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BCLC 0/A期肝细胞癌根治性切除术后复发评分预警系统的建立及其预测价值分析
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.022
Establishment and predictive value of an early warning system for recurrence after radical resection of BCLC stage 0/A hepatocellular carcinoma
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摘要:
目的 建立BCLC 0/A期肝细胞癌(HCC)根治性切除术后复发评分预警系统(PLC-EWSPRS)并对其预测价值进行分析。 方法 回顾性分析川北医学院附属医院2009年1月—2015年1月行根治性切除的232例BCLC 0/A期HCC患者的临床资料。根据电话或门诊资料随访术后5年内是否复发分为复发组(103例)和非复发组(129例)。符合正态分布的计量资料两组间比较采用t检验; 非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间采用χ2检验或Fisher精确法检验。将差异具有统计学意义的指标纳入二元logistic回归分析，探讨BCLC 0/A期HCC术后复发的危险因素。将独立危险因素赋值为2分，危险因素赋值为1分，建立PLC-EWSPRS系统。采用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)评估其诊断效能。 结果 两组患者术前AST(Z=3.864, P＜0.001)、ALT(Z=4.587, P＜0.001)复发组明显高于非复发组，术前Alb(t=-5.628, P＜0.001)复发组明显低于非复发组; 复发组HBsAg阳性、包膜侵犯、微血管侵犯(MVI)、肿瘤直径≥5 cm、肝硬化(中重度)、非R0切除、5年死亡数所占比例均显著高于非复发组(χ2值分别为35.539、22.325、13.398、7.130、4.312、4.034、18.527，P值均＜0.05)。回归分析显示：术前Alb＜40 g/L(OR=5.796，P＜0.001)、术前ALT≥40 U/L(OR=3.029，P=0.002)、MVI(OR=3.981，P=0.003)、HBsAg阳性(OR=7.829，P＜0.001)、包膜侵犯(OR=5.357，P＜0.001)、非R0切除(OR=3.048，P=0.018)均为根治性切除的BCLC 0/A期HCC术后5年复发的独立危险因素。根据PLC-EWSPRS系统拟定的赋分标准，复发组最低分2分，最高分14分; 非复发组最低分0分，最高分11分，复发组分值明显高于非复发组，两组患者分值比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。ROC曲线分析结果显示，预测根治性切除的BCLC 0/A期HCC者术后5年内复发的AUC(95%CI)为0.918(0.883~0.953)，P＜0.001;亚组预测低、中、高分数段术后5年内复发的AUC(95%CI)分别为：0.796(0.695~0.896)，P=0.002;0.859(0.791~0.927)，P＜0.001;0.944(0.839~1.000)，P=0.044。 结论 PLC-EWSPRS对BCLC 0/A期HCC患者术后5年复发具有良好的预测价值，对根治性切除的BCLC 0/A期HCC患者术后复查及治疗策略的制订具有重要的指导意义。 Abstract:Objective To establish an Early Warning System for Recurrence Scoring after Radical Resection of BCLC stage 0/A Primary Liver Cancer (PLC-EWSPRS), and to investigate its predictive value. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 232 patients with BCLC stage 0/A liver cancer who underwent radical resection in Affiliated Hospital of Chuanbei Medical College from January 2009 to January 2015, and according to the presence or absence of recurrence within 5 years after surgery based on telephone or outpatient follow-up data, the patients were divided into recurrence group with 103 patients and non-recurrence group with 129 patients. The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test or Fisher's exact test was used for comparison