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胰腺癌组织中L1细胞黏附分子和转化生长因子β1的表达及意义
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.06.035
Expression and significance of L1 cell adhesion molecule and transforming growth factor-β1 in pancreatic cancer tissue
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摘要:
目的 探讨分析L1细胞黏附分子(L1CAM)和转化生长因子β1(TGFβ1)在胰腺癌组织中的表达及其与预后的关系。 方法 选取2015年1月—2018年1月于广西医科大学第一附属医院、广西医科大学附属肿瘤医院、广西医科大学附属武鸣医院行手术切除的125例胰腺癌患者的组织学标本。采用免疫组化法检测所有标本L1CAM(高表达组94例，低表达组31例)和TGFβ1(高表达组102例，低表达组23例)表达情况，并分析二者表达与临床指标、生存预后的关系。计量资料2组间比较采用t检验；计数资料2组间比较采用χ2检验。采用Cox风险比例模型分析胰腺癌患者生存的影响因素；Kaplan-Meier生存分析评估不同L1CAM、TGFβ1表达水平患者的生存情况，log-rank进行检验。 结果 胰腺癌组织L1CAM蛋白高表达率为75.20%，明显高于癌旁组织L1CAM蛋白高表达率(20.00%)，差异有统计学意义(χ2=76.352，P＜0.001)。胰腺癌组织TGFβ1蛋白高表达率为81.60%，明显高于癌旁组织TGFβ1蛋白高表达率(23.20%)，差异有统计学意义(χ2=85.461，P＜0.001)。L1CAM和TGFβ1蛋白在胰腺癌组织中的表达呈正相关，差异有统计学意义(r=0.492，P＜0.001)。L1CAM和TGFβ1蛋白表达均与肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、脉管内癌栓和神经侵犯有关(P值均＜0.05)。L1CAM或TGFβ1蛋白高表达患者总生存率明显低于低表达患者，差异均有统计学意义(χ2值分别为54.661、39.597，P值均＜0.001)。 结论 L1CAM蛋白和TGFβ1蛋白在胰腺癌组织中高表达，其对不良预后的影响可能与其促进淋巴道转移、血行转移等因素有关，二者在胰腺癌发生发展及转移过程中发挥着重要作用。 Abstract:Objective To investigate the expression of L1 cell adhesion molecule (L1CAM) and transforming growth factor-β1 (TGFβ1) in pancreatic cancer tissue and their association with the prognosis of pancreatic cancer. Methods Histological specimens were collected from 125 patients with pancreatic cancer who underwent surgical resection in The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Guangxi Medical University Cancer Hospital, and Wuming Hospital of Guangxi Medical University from January 2015 to January 2018. Immunohistochemistry was used to measure the expression of L1CAM and TGFβ1 in all specimens, and the association of the expression of L1CAM and TGFβ1 with clinical indices, survival, and prognosis was analyzed. The t-test was used for comparison of continuous data between two groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups; the Cox proportional-hazards regression model was used to investigate the influencing factors for the survival of patients with