病毒学应答状态对代偿期乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的影响

陈博武; 朱晓骏; 张鑫; 孙学华; 李曼; 高月求

doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.014

病毒学应答状态对代偿期乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的影响

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.014

a.
上海中医药大学附属曙光医院肝病科, 上海 201203
b.
上海中医药大学附属曙光医院细胞免疫实验室，上海 201203

基金项目:

国家自然科学基金 (81874436);

国家自然科学基金 (81774256);

上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划项目 (ZY〔2018-2020〕-CCCX-2003-01);

国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项 (2018ZX10725504);

重大疑难疾病中西医临床协作试点项目 (ZY〔2018-2020〕-FXTW-2004);

上海市浦东新区中医联合体建设项目 (PDZY-2019-0601)

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：陈博武负责设计研究方案，采集整理数据，统计分析，撰写论文；朱晓骏、张鑫负责设计研究方案，实施研究过程，设计论文框架；李曼、孙学华负责实施研究过程，修订论文；高月求负责提出研究选题，确定研究方案并提供指导性支持。

详细信息

通信作者:
高月求，gaoyueqiu@hotmail.com

中图分类号: R512.62; R575.2
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出版历程
- 收稿日期: 2020-12-21
- 录用日期: 2021-02-18
- 出版日期: 2021-08-20

Influence of virologic response on disease progression in patients with compensated hepatitis B cirrhosis

a.
Department of Hepatology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
b.
Laboratory of Cellular Immunity, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

Research funding:

National Natural Science Foundation of China (81874436);

National Natural Science Foundation of China (81774256);

Three-year Action Plan for Further Speed Up the Development of Chinese Medicine in Shanghai (ZY〔2018-2020〕-CCCX-2003-01);

National Science and Technology Major Project for the Prevention and Treatment of Major Infectious Diseases such as AIDS and Viral Hepatitis (2018ZX10725504);

Pilot Project of Clinical Collaboration Between TCM and Western Medicine for Major and Intractable Diseases (ZY〔2018-2020〕-FXTW-2004);

Traditional Chinese Medicine Consortium Construction Project in Shanghai Pudong New Area (PDZY-2019-0601)

摘要

摘要: 目的研究是否获得持续性病毒学应答对接受核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化患者疾病进展、肝癌发生的影响。方法纳入2013年1月1日—12月31日就诊于上海中医药大学附属曙光医院，随访5年以上、接受抗病毒治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化患者542例，依据随访期间病毒学应答状态分为持续病毒学应答队列(n=496)和非持续病毒学应答队列(n=46)，以患者疾病进展为终点事件，收集、整理患者5年随访期间一般资料及检验检查资料。符合正态分布的计量资料两组间比较采用t检验；不服从正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ²检验。多元分析采用logistic回归分析。用危险度测量因素与肝硬化疾病进展的相关程度，用风险比(HR)及95%CI表示。应用寿命表法计算患者1、3、5年疾病无进展生存率，Kaplan-Meier法绘制生存曲线；采用log-rank检验进行单因素分析，Cox模型进行多因素回归分析。结果 542例患者的平均疾病无进展生存时间为62.50(95%CI：61.01~63.92)个月，1、3、5年疾病无进展生存率分别为94%、82%、71%。持续病毒学应答队列患者平均疾病无进展生存时间为63.10(95%CI：61.65~64.55)个月，较非持续病毒学应答队列[55.95(95%CI ：50.19~61.71)个月]延长，两组5年疾病无进展生存率差异有统计学意义(χ²=12.058，P=0.001)。持续病毒学应答队列患者5年累积肝癌发生率低，两组差异有统计学意义(20.6% vs 34.8%，χ²=5.759，P=0.016)；持续病毒学应答队列患者5年累积肝硬化失代偿发生率低，两组差异有统计学意义(5.0% vs 15.2%，χ²=8.239，P=0.004)。病毒学应答是影响疾病进展的独立危险因素[HR(95%CI)=2.32(1.45~3.72)]。结论持续病毒学应答可降低代偿期乙型肝炎肝硬化患者并发症及肝癌发生率，改善长期预后、延长生存时间。
- 乙型肝炎 /
- 肝硬化 /
- 持续病毒学应答
Abstract: Objective To investigate the effect of sustained virologic response on disease progression and the development of hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with compensated hepatitis B cirrhosis receiving antiviral therapy with nucleos(t)ide analogues (NAs). Methods A total of 542 patients with compensated hepatitis B cirrhosis who attended Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from January 1 to December 31, 2013, received antiviral therapy, and were followed up for more than 5 years were enrolled, and according to the status of virologic response during follow-up, they were divided into a sustained virologic response cohort with 496 cases and a non-sustained virologic response cohort with 46 cases. With disease progression as the outcome event, general information and examination data were collected during the 5-year follow-up period. The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. A multivariate logistic regression analysis was performed; relative risk and 95% confidence interval (CI) were used to investigate the degree of correlation of factors measured with the progression of liver cirrhosis. The life-table method was used to calculate the 1-, 3-, and 5-year progression-free survival rates, and the Kaplan-Meier method was used to plot survival curves; the log-rank test was used for univariate analysis, and the Cox regression model was used for multivariate regression analysis. Results For the 542 patients, the mean progression-free survival time was 62.50 months (95% CI: 61.01-63.92), and the 1-, 3-, and 5-year progression-free survival rates were 94%, 82%, and 71%, respectively. The sustained virologic response cohort had a significantly longer mean progression-free survival time than the non-sustained virologic response cohort [63.10 months (95% CI: 61.65-64.55) vs 55.95 months (95% CI: 50.19-61.71), χ²=12.058, P=0.001]. Compared with the non-sustained virologic response cohort, the sustained virologic response cohort had significantly lower 5-year cumulative incidence rate of HCC than (20.6% vs 34.8%, χ²=5.759, P=0.016) and 5-year cumulative incidence rate of decompensated cirrhosis (5.0% vs 15.2%, χ²=8.239, P=0.004). Virologic response was an independent risk factor for disease progression (hazard ratio=2.32, 95% CI: 1.45-3.72). Conclusion Sustained virologic response can reduce the incidence rates of complications and HCC, improve long-term prognosis, and prolong survival time in patients with compensated hepatitis B cirrhosis.
- Hepatitis B /
- Liver Cirrhosis /
- Sustained Virologic Response