of categorical data between groups. The indices with statistical significance were included in the binary logistic regression analysis to investigate the risk factors for recurrence of BCLC stage 0/A liver cancer after surgery. Two points were assigned for independent risk factors and one point was assigned for risk factors to establish the PLC-EWSPRS system. The receiver operating characteristic (ROC) curve and the area under the ROC curve (AUC) were used to evaluate the diagnostic efficiency of this system. Results Compared with the non-recurrence group, the recurrence group had significantly higher levels of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase (ALT) and a significantly lower level of albumin (Alb) before surgery (Z=3.864 and 4.587, t=-5.628, all P < 0.001), as well as a significantly higher proportion of patients with positive HBsAg, capsular invasion, microvascular invasion (MVI), tumor diameter ≥5 cm, liver cirrhosis (moderate-to-severe), non-R0 resection, or death within 5 years (χ2=35.539, 22.325, 13.398, 7.130, 4.312, 4.034, and 18.527, all P < 0.05). The regression analysis showed that preoperative Alb < 40 g/L (odds ratio [OR]=5.796, P < 0.001), preoperative ALT ≥40 U/L (OR=3.029, P=0.002), MVI (OR=3.981, P=0.003), positive HBsAg (OR=7.829, P< 0.001), capsular invasion (OR=5.357, P< 0.001), and non-R0 resection (OR=3.048, P=0.018) were independent risk factors for recurrence of BCLC stage 0/A liver cancer within 5 years after surgery. According to the assignment criteria of the PLC-EWSPRS system, the recurrence group had the lowest score of 2 points and the highest score of 14 points, while the non-recurrence had the lowest score of 0 point and the highest score of 11 points, and the recurrence group had a significantly higher score than the non-recurrence group (P < 0.05). The ROC curve analysis showed that the PLC-EWSPRS system had an AUC of 0.918 (95% confidence interval [CI]: 0.883-0.953, P < 0.001) in predicting recurrence within 5 years after surgery in patients with BCLC stage 0/A liver cancer undergoing radical resection, and subgroup analysis showed that the system had an AUC of 0.796 (95% CI: 0.695-0.896, P=0.002), 0.859 (95% CI: 0.791-0.927, P < 0.001), and 0.944 (95% CI: 0.839-1.000, P=0.044), respectively, in predicting recurrence within 5 years after surgery in patients with a low score of 