pancreatic cancer; the Kaplan-Meier survival analysis was used to evaluate the survival of patients with different expression levels of L1CAM and TGFβ1. Results The high protein expression rate of L1CAM in pancreatic cancer tissue was significantly higher than that in adjacent tissue (75.20% vs 20.00%, χ2=76.352, P < 0.001). The high protein expression rate of TGFβ1 in pancreatic cancer tissue was significantly higher than that in adjacent tissue (81.60% vs 23.20%, χ2=85.461, P < 0.001). The protein expression of L1CAM was positively correlated with that of TGFβ1 in pancreatic cancer (r=0.492, P < 0.001). The protein expression of L1CAM and TGFβ1 were associated with tumor size, degree of tumor differentiation, TNM stage, lymph node metastasis, intravascular tumor thrombus, and perineural invasion (all P < 0.05). The patients with high protein expression of L1CAM or TGFβ1 had a significantly lower overall survival rate than those with low expression (χ2=54.661 and 39.597, both P < 0.001). Conclusion L1CAM and TGFβ1 proteins are highly expressed in pancreatic cancer tissue and may be associated with poor prognosis by promoting lymphatic metastasis and hematogenous metastasis. L1CAM and TGFβ1 proteins play an important role in the development, progression, and metastasis of pancreatic cancer. -
胰腺癌是一种具有高度侵袭性和致命性的消化系统恶性肿瘤，其不良预后主要与较早发生局部浸润和远处转移有关[1]。自2000年起，我国胰腺癌的年龄标准化死亡率上升速度已居全球第2位[2]。因此，研究胰腺癌的发生以及促进其转移、复发的关键因子，对于胰腺癌的治疗以及预后改善具有重要意义。L1细胞黏附分子(L1 cell adhesion molecular，L1CAM)是一种分子量为200~220 kDa的跨膜糖蛋白分子，属于细胞黏附分子免疫球蛋白超家族的一员，在神经组织的发育和再生中发挥重要作用[3-4]，近年来，L1CAM被发现表达于许多肿瘤细胞系与肿瘤组织中[5]，且其高表达往往提示患者预后不良[6-7]。转化生长因子β1(TGFβ1)是一种多功能的细胞生长因子，在促进肿瘤血管形成、细胞外基质合成、免疫抑制、损伤修复、纤维化[8]和肿瘤[9-13]的发生中发挥重要作用[14]。本研究通过分析胰腺癌组织中L1CAM和TGFβ1表达情况与患者临床病理参数及预后的关系，旨在探讨L1CAM和TGFβ1在胰腺癌发生、发展中的作用。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2015年1月—2018年1月于广西医科大学第一附属医院、广西医科大学附属肿瘤医院、广西医科大学附属武鸣医院行手术切除的胰腺癌患者为研究对象，收集患者的组织学标本(包括癌组织及癌旁组织标本)、临床及随访资料。纳入标准：(1)经病理学检查确诊为胰腺导管腺癌；(2)术前均未接受过化疗、放疗。排除标准：(1)既往恶性肿瘤史、自身免疫性疾病及血液系统疾病；(2)合并严重的心、脑、肺、肾等基础疾病；(3)精神、智力或神经功能障碍，无法配合临床试验者。
1.2 随访方法
自术后开始随访，在门诊及住院记录中收集所有患者的随访信息，配合电话随访，随访截止日期为2021年1月，共随访1~36个月，直至患者死亡或随访截止。