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胰腺癌(pancreatic cancer, PC)是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，5年生存率仅10%^[1]。相关数据^[2]显示，PC发病率在我国男性恶性肿瘤中排第7位，女性第11位，死亡率居恶性肿瘤相关死亡第6位。目前，PC治疗最有效的手段是手术切除，但由于早期筛查方案的缺乏，80%以上的患者被诊断时已处于晚期，丧失了手术机会^[3-4]。因此，如何识别PC高危人群，早期发现PC患者，是一个亟待解决的问题。

研究表明，新发糖尿病(diabetes mellitus, DM)(病程≤2年)与PC关系密切。多项研究^[5-6]显示，DM能增加PC的患病风险，但随着DM病程的延长，风险反而降低，新发DM患PC风险比长期DM(病程＞2年)高2倍以上。Huang等^[7]研究显示，与没有DM的人相比，新发DM患者患PC的风险增加了6~8倍。近年来，越来越多的证据表明，新发DM可能是PC的早期临床表现。我国新发DM患病率高达6.8%^[8]，将所有新发DM患者定义为PC高危人群开展PC筛检不符合成本经济效益。因此，通过更多的研究把握PC合并新发DM患者的临床特征，明确PC与新发DM之间的关系，对于早期发现PC高危人群，改善PC患者的生存及预后具有重要意义。

本研究对山西医科大学第一医院近6年收治的PC合并新发DM患者的临床资料进行回顾性分析，以期进一步明确PC高危人群的特征。

1. 资料与方法

1.1 研究对象

通过电子病例系统，以“胰腺癌”为关键词，检索2016年1月—2021年12月山西医科大学第一医院收治的所有PC病例，排除病例资料明显不全、未明确诊断以及除胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adrenal carcinoma，PDAC)外的其他病理类型患者。

1.2 数据采集

收集所有符合纳入标准PC患者的临床资料，基本信息包括年龄、性别、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、体质量变化、高血压史、血脂异常、胆石症史、胆囊切除术史、PC家族史及DM家族史；临床特征包括PC首发症状、肿瘤直径、肿块位置、胰管扩张情况、手术切除情况等；生化指标包括空腹血糖(FPG)、肿瘤标志物(CA19-9、CA125); DM患者用药包括口服降糖药及胰岛素治疗。