0-5 points, a moderate score of 6-10 points, and a high score of 11-14 points. Conclusion The PLC-EWSPRS system has a good value in predicting the recurrence of BCLC stage 0/A liver cancer within 5 years after surgery and thus has important guiding significance for postoperative reexamination and treatment strategy for patients with BCLC stage 0/A liver cancer undergoing radical resection. -
Key words:
- Carcinoma, Hepatocellular /
- Hepatectomy /
- Recurrence /
- Risk Factors
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IgG4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一类逐渐被认可的纤维炎性疾病，其可能会累及任何器官[1-2]。IgG4-RD的临床病理特征包括出现肿瘤样纤维化病变、组织学检查中富含IgG4阳性浆细胞浸润，并对糖皮质激素治疗有迅速反应[3]。IgG4-RD与许多炎症和肿瘤性疾病十分相仿，其许多临床表现可能聚集在四种疾病类型中：胰-肝胆疾病、腹膜后纤维化和/或主动脉受累、头颈部腺体疾病以及全身受累的经典Mikulicz综合征，血清学的表现和长期预后结果大相径庭[4-5]。IgG4相关胰-肝胆疾病(IgG4-related pancreatic hepatobiliary disease，IgG4-PHD)是国际研究中最常报道的类型，包括累及肝内外大胆管的IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4 related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)，以及累及胰腺的l型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)。此外，当接受长期类固醇治疗时，与其他疾病类型相比，IgG4-PHD发生代谢并发症(包括糖尿病和骨质疏松症等)的风险更高[6]。现阶段，临床用来诊断IgG4-PHD的血清指标很少，大多数使用IgG4水平结合临床症状、影像学检查、病理学等鉴别诊断，但是其敏感度和特异度不佳，本研究主要针对IgG4-PHD诊断中血清IgG4临界值的确定进行探究。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集并分析2014年8月—2021年4月于南京医科大学附属淮安第一医院、苏北人民医院及徐州医科大学附属第一医院541例就诊患者和健康体检人群的临床资料，依据临床确诊并结合病理学、影像学诊断及实验室检查等病历资料，将研究对象分为4组：IgG4-PHD组(所有患者均在首次治疗前进行采样，其临床诊断采用结合临床特点、血清学、影像学、病理学及各器官特征的综合诊断标准，且所有IgG4-PHD患者均符合梅奥诊所制定的HISOPt和日本学者制定的亚洲诊断标准[7-8])、非IgG4-RD自身免疫性疾病组(所有患者的诊断均符合欧洲抗风湿联盟和美国风湿病协会等国际标准[9])、胰腺肝脏胆囊恶性肿瘤(pancreatic hepatobiliary tumor，PHT)组和健康对照组(所有患者实验室检查、影像学、体格检查等均正常，且均无心血管、肿瘤等病史)。
1.2 研究方法
清晨空腹采血，采血前未经过剧烈运动，肘静脉抽血3.0 mL，注入含促凝剂及分离胶的采血管中，待血液完全凝固后，3000 r/min离心5 min待检，使用BN Ⅱ全自动特定蛋白分析仪及配套试剂盒(德国西门子公司)，采用免疫散射比浊法检测样本中的IgG4含量。
1.3 统计学方法
所有实验数据采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 7软件进行统计学处理，服从正态分布的计量资料以x±s表示，偏态分布的计量资料采用M(P25~P75)表示，使用两样本Mann-Whitney U检验分析样本间分布差异。计数资料组间比较采用Fisher精确检验。绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)，确定IgG4诊断IgG4-PHD的最佳临界值。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
研究共纳IgG4-PHD组20例，非IgG4-RD自身免疫性疾病组431例，PHT组40例，健康对照组50例，4组患者年龄、性别等基本资料见表 1。