1.3 免疫组化染色及评分
将石蜡标本连续切片后置于恒温烘箱内烤片，切片经二甲苯脱蜡和水化后加入柠檬酸缓冲液进行微波修复；3% H2O2浸泡10 min后PBS洗涤3次，滴加山羊血清封闭10 min；滴加一抗(L1CAM、TGFβ1的最佳稀释浓度分别为1∶ 200、1∶ 100)并于4 ℃孵育过夜，以PBS代替一抗为阴性对照。次日，PBS冲洗玻片，滴加二抗于室温孵育30 min，PBS洗涤3次，DAB显色5 min，自来水终止显色，苏木素复染；酒精盐酸溶液分化5 s，自来水中冲洗20 min蓝化；无水酒精脱水，中性树脂封片。随机选取5个200倍视野，每个视野均进行染色强度计分与阳性百分比计分，根据阳性细胞所占比例和染色强度综合判断L1CAM、TGFβ1的表达情况。(1)根据细胞染色强度计分：未着色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，黄褐色为3分；(2)根据阳性细胞百分数计分：无阳性细胞为0分，1%~25%为1分，26%~50%为2分，51%~75%为3分，76%~100%为4分，将2项得分结果相乘：总分≤3分为低表达，＞3分为高表达。所有切片结果均由2名病理科医师独立双盲下完成结果判读。
1.4 伦理学审查
本研究经由广西医科大学附属武鸣医院伦理委员会批准，批号：伦审WM-2019(101)。所有患者均签署书面知情同意书。
1.5 统计学方法
采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，2组间比较采用独立样本t检验；计数资料2组间比较采用χ2检验；胰腺癌患者生存的影响因素采用Cox风险比例模型进行单因素和多因素分析；Kaplan-Meier生存分析评估不同L1CAM、TGFβ1表达水平患者的生存情况，log-rank进行检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
共纳入胰腺癌患者125例，其中男69例，女56例；年龄46~82岁，平均年龄(62.06±8.27)岁，其中＜60岁53例，≥60岁72例。肿瘤直径≤2 cm 23例，2 cm＜肿瘤直径≤4 cm 85例，肿瘤直径＞4 cm 17例；肿瘤部位：位于胰头79例，位于胰体尾46例；病理分化程度：低分化49例，中分化55例，高分化21例；TNM分期：I期23例，Ⅱ期50例，Ⅲ期~Ⅳ期52例；有神经侵犯54例，无神经侵犯71例；有淋巴结转移62例，无淋巴结转移63例；有脉管内癌栓58例，无脉管内癌栓67例。
2.2 L1CAM和TGFβ1在胰腺癌组织及癌旁组织中的表达情况
L1CAM染色和TGFβ1染色均主要分布于细胞质，染色呈棕色及棕黄色颗粒样(图 1、2)。125例胰腺癌组织中94例(75.20%)L1CAM蛋白高表达，31例(24.80%)L1CAM蛋白低表达(含不表达)；癌旁组织中25例(20.00%)L1CAM蛋白高表达，100例(80.00%)L1CAM蛋白低表达(含不表达)。125例胰腺癌组织中102例(81.60%)TGFβ1蛋白高表达，23例(18.40%)TGFβ1蛋白低表达(含不表达)；癌旁组织中29例(23.20%)TGFβ1蛋白高表达，96例(76.80%)TGFβ1蛋白低表达(含不表达)。L1CAM、TGFβ1在胰腺癌组织中表达均高于癌旁组织，差异均有统计学意义(χ2值分别为76.352、85.461，P值均＜0.001)。
2.3 L1CAM和TGFβ1表达水平与临床病理特征的联系
根据L1CAM表达水平分为L1CAM高表达组(n=94)和低表达组(n=31)，2组间肿瘤大小、部位、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、脉管内癌栓、神经侵犯比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)；根据TGFβ1表达水平分为TGFβ1高表达组(n=102)和低表达组(n=23)，2组间肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、脉管内癌栓、神经侵犯比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 1)。