1.3 研究方法

先描述总人群特征，然后根据有无DM及DM病程的不同，将426例PC患者分为将其分为新发DM组(病程≤2年)、长期DM组(病程＞2年)及单纯PC组(无DM)，比较各组与新发DM组的特征差异；同时通过查阅病史及电话访问的形式对PC合并DM行手术切除者术后半年内的血糖状况进行随访。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。正态分布的计量资料用x±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用M(P₂₅~P₇₅)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 基线资料

426例PC患者，平均(64.59±10.79)岁。新发DM组74例、长期DM组50例及单纯PC组302例。男性多于女性(68.3% vs 31.7%，P＜0.001)，吸烟149例(35%)，饮酒92例(21.6%)。56.3%伴体质量下降，平均体质量变化(ΔWt)2.5 kg。首发症状以腹痛、腹胀及不适、黄疸居多。胰头癌多于胰体尾癌(60.30% vs 36.90%，P＜0.001)，伴胰管扩张者多于未扩张者(59.6% vs 35.2%，P＜0.001)，行根治性手术者占21.1%。肿瘤标志物CA19-9阳性率为84.4%，CA125阳性率为53.4%(表 1)。

表 1 426例患者基线资料

Table 1. Baseline data of 426 patients

特征	数值
年龄(岁)	64.59±10.79
性别[例(%)]
男	291(68.3)
女	135(31.7)
吸烟史[例(%)]
有	149(35.0)
无	277(65.0)
饮酒史[例(%)]
有	92(21.6)
无	334(78.4)
高血压史[例(%)]
有	137(32.2)
无	289(67.8)
血脂异常[例(%)]
有	290(68.1)
无	70(16.4)
不详	66(15.5)
体质量下降[例(%)]
有	240(56.3)
无	185(43.4)
不详	1(0.3)
ΔWt(kg)	2.50(0~5.00)
BMI(kg/m²)	21.69±3.25
首发症状[例(%)]
腹痛	190(44.6)
腹胀及不适	132(31.0)
黄疸	73(17.1)
体检	22(5.2)
肿瘤部位[例(%)]
胰头	257(60.3)
胰体尾	157(36.9)
其他	12(2.8)
胰管扩张[例(%)]
有	254(59.6)
无	150(35.2)
不详	22(5.2)
手术切除[例(%)]
是	90(21.1)
否	336(78.9)
CA19-9(U/mL)	203.50(57.05~750.5)
CA125(U/mL)	39.50(15.66~203.93)

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2.2 新发DM组与长期DM组基本特征比较

124例PC合并DM患者中，新发DM患者占比更高(59.7% vs 40.3%，P=0.038)。较长期DM组，新发DM组发病年龄低[(62.04±11.77)岁vs(66.22±10.26)岁，P=0.043]，吸烟者比例高(P=0.008)，平均ΔWt更明显(P=0.031)，合并高血压(P=0.047)、DM家族史者比例低(P=0.048)。两组在其他方面差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 2)。

表 2 新发DM组和长期DM组基本特征比较

Table 2. Comparison of basic characteristics between the new-onset DM group and the long-term DM group

特征	新发DM组(n=74)	长期DM组(n=50)	统计值	P值
年龄(岁)	62.04±11.77	66.22±10.26	t=-2.041	0.043
性别[例(%)]			χ²=0.170	0.681
男	50(67.6)	32(64.0)
女	24(32.4)	18(36.0)
吸烟史[例(%)]			χ²=7.032	0.008
有	30(40.5)	9(18.0)
无	44(59.5)	41(82.0)
饮酒史[例(%)]			χ²=1.976	0.160
有	18(24.3)	7(14.0)
无	56(75.7)	43(86.0)
BMI(kg/m²)	22.40±3.28	21.82±2.98		0.319
ΔWt(kg)	5.00(0~7.63)	3.00(0~5.00)	Z=-2.161	0.031
高血压史[例(%)]			χ²=3.950	0.047
有	37(50.0)	34(68.0)
无	37(50.0)	16(32.0)
血脂异常[例(%)]			χ²=1.089	0.297
有	57(77.0)	32(64.0)
无	12(16.2)	11(22.0)
不详	5(6.8)	7(14.0)
胆石症史[例(%)]			χ²=0.402	0.526
有	17(23.0)	14(28.0)
无	57(77.0)	36(72.0)
胆囊切除术[例(%)]			χ²=0.168	0.682
有	6(8.1)	6(12.0)
无	68(91.9)	44(88.0)
PC家族史[例(%)]			χ²=1.330	0.249
有	4(5.4)	0
无	70(94.6)	50(100.0)
DM家族史[例(%)]			χ²=3.893	0.048
有	3(4.1)	8(16.0)
无	71(95.9)	42(84.0)