表 1 各组研究对象资料Table 1. Basic information of subjects in each group组别 例数 男/女(例) 年龄(岁) IgG4-PHD组 20 18/2 65(61~69) 非IgG4-RD自身免疫性疾病组 SLE 104 10/94 40±14 RA 79 20/59 56±12 SS 174 20/154 54±13 AS 16 7/9 41±15 SD 11 2/9 47±10 AOSD 4 3/1 42±4 MS 30 17/13 56(43~67) PR 3 2/1 51±13 PSC 10 4/6 59±15 PHT组 40 27/13 56±16 健康对照组 50 24/26 47±15 注：SLE，系统性红斑狼疮；RA，类风湿性关节炎；SS，干燥综合征；AS，强直性脊柱炎；SD，硬皮病；AOSD，成人Still病；MS，肌炎；PR，银屑病；PSC，原发性硬化性胆管炎。 2.2 各组样本血清中IgG4水平的比较
各非IgG4-RD自身免疫性疾病组(SLE组、RA组、SS组、AS组、SD组、AOSD组、MS组、PR组、PSC组)、PHT组和健康对照组血清IgG4水平均低于IgG4-PHD组，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(图 1)，非IgG4-RD自身免疫性疾病组整体血清IgG4水平低于IgG4-PHD组(Z=7.254，P＜0.05)，非IgG4-RD自身免疫性疾病组整体和健康对照组血清IgG4水平无统计学差异(Z=2.035，P＞0.05)，单独SS组血清IgG4水平显著低于健康对照组(Z=2.958，P＜0.05)。
2.3 不同诊断标准下各组样本血清中IgG4水平阳性率的比较
目前IgG4-RD组的诊断标准是使用梅奥诊所制定的HISOPt和日本学者制定的亚洲诊断标准即血清IgG4≥1.35 g/L，本研究使用的西门子试剂说明书所推荐的血清IgG4水平参考区间为0.03~2.01 g/L。
分别采用血清IgG4≥1.35g/L或IgG4≥2.01 g/L的诊断标准，非IgG4-RD自身免疫性疾病组、PHT组以及健康对照组的血清IgG4阳性率均明显低于IgG4-PHD组(P值均＜0.001)(表 2)。
表 2 不同IgG4诊断标准下各组血清IgG4阳性率比较Table 2. Comparison of the positive rate of serum IgG4 in each group under different diagnostic criteria of IgG4组别 例数 阳性[例(%)] IgG4≥1.35 g/L IgG4≥2.01 g/L IgG4-PHD组 20 20(100.00) 20(100.00) 非IgG4-RD自身免疫性疾病组 431 48(11.14)1) 27(6.26)1) PHT组 40 6(15.00)1) 01) 健康对照组 50 4(8.00)1) 2(4.00)1) P值 ＜0.001 ＜0.001 注：与IgG4-PHD组比较，1)P＜0.001。 2.4 血清IgG4鉴别诊断IgG4-PHD与非IgG4-RD自身免疫性疾病ROC曲线分析及与PHT的鉴别
以非IgG4- RD自身免疫性疾病组为对照组，IgG4-PHD组为试验组，绘制评价血清lgG4水平对IgG4-PHD和非IgG4-RD自身免疫性疾病鉴别诊断的ROC曲线(图 2)，血清lgG4鉴别诊断IgG4-PHD与非IgG4-RD自身免疫性疾病的最佳临界值为2.21 g/L，敏感度为100.00%，特异度为94.00%，AUC为0.980, 95% CI为0.967~0.992，P＜0.001。IgG4-PHD与PHT鉴别以2.21 g/L作为诊断临界值，IgG4-PHD诊断的敏感度为96.00%，特异度为100.00%。
3. 讨论
IgG4相关疾病致病机制尚未明晰[10]。IgG4-PHD包括1型AIP和IgG4-SC，在1型AIP中，组织学描述称之为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎，其中一条重要的特征为大量浆细胞和淋巴细胞浸润[11]。IgG4-SC是一种典型的硬化性胆管炎伴有IgG4阳性浆细胞的密集浸润和胆管壁广泛纤维化。1型AIP和IgG4-SC同胰腺癌与PSC的临床表现非常类似，对临床诊断造成很大的困扰和挑战[12], 比如1型AIP同胰腺癌鉴别诊断需要结合血清学(包括IgG4及肿瘤标志物)、影像学、内镜检查结果以及组织病理学进行病情评估；IgG4-SC同PSC的区别在于IgG4-SC患者血清中可检测出高水平的IgG4，而抗中性粒细胞胞质抗体是PSC相对特异性的抗体，而在IgG4-SC中则相对罕见，肝组织病理学层面上IgG4-SC表现为胆管壁IgG4阳性浆细胞大量浸润和轮辐状纤维化，而PSC表现为洋葱皮样胆管纤维化同时浸润程度明显低于IgG4-SC。相较于组织病理学方法，血清IgG4检测属于非侵入性检查且方便快捷，尤其对于早期阶段IgG4-RD的诊断尤为重要[13]，目前国内外常采用血清IgG4水平升高作为IgG4-RD的诊断标准之一，现已用于IgG4-RD的筛查、诊断以及预后评估等[14]。国外多推荐血清IgG4诊断IgG4-RD的临界值为1.35 g/L[15]，然而，一些研究[16]报道如肿瘤、感染或其他非IgG4-RD自身免疫性疾病同样会出现不同程度的血清IgG4水平的升高。同样本研究发现，血清IgG4水平升高也可见于非IgG4-RD自身免疫性疾病或健康人群，表明血清IgG4临界值为1.35 g/L用于诊断IgG4-RD虽然提升了敏感度，但特异度不高，容易导致误诊，需要进一步调整和优化。
IgG是成人血清中最主要的免疫球蛋白，可分为4种不同的亚型，IgG亚类的转换与T淋巴细胞的相互作用密切相关，并遵循(IgG3→IgG1→IgG2→IgG4)单向的调控[17]。尽管国内外常采用血清IgG4升高作为IgG4-RD诊断标准之一，但是目前用于诊断IgG4-PHD的血清IgG4的临界值尚无统一标准，其作为诊断IgG4-PHD的最佳临界值需要进一步探讨。
