关腹 取标本 IR+PBS组 PBS 1 ml 钳夹缺血 再灌注，关腹 取标本 IR+RvD1低剂量组 RvD1 2 μg/kg 钳夹缺血 再灌注，关腹 取标本 IR+RvD1中剂量组 RvD1 5 μg/kg 钳夹缺血 再灌注，关腹 取标本 IR+RvD1高剂量组 RvD1 10 μg/kg 钳夹缺血 再灌注，关腹 取标本 
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表 2 各组大鼠血浆转氨酶水平比较
组别 动物数(只) ALT(U/L) AST(U/L) sham+PBS组 6 56.88±11.65 58.45±12.11 sham+RvD1高剂量组 6 56.98±14.56 49.78±15.04 IR+PBS组 6 498.68±111.581) 606.35±150.061) IR+RvD1低剂量组 6 578.23±89.50 610.92±77.30 IR+RvD1中剂量组 6 373.13±105.592) 350.72±95.422) IR+RvD1高剂量组 6 348.17±86.522) 369.72±94.252) F值 43.926 47.459 P值 ＜0.001 ＜0.001 注：与sham+PBS组比较，1)P＜0.05；与IR+PBS组比较，2)P＜0.05。
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表 3 各组大鼠血浆炎症因子TNFα、IL-6、IL-8水平比较
组别 动物数(只) IL-6(pg/ml) IL-8(pg/ml) TNFα(pg/ml) sham+PBS组 6 26.32±7.05 120.83±19.17 37.30±6.59 sham+RvD1高剂量组 6 25.23±8.90 136.63±16.74 37.75±10.19 IR+PBS组 6 101.28±12.311) 697.88±152.131) 287.65±62.081) IR+RvD1低剂量组 6 86.83±18.39 580.65±94.91 318.67±76.37 IR+RvD1中剂量组 6 42.47±12.942) 399.13±75.172) 83.55±12.342) IR+RvD1高剂量组 6 41.22±9.992) 400.15±121.562) 86.68±18.802) F值 42.276 36.249 56.206 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 注：与sham+PBS组比较，1)P＜0.05；与IR+PBS组比较，2)P＜0.05。
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