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2.3 新发DM组与长期DM组临床特征比较

较长期DM组，新发DM组肿瘤直径大(P=0.023)，伴胰管扩张者比例高(P=0.027)，FPG水平低(P=0.005)。两组在DM药物治疗方面差异有统计学意义(P＜0.001)，未治疗者主要分布在新发DM组(P＜0.001)。两组在其他方面差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 3)。

表 3 新发DM组和长期DM组临床特征比较

Table 3. Comparison of clinical characteristics between the new-onset DM group and the long-term DM group

特征	新发DM组(n=74)	长期DM组(n=50)	统计值	P值
首发症状[例(%)]
腹痛	27(36.5)	22(44.0)	χ²=0.705	0.401
腹胀及不适	19(25.7)	13(26.0)	χ²=0.002	0.968
黄疸	11(14.9)	6(12.0)	χ²=0.207	0.649
体检	7(9.5)	4(8.0)	χ²=0.000	1.0
肿瘤直径(cm)	4.00(2.92~4.92)	3.5(2.50~4.30)	Z=-2.269	0.023
肿瘤部位[例(%)]			χ²=2.869	0.090
头部	52(70.3)	27(54.0)
体尾部	21(28.4)	21(42.0)
不详	1(1.3)	2(4.0)
胰管扩张[例(%)]			χ²=4.870	0.027
有	54(73.0)	25(50.0)
无	19(25.7)	21(42.0)
不详	1(1.3)	4(8.0)
手术切除[例(%)]			χ²=0.045	0.833
是	19(25.7)	12(24.0)
否	55(74.3)	38(76.0)
用药情况[例(%)]			χ²=1.976	＜0.001
口服药	20(27.0)	21(42.0)
胰岛素	21(28.4)	16(32.0)
口服药+胰岛素	7(9.5)	11(22.0)
未治疗	26(35.1)	2(4.0)
FPG(mmol/L)	9.00(7.00~10.16)	11.07(7.57~13.65)	Z=-2.740	0.005
CA19-9(U/mL)	290.88(58.68~1238.94)	336.50(64.48~1038.40)	Z=-0.020	0.984
CA125(U/mL)	38.50(15.30~192.03)	48.90(12.90~292.65)	Z=-0.190	0.850

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2.4 新发DM与长期DM行手术患者血糖随访情况

PC合并DM行手术切除者共31例(25.0%)，新发DM手术组血糖改善者比例高于长期DM手术组(P=0.026)(表 4)。

表 4 新发DM与长期DM行手术患者血糖随访情况

Table 4. Follow-up of blood glucose in patients with new onset DM and long-term DM undergoing surgery

分组	例数	血糖改善[例(%)]
新发DM手术组	19	7(36.8)
长期DM手术组	12	0

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2.5 新发DM组与单纯PC组基本特征比较

较单纯PC组，新发DM组发病年龄低(P=0.039)，平均ΔWt更明显(P=0.024)，BMI较高(P=0.033)，合并高血压者比例高(P＜0.001)。两组在其他方面差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 5)。

表 5 新发DM组与单纯PC组基本特征比较

Table 5. Comparison of basic characteristics between the new-onset DM group and the PC-only group

特征	新发DM组(n=74)	单纯PC组(n=302)	统计值	P值
年龄(岁)	62.04±11.77	64.95±10.56	t=-0.273	0.039
性别[例(%)]			χ²=0.074	0.785
男	50(67.6)	209(69.2)
女	24(32.4)	93(30.8)
吸烟史[例(%)]			χ²=0.431	0.511
有	30(40.5)	110(36.4)
无	44(59.5)	192(63.6)
饮酒史[例(%)]			χ²=0.155	0.693
有	18(24.3)	67(22.2)
无	56(75.7)	235(77.8)
ΔWt(kg)	5.00(0~7.63)	2.50(0~5.00)	Z=-2.262	0.024
BMI(kg/m²)	22.40±3.28	21.49±3.27	t=-2.139	0.033
高血压史[例(%)]			χ²=17.438	＜0.001
有	37(50.0)	76(25.2)
无	37(50.0)	226(74.8)
血脂异常[例(%)]			χ²=0.087	0.768
有	57(77.0)	201(66.6)
无	12(16.2)	47(15.6)
不详	5(6.8)	54(17.8)
胆石症史[例(%)]			χ²=0.317	0.573
有	17(23.0)	79(26.2)
无	57(77.0)	223(73.8)
胆囊切除术[例(%)]			χ²=0.852	0.098
有	6(8.1)	16(5.3)
无	68(91.9)	286(94.7)