表 1 胰腺癌组织中L1CAM和TGFβ1的表达水平与各种临床病理参数的关系项目 L1CAM χ2值 P值 TGFβ1 χ2值 P值 高表达组(n=94) 低表达组(n=31) 高表达组(n=102) 低表达组(n=23) 性别[例(%)] 0.214 0.643 0.104 0.747 男 53(76.81) 16(23.19) 57(82.61) 12(17.39) 女 41(73.21) 15(26.79) 45(81.36) 11(19.64) 年龄[例(%)] 0.004 0.952 1.103 0.294 ＜60岁 40(75.47) 13(24.53) 41(77.36) 12(22.64) ≥60岁 54(75.00) 18(25.00) 61(84.72) 11(15.28) 肿瘤直径[例(%)] 61.406 ＜0.001 47.310 ＜0.001 T≤2 cm 2(8.70) 21(91.30) 6(26.09) 17(73.91) 2 cm＜T≤4 cm 76(89.41) 9(10.59) 80(94.12) 5(5.88) T＞4 cm 16(94.12) 1(5.88) 16(94.12) 1(5.88) 肿瘤部位[例(%)] 0.467 ＜0.001 0.541 0.462 胰头 61(77.22) 18(22.78) 66(83.54) 13(16.46) 胰体尾 33(71.74) 13(28.26) 36(78.26) 10(21.74) 分化程度[例(%)] 19.087 ＜0.001 18.693 ＜0.001 低分化 42(85.71) 7(14.29) 46(93.88) 3(6.12) 中分化 44(80.00) 11(20.00) 46(83.64) 9(16.36) 高分化 8(38.10) 13(61.90) 10(47.62) 11(52.38) TNM分期[例(%)] 70.378 ＜0.001 56.256 ＜0.001 Ⅰ期 2(8.70) 21(91.30) 6(26.09) 17(73.91) Ⅱ期 41(82.00) 9(18.00) 44(88.00) 6(12.00) Ⅲ期~Ⅳ期 51(98.08) 1(1.92) 52(100.00) 0 淋巴结转移[例(%)] 26.283 ＜0.001 19.535 ＜0.001 有 59(95.16) 3(4.84) 60(96.77) 2(3.23) 无 35(55.56) 28(44.44) 42(66.67) 21(33.33) 脉管内癌栓[例(%)] 18.598 ＜0.001 12.610 ＜0.001 有 54(93.10) 4(6.90) 55(94.83) 3(5.17) 无 40(59.70) 27(40.30) 47(70.15) 20(29.85) 神经侵犯[例(%)] 7.143 0.008 10.446 0.001 有 47(87.04) 7(12.96) 51(94.44) 3(5.56) 无 47(66.20) 24(33.80) 51(71.83) 20(28.17) 2.4 胰腺癌中L1CAM和TGFβ1蛋白表达的相关性
Spearman相关性分析显示，胰腺癌组织中L1CAM和TGFβ1共同高表达者87例，共同低表达者16例，L1CAM高表达而TGFβ1低表达者7例，TGFβ1高表达而L1CAM低表达者15例，两者在胰腺癌中的表达呈正相关(r=0.492，P＜0.001)。
2.5 Cox风险比例模型分析结果及生存分析
Cox单因素和多因素风险回归模型分析显示，患者的生存时间与肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、脉管内癌栓、神经侵犯、远处转移、L1CAM蛋白表达、TGFβ1蛋白表达相关(P值均＜0.05)，其中TNM分期是胰腺癌患者的独立危险因素(P值均＜0.05)(表 2)。Kaplan-Meier生存曲线进一步分析显示，L1CAM或TGFβ1蛋白高表达胰腺癌患者生存时间显著缩短，差异有统计学意义(χ2值分别为54.661、39.597，P值均＜0.001，图 3)。
表 2 Cox风险回归模型分析胰腺癌患者3年生存情况与临床病理参数的关系项目 单因素分析 多因素分析 HR P值 95%CI HR P值 95%CI 性别 0.061 0.746 1.062(0.736~1.533) 年龄 0.007 0.591 1.007(0.982~1.033) 肿瘤大小 2.103 ＜0.001 8.192(5.371~12.495) 0.575 0.099 1.776(0.897~3.517) 肿瘤部位 0.236 0.216 1.266(0.871~1.840) 分化程度 -0.584 ＜0.001 0.558(0.432~0.719) TNM分期 2.779 ＜0.001 16.098(10.019~25.863) 2.626 ＜0.001 13.823(5.281~36.184) 淋巴结转移 -2.051 ＜0.001 0.129(0.081~0.204) 0.338 0.363 1.402(0.677~2.899) 脉管内癌栓 -1.355 ＜0.001 0.258(0.171~0.390) 神经侵犯 -1.138 ＜0.001 0.320(0.215~0.476) 远处转移 -3.119 ＜0.001 0.044(0.020~0.098) 0.772 0.215 2.164(0.638~7.336) L1CAM 1.732 ＜0.001 5.654(3.405~9.390) 0.589 0.081 1.802(0.929~3.495) TGFβ1 1.628 ＜0.001 5.095(2.933~8.852) 0.702 0.053 2.019(0.991~4.113) 3. 讨论