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2.6 新发DM组与单纯PC组临床特征比较

较单纯PC组，新发DM组通过体检发现PC者居多(P=0.036)，胰管扩张者比例高(P=0.046)，FPG水平高(P＜0.001)。两组在其他方面差异无统计学意义(P值均＞0.05)(表 6)。

表 6 新发DM组与单纯PC组临床特征比较

Table 6. Comparison of clinical characteristics between the new-onset DM group and the PC-only group

特征	新发DM组(n=74)	单纯PC组(n=302)	统计值	P值
首发症状[例(%)]
腹痛	27(36.5)	141(46.7)	χ²=2.503	0.114
腹胀及不适	19(25.7)	100(33.1)	χ²=1.520	0.218
黄疸	11(14.9)	56(18.5)	χ²=0.549	0.459
体检	7(9.5)	11(3.6)	χ²=4.412	0.036
肿瘤直径(cm)	4.00(2.92~4.92)	3.90(3.00~4.80)	Z=-1.012	0.311
肿瘤部位[例(%)]			χ²=2.750	0.097
头部	52(70.3)	178(59.0)
体尾部	21(28.4)	115(38.1)
不详	1(1.3)	9(2.9)
胰管扩张[例(%)]			χ²=3.983	0.046
有	54(73.0)	175(58.0)
无	19(25.7)	110(36.4)
不详	1(1.3)	17(5.6)
手术切除[例(%)]			χ²=1.363	0.243
是	19(25.7)	59(19.5)
否	55(74.3)	243(80.5)
FPG(mmol/L)	9.00(7.00~10.16)	5.70(5.00~6.82)	Z=-8.322	＜0.001
CA19-9(U/mL)	290.88(58.68~1238.94)	166.00(56.44~628.37)	Z=-1.070	0.285
CA125(U/mL)	38.50(15.30~192.03)	38.00(15.80~158.61)	Z=-0.081	0.936

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3. 讨论

PC起病隐匿，早期症状不典型，临床发现往往已处于晚期，早期诊断率极低。研究^[9]显示，无转移的早期PC患者5年生存率为29%，有局部淋巴结转移者为11%，远处转移者仅为2.6%，若能早期发现PC，对改善患者生存及预后意义重大。新发DM在PC中扮演重要角色，与没有DM及患长期DM的人群相比，新发DM者患PC风险最高^[9]。最新一项调查^[8]显示，我国新发DM患病率高达6.8%，将所有新发DM患者定义为PC高危人群开展筛检不仅增加人群心理负担，也会造成经济浪费，本研究进一步分析了PC合并新发DM患者的临床特征，为缩小PC高危新发DM人群范围提供理论依据。

本研究PC患者平均年龄(64.59±10.79)岁，较长期DM组及单纯PC组，新发DM组年龄最小。Boursi等^[10]关于新发DM对PC的早期预测研究指出, 年龄＞50岁的新发DM患者应有主动筛检PC的意识。有关数据^[11]显示，全球PC发病率男性高于女性，与本研究总人群男性多于女性结果一致。Midha等^[12]的研究指出，女性PC的发生与生殖因素关系不大，侧面反映男性可能受环境、行为因素影响较大。35%的PC患者有吸烟史，吸烟目前已被国际癌症研究机构确认为PC的危险因素^[13]，新发DM组吸烟者比例高于长期DM组，但与单纯PC组无统计学差异，可能与新发DM组性别差异相关(P=0.003)。

肥胖与高BMI被认为是PC的危险因素，Dong等^[14]的研究显示，BMI是PC合并新发DM患者的独立危险因素。本研究PC患者平均BMI为21.69 kg/m, 新发DM组BMI与长期DM组无统计学差异，但稍高于单纯PC组，各组BMI水平均不高，考虑与PC患者体质量下降与发病同时发生相关。56.3%的PC患者发生体质量下降，平均体质量下降2.5 kg，较长期DM组及单纯PC组，新发DM组体质量下降最明显，体质量下降可为DM典型症状之一，但在单纯DM患者发病初期往往不会出现这种情况^[6]。因此，新发DM患者若出现明显的体质量下降，应警惕PC的发生^[15]。

高血压与PC的关系目前尚无统一定论，本研究32.2%的PC患者合并高血压，新发DM组合并高血压比例低于长期DM组，高于单纯PC组，提示有DM者更易合并其他心血管疾病。PC家族史是PC的危险因素之一^[16]，较长期DM组，新发DM组有PC家族史者比例在数值上偏高，DM家族史偏低，提示新发DM可能与PC联系更密切。

调查^[17]显示，我国近十年PC首发症状以腹痛、腹部不适、黄疸为主，本研究结果与之基本一致。较单纯PC组，新发DM组腹痛、腹胀及不适，黄疸症状的总体比例偏低，提示新发DM在一定程度上可能会掩盖PC症状的出现，新发DM可能是无症状PC的早期临床表现。手术是目前“治愈”PC的唯一希望^[18]，有研究^[19]发现PC合并新发DM者手术切除率高于合并长期DM者，本研究PC患者手术切除率为21.1%，若通过新发DM早期发现PC，及时手术，对患者的预后或有较大改善。

FPG水平上升是PC发生的危险因素，PC患者中80%都存在血糖异常^[15]。本研究合并血糖异常者占62.9%，比例偏低，可能与回顾性研究信息偏倚相关。新发DM组FPG低于长期DM组，考虑与长期DM病程长，血糖控制相对不佳有关。与单纯PC组相比，新发DM组FPG水平高，不易控制，提示新发DM患者若出现难控制的FPG需警惕PC的发生^[20]。目标人群随访过程中，发现较长期DM接受手术患者，新发DM行手术者血糖改善比例更高。这一结果与Pannala等^[21]的研究结果一致，提示新发DM可能是PC引起的一种副肿瘤效应^[22]，新发DM可能是PC的早期临床表现。

胰管贯穿于整个胰腺，胰腺疾病易累及胰管，甚至源于胰管，从而影响胰腺的内外分泌功能^[23]。胰管扩张是胰腺疾病影像学上较典型且易辨认的特征之一，在疾病诊断中若能抓住胰管扩张的特点，对于早期诊断PC具有一定意义^[23]。此外，目前针对PC与DM因果关系的机制尚不清楚，本研究发现较长期DM组和单纯PC组，新发DM组胰管扩张者比例更高，一方面可能是新发DM组肿瘤相对较大，生长较快；另一方面，Sah等^[22]在对PC引起新发DM的机制审查中提到压力机制一说，认为PC特有的压力会使葡萄糖代谢平衡失调而产生新发DM，这一观点仍有待在前瞻性研究中探讨。

新发DM与PC关系密切，但对无症状新发DM患者行PC筛检不符合成本经济效益。本研究发现有吸烟史、无肥胖、伴体质量明显下降、无DM家族史、FPG水平难控制的新发DM患者可能是PC的高危人群，对该人群开展筛检，或有一定收益。此外，若新发DM患者在影像学诊断中发现有胰管扩张，需高度警惕PC的发生。目前，针对PC高危人群，国内尚无公认的筛查方案，通过更多的研究定义PC高危人群，建立适合我国国情的PC高危人群评估系统和最具卫生经济效益的筛查方式是未来我国PC防控发展方向。

图 1 542例接受NAs代偿期乙型肝炎肝硬化患者总体生存函数

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图 2 病毒学应答对疾病进展影响生存函数

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图 3 病毒学应答对肝癌发生影响生存函数

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图 4 病毒学应答对失代偿发生影响生存函数

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表 1 持续病毒学应答队列与非持续病毒学应答队列患者基线资料比较