CAM是介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的一系列糖蛋白分子，参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理及病理过程。L1CAM属于CAM中的免疫球蛋白超家族成员，由1257个氨基酸构成，其胞外区含有6个免疫球蛋白样区域(Ig1~6)和5个纤连蛋白Ⅲ(Fibronectin Ⅲ，FNⅢ)样区域(Fn1~5)。L1CAM作为黏附分子能增加肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，具体表现为促进肿瘤细胞跨越内膜、侵犯基底膜、转移至其他部位，因此在肿瘤发展和转移过程中发挥重要作用[15]。研究表明，L1CAM在胶质母细胞瘤[16]、脑转移性肿瘤[17]、子宫内膜样腺癌[18]、结直肠癌[19-20]、肺癌[21]等多种原发性或转移性肿瘤中呈上升趋势，是有价值的诊断或预后标志物，也可能成为癌症治疗的新靶点[6]。由于L1CAM属于间质标志物，因此其表达水平的升高提示其促肿瘤的作用可能通过上皮-间质转化而实现。而上皮-间质转化也可看作是一个去分化的过程，与肿瘤干细胞特性的获得有关。肿瘤干细胞代表肿瘤细胞中的一小部分，但表现出独特的自我更新能力，并通过不对称细胞分裂产生更多有差异的细胞，从而促进肿瘤的异质性，是肿瘤发生以及治疗后复发必不可少的环节[22-23]。
TGFβ是一种多功能细胞因子，在哺乳动物中存在3种同源亚型(TGFβ1~3)，其中TGFβ1是表达最丰富的亚型。TGFβ1基因位于染色体19q13.2区，由7个外显子组成，被6个较大的内含子分隔[14]。机体对TGFβ1的调控发生在多个环节，包括转录、翻译、分泌和细胞外环境的活化。在肿瘤组织中，TGFβ1可促进血管形成、抑制免疫系统而使肿瘤细胞逃避杀伤、改变肿瘤细胞与周围细胞的黏附性从而促进其生长和转移[13]。
本研究结果显示，75.20%的胰腺癌组织中L1CAM蛋白高表达，20.00%的癌旁组织中L1CAM蛋白高表达，胰腺癌组织中L1CAM蛋白高表达率显著高于癌旁组织；81.60%的胰腺癌组织TGFβ1蛋白高表达，23.20%的癌旁组织TGFβ1蛋白高表达，胰腺癌组织中TGFβ1蛋白高表达率显著高于癌旁组织。Spearman相关性分析显示，L1CAM蛋白和TGFβ1蛋白在胰腺癌中的表达呈正相关，提示在胰腺癌发生发展过程中，二者可能产生协同作用，二者的表达可能对胰腺癌的进程发挥着重要的影响。关于L1CAM和TGFβ1蛋白在肿瘤进展中的协同作用在结直肠癌的研究[24]中曾有报道，通过观察慢性炎症性肠病发展为结直肠癌的病例发现，在肠道黏膜慢性炎症时，巨噬细胞显著富集，且其分泌的细胞因子(如TGFβ1)增加。结直肠活组织检查的免疫组化显示，慢性炎症性肠病患者的肠上皮细胞中有大量L1CAM表达，而正常结直肠组织中则没有。在体外实验中，TGFβ1可上调大肠上皮细胞系NCM460中L1CAM的表达，从而增强细胞运动性和凋亡抵抗能力。因此，笔者推测在胰腺癌中L1CAM和TGFβ1蛋白也可能通过类似的分子通路产生协同作用，进而促进胰腺癌的发生发展。此外，本研究分析了L1CAM蛋白、TGFβ1蛋白表达与患者临床病理特征的关系，结果显示，L1CAM蛋白和TGFβ1蛋白表达均与肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、脉管内癌栓和神经侵犯有关，提示二者与胰腺癌患者疾病进展密切相关，且均可能促进肿瘤细胞的淋巴道转移和血行转移。Cox风险回归模型分析显示，患者的生存时间与肿瘤大小、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、脉管内癌栓、神经侵犯、远处转移、L1CAM蛋白表达、TGFβ1蛋白表达相关。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，L1CAM蛋白高表达患者或TGFβ1蛋白高表达患者总生存率显著低于低表达患者，提示L1CAM蛋白和TGFβ1蛋白表达与生存情况密切相关。L1CAM蛋白和TGFβ1蛋白高表达影响患者生存预后，可能与其促进淋巴道转移、血行转移等因素有关。
综上所述，L1CAM蛋白和TGFβ1蛋白在人胰腺癌组织内高表达，且与淋巴道转移、血行转移及预后不良有关，在肿瘤发生发展及转移过程中产生了重要的影响。
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表 1 胰腺癌组织中L1CAM和TGFβ1的表达水平与各种临床病理参数的关系