指标	所有患者(n=542)	持续病毒学应答队列(n=496)	非持续病毒学应答队列(n=46)	统计值	P值
男/女(例)	376/166	341/155	35/11	χ²=1.067	0.302
年龄(岁)	51.90±10.39	52.10±10.38	50.20±10.37	t=1.155	0.249
饮酒史[例(%)]	30(5.5)	26(5.2)	4(8.7)	χ²=0.960	0.327
肝病家族史[例(%)]	221(40.8)	203(40.9)	18(39.1)	χ²=0.056	0.812
糖尿病史[例(%)]	47(8.7)	40(8.1)	7(15.2)	χ²=2.720	0.099
HBeAg阳性[例(%)]	134(24.7)	118(23.8)	16(34.8)	χ²=2.733	0.098
ALT(U/L)	31.30±18.82	30.10±14.91	44.10±40.38	t=-4.926	＜0.001
TBil(μmol/L)	21.60±11.53	21.60±11.62	21.40±10.62	t= 0.072	0.943
Alb(g/L)	43.30±5.59	43.30±5.46	42.20±6.88	t=1.403	0.161
SCr(μmol/L)	68.00±14.27	68.00±14.44	67.20±12.33	t=0.388	0.698
PLT(×10⁹/L)	111.50±60.12	112.60±61.13	99.90±46.85	t=1.367	0.172
INR	1.12±0.17	1.10±0.17	1.10±0.10	t=0.492	0.623
AFP(ng/ml)	51(9.4)	43(8.7)	8(17.4)	χ²=3.757	0.053
MPV(mm)	12.00±1.37	12.00±1.38	12.00±1.33	t=0.086	0.932
MELD评分	5.30±3.33	5.40±3.35	5.10±3.13	t=0.463	0.644
APRI≥2[例(%)]	70(12.9)	61(12.3)	9(19.6)	χ²=1.976	0.160
FIB-4≥3.25[例(%)]	242(44.6)	221(44.6)	21(45.7)	χ²=0.020	0.886
注：MPV, 门静脉宽度。

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表 2 病毒学应答对患者疾病无进展生存时间影响

组别	例数	疾病无进展[例(%)]	疾病无进展生存时间
组别	例数	疾病无进展[例(%)]	平均时间(月)	标准误	95%CI
持续病毒学应答队列	496	379(76.4)	63.10	0.740	61.65~64.55
非持续病毒学应答队列	46	25(54.3)	55.95	2.939	50.19~61.71
合计	542	404(74.5)	62.50	0.726	61.07~63.92

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表 3 病毒学应答对患者未发生肝癌生存时间影响

组别	例数	未发生肝癌[例(%)]	未发生肝癌生存时间
组别	例数	未发生肝癌[例(%)]	平均时间(月)	标准误	95%CI
持续病毒学应答队列	496	394(79.4)	64.12	0.704	62.74~65.50
非持续病毒学应答队列	46	30(65.2)	58.51	2.888	52.84~64.17
合计	542	424(78.2)	63.65	0.693	62.29~65.00

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表 4 病毒学应答对患者未发生失代偿生存时间影响

组别	例数	未发生失代偿[例(%)]	未发生失代偿生存时间
组别	例数	未发生失代偿[例(%)]	平均时间(月)	标准误	95%CI
持续病毒学应答队列	496	471(95.0)	69.67	0.297	69.09~70.26
非持续病毒学应答队列	46	39(84.8)	67.34	1.432	64.54~70.15
合计	542	510(94.1)	63.65	0.693	68.89~70.06

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表 5 542例患者疾病进展Cox多因素分析

影响因素	回归系数	标准误	Wald	P值	HR	95%CI
性别	-0.481	0.202	5.697	0.017	0.62	0.42~0.92
年龄	0.040	0.009	17.677	＜0.001	1.04	1.02~1.06
肝病家族史	0.363	0.179	4.118	0.042	1.44	1.01~2.04
Alb	0.913	0.200	20.749	＜0.001	2.49	1.68~3.69
PLT	0.492	0.189	6.752	0.009	1.64	1.13~2.37
AFP	1.047	0.228	21.061	＜0.001	2.85	1.82~4.45
病毒学应答	0.841	0.241	12.184	＜0.001	2.32	1.45~3.72

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表 6 496例持续病毒学应答患者疾病进展Cox多因素分析

影响因素	回归系数	标准误	Wald	P值	HR	95%CI
性别	-0.445	0.202	4.861	0.037	0.64	0.43~0.95
年龄	0.669	0.191	12.240	＜0.001	1.95	1.34~2.84
肝病家族史	0.337	0.177	3.629	0.057	1.40	0.99~1.98
Alb	0.933	0.199	22.027	＜0.001	2.54	1.72~3.75
PLT	0.547	0.190	8.293	0.004	1.73	1.19~2.51
AFP	1.118	0.222	25.254	＜0.001	3.06	1.98~4.73

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参考文献(12)

[1]	Chinese Society of Infectious Diseases and Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: A 2019 update[J]. J Clin Hepatol, 2019, 35(12): 2648-2669. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2648-2669. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.
[2]	FATTOVICH G, BORTOLOTTI F, DONATO F. Natural history of chronic hepatitis B: Special emphasis on disease progression and prognostic factors[J]. J Hepatol, 2008, 48(2): 335-352. DOI: 10.1016/j.jhep.2007.11.011.
[3]	HOU JL, ZHAO W, LEE C, et al. Outcomes of long-term treatment of chronic HBV infection with entecavir or other agents from a randomized trial in 24 countries[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(2): 457-467.e21. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.07.010.
[4]	Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: A 2010 update[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(1): 113-128. http://lcgdbzz.org/article/id/LCGD201101035 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2011, 27(1): 113-128. http://lcgdbzz.org/article/id/LCGD201101035
[5]	Ministry of Health of the People's Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2011)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(11): 1141-1159. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2011.11.004. 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2011, 27(11): 1141-1159. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2011.11.004.
[6]	WANG FS, FAN JG, ZHANG Z, et al. The global burden of liver disease: The major impact of China[J]. Hepatology, 2014, 60(6): 2099-2108. DOI: 10.1002/hep.27406.
[7]	CHEN YC, CHU CM, YEH CT, et al. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: A long-term follow-up study[J]. Hepatol Int, 2007, 1(1): 267-273. DOI: 10.1007/s12072-007-5001-0.
[8]	ZHANG Y. The analysis of the risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus cirrhosis receiving antiviral treatment[D]. Shenyang: China Medical University, 2018. 张瑶. 接受抗病毒治疗的乙肝肝硬化患者进展为肝癌的危险因素分析[D]. 沈阳: 中国医科大学, 2018.
[9]	CHEN CJ, YANG HI, SU J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J]. JAMA, 2006, 295(1): 65-73. DOI: 10.1001/jama.295.1.65.
[10]	ZHANG MJ. Analysis and discussion on the effect of antiviral therapy for patients with decompensated cirrhosis of hepatitis B[J]. China Prac Med, 2018, 13(25): 5-7. DOI: 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.25.003. 张敏杰. 乙型肝炎肝硬化失代偿期患者抗病毒治疗效果分析与探讨[J]. 中国实用医药, 2018, 13(25): 5-7. DOI: 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.25.003.
[11]	NAM JY, CHANG Y, CHO H, et al. Delayed viral suppression during antiviral therapy is associated with increased hepatocellular carcinoma rates in HBeAg-positive high viral load chronic hepatitis B[J]. J Viral Hepat, 2018, 25(5): 552-560. DOI: 10.1111/jvh.12838.
[12]	TERRAULT NA, LOK A, MCMAHON BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599. DOI: 10.1002/hep.29800.

施引文献

期刊类型引用(2)

1.	颜敏，罗静，谭雪梅. 新发糖尿病病人胰腺癌风险预测模型的研究进展. 护理研究. 2024(15): 2737-2740 . 百度学术
2.	沙龙玉，卢菲，周颖. 基于华生关怀理论的心理护理对胰腺癌合并糖尿病术后患者的干预效果. 心理月刊. 2024(18): 170-172 . 百度学术

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1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 数据采集
1.3 研究方法
1.4 统计学方法
2. 结果
2.1 基线资料
2.2 新发DM组与长期DM组基本特征比较
2.3 新发DM组与长期DM组临床特征比较
2.4 新发DM与长期DM行手术患者血糖随访情况
2.5 新发DM组与单纯PC组基本特征比较
2.6 新发DM组与单纯PC组临床特征比较
3. 讨论

1. 资料与方法
1.1 研究对象
1.2 数据采集
1.3 研究方法
1.4 统计学方法
2. 结果
2.1 基线资料
2.2 新发DM组与长期DM组基本特征比较
2.3 新发DM组与长期DM组临床特征比较
2.4 新发DM与长期DM行手术患者血糖随访情况
2.5 新发DM组与单纯PC组基本特征比较
2.6 新发DM组与单纯PC组临床特征比较
3. 讨论

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病毒学应答状态对代偿期乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的影响

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.014

通信作者:
高月求，gaoyueqiu@hotmail.com

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