项目 L1CAM χ2值 P值 TGFβ1 χ2值 P值 高表达组(n=94) 低表达组(n=31) 高表达组(n=102) 低表达组(n=23) 性别[例(%)] 0.214 0.643 0.104 0.747 男 53(76.81) 16(23.19) 57(82.61) 12(17.39) 女 41(73.21) 15(26.79) 45(81.36) 11(19.64) 年龄[例(%)] 0.004 0.952 1.103 0.294 ＜60岁 40(75.47) 13(24.53) 41(77.36) 12(22.64) ≥60岁 54(75.00) 18(25.00) 61(84.72) 11(15.28) 肿瘤直径[例(%)] 61.406 ＜0.001 47.310 ＜0.001 T≤2 cm 2(8.70) 21(91.30) 6(26.09) 17(73.91) 2 cm＜T≤4 cm 76(89.41) 9(10.59) 80(94.12) 5(5.88) T＞4 cm 16(94.12) 1(5.88) 16(94.12) 1(5.88) 肿瘤部位[例(%)] 0.467 ＜0.001 0.541 0.462 胰头 61(77.22) 18(22.78) 66(83.54) 13(16.46) 胰体尾 33(71.74) 13(28.26) 36(78.26) 10(21.74) 分化程度[例(%)] 19.087 ＜0.001 18.693 ＜0.001 低分化 42(85.71) 7(14.29) 46(93.88) 3(6.12) 中分化 44(80.00) 11(20.00) 46(83.64) 9(16.36) 高分化 8(38.10) 13(61.90) 10(47.62) 11(52.38) TNM分期[例(%)] 70.378 ＜0.001 56.256 ＜0.001 Ⅰ期 2(8.70) 21(91.30) 6(26.09) 17(73.91) Ⅱ期 41(82.00) 9(18.00) 44(88.00) 6(12.00) Ⅲ期~Ⅳ期 51(98.08) 1(1.92) 52(100.00) 0 淋巴结转移[例(%)] 26.283 ＜0.001 19.535 ＜0.001 有 59(95.16) 3(4.84) 60(96.77) 2(3.23) 无 35(55.56) 28(44.44) 42(66.67) 21(33.33) 脉管内癌栓[例(%)] 18.598 ＜0.001 12.610 ＜0.001 有 54(93.10) 4(6.90) 55(94.83) 3(5.17) 无 40(59.70) 27(40.30) 47(70.15) 20(29.85) 神经侵犯[例(%)] 7.143 0.008 10.446 0.001 有 47(87.04) 7(12.96) 51(94.44) 3(5.56) 无 47(66.20) 24(33.80) 51(71.83) 20(28.17) 
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表 2 Cox风险回归模型分析胰腺癌患者3年生存情况与临床病理参数的关系
项目 单因素分析 多因素分析 HR P值 95%CI HR P值 95%CI 性别 0.061 0.746 1.062(0.736~1.533) 年龄 0.007 0.591 1.007(0.982~1.033) 肿瘤大小 2.103 ＜0.001 8.192(5.371~12.495) 0.575 0.099 1.776(0.897~3.517) 肿瘤部位 0.236 0.216 1.266(0.871~1.840) 分化程度 -0.584 ＜0.001 0.558(0.432~0.719) TNM分期 2.779 ＜0.001 16.098(10.019~25.863) 2.626 ＜0.001 13.823(5.281~36.184) 淋巴结转移 -2.051 ＜0.001 0.129(0.081~0.204) 0.338 0.363 1.402(0.677~2.899) 脉管内癌栓 -1.355 ＜0.001 0.258(0.171~0.390) 神经侵犯 -1.138 ＜0.001 0.320(0.215~0.476) 远处转移 -3.119 ＜0.001 0.044(0.020~0.098) 0.772 0.215 2.164(0.638~7.336) L1CAM 1.732 ＜0.001 5.654(3.405~9.390) 0.589 0.081 1.802(0.929~3.495) TGFβ1 1.628 ＜0.001 5.095(2.933~8.852) 0.702 0.053 2.019(0.991~4.113)
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