有研究报道血清IgG4的测定值和截断值与检测所用的仪器品牌和试剂有关。Usami等[18]探索使用Nittobo(日本)、TBS(英国)、Siemens(德国)等国际常用公司的试剂对342例IgG4-RD患者进行血清IgG4检测，作ROC曲线分析IgG4的截断值分别为1.42 g/L(日本Nittobo公司)、1.31 g/L(英国TBS公司)、2.38 g/L(德国Siemens公司)。虽然国际临床化学与检验医学联合会制定的参考材料已经实现了主要血浆免疫球蛋白实验室结果的全球标准化，但对于IgG亚类(包括IgG4)认证值的参考材料国际上尚无统一的标准品[19]，分析这可能是产生不同截断值的主要原因。本研究发现，IgG4-PHD血清中IgG4水平明显高于非IgG4-RD自身免疫性疾病组和健康对照组。SS组血清IgG4水平明显低于健康对照组，推测可能由于SS中存在诱导IgG4降低的调控机制。目前本实验室采用梅奥诊所制定的HISOPt和日本学者制定的亚洲诊断标准推荐的血清IgG4≥1.35 g/L作为临界值，结果显示，以血清IgG4≥1.35 g/L作为IgG4-RD的诊断标准时特异度较低。当采用西门子公司推荐的血清IgG4≥2.01 g/L作为IgG4-PHD诊断临界值时，非IgG4-RD自身免疫性疾病组阳性率明显下降，但是并未影响诊断IgG4-PHD的敏感度。ROC曲线分析结果显示当以血清IgG4≥2.21 g/L作为诊断IgG4-PHD的临界值时，诊断的特异性和敏感性均处于较高的水平，诊断价值较高。本研究发现以血清IgG4≥2.21 g/L作为诊断IgG4-PHD的临界值时，其对IgG4-PHD与非IgG4-RD自身免疫性疾病及PHT的鉴别诊断具有较高的价值，尤其对于PHT来说，其容易与IgG4-PHD混淆，此时可以通过血清肿瘤标志物、影像学、IgG4水平综合判断区分。但是，诊断IgG4-PHD血清学指标只是诊断条件之一，还需要结合影像学、病理学及激素治疗效果等综合判断。本文中20例IgG4-PHD患者通常以急性胰腺炎、急性胆囊炎和肝功能不全为首发症状。影像学改变通常为肝内外胆管扩张、肝内多发结节、胰管扩张并伴胰腺体积增大、占位性病变。由于本研究中IgG4-PHD病例数相对较少，应用于临床诊断IgG4-PHD的临界值最终确定需要进一步合理纳入研究人群，同时减少干扰因素的影响并扩大样本量。
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表 1 术后5年内复发组与非复发组相关基线资料、并发症及结局的比较
项目 复发组(n=103) 非复发组(n=129) 统计值 P值 住院时间(d) 9.84±3.98 10.23±4.72 t=-0.666 0.506 年龄(岁) 50.36±12.05 52.28±12.99 t=-1.155 0.249 体质量(kg) 56.94±4.85 56.68±6.70 t=0.337 0.745 OS(月) 18.0(8.0~31.0) 25.0(15.5~40.5) Z=-2.880 0.004 术前RBC(109/L) 4.63±0.68 4.53±0.59 t=1.166 0.245 术前WBC(109/L) 5.57±1.63 5.60±2.02 t=-0.438 0.662 术前PLT(109/L) 144(101~203) 138(92~200) Z=0.445 0.656 术前TBil(μmol/L) 14.7(11.7~19.3) 13.6(10.1~18.0) Z=1.666 0.096 术前DBil(μmol/L) 4.8(3.5~6.4) 4.5(3.6~5.8) Z=0.975 0.330 术前ALT(U/L) 51(39~63) 39(30~52) Z=4.587 ＜0.001 术前AST(U/L) 44(33~65) 34(25~51) Z=3.864 ＜0.001 术前Alb(g/L) 39.08±4.19 42.34±4.53 t=-5.628 ＜0.001 男性[例(%)] 84(81.6) 102(79.1) χ2=0.222 0.637 HBsAg阳性[例(%)] 87(84.5) 60(46.5) χ2=35.539 ＜0.001 包膜侵犯[例(%)] 48(46.6) 23(17.8) χ2=22.325 ＜0.001 肿瘤直径≥5 cm[例(%)] 86(83.5) 88(68.2) χ2=7.130 0.008 MVI[例(%)] 32(31.1) 15(11.6) χ2=13.398 ＜0.001 R0切除[例(%)] 79(76.7) 112(86.8) χ2=4.034 0.045 低分化程度[例(%)] 40(38.8) 53(41.1) χ2=0.121 0.728 肿瘤数≥2个[例(%)] 11(10.7) 15(11.6) χ2=0.052 0.820 5年死亡数[例(%)] 51(49.5) 29(22.5) χ2=18.527 ＜0.001 肝硬化(中重度)[例(%)] 34(33.0) 27(20.9) χ2=4.312 0.038 BCLC分期[例(%)] 0期 9(8.7) 8(6.2) χ2=0.543 0.461 A期 94(91.3) 121(93.8) 并发症[例(%)] 肺部感染 8(7.8) 8(6.2) χ2=0.219 0.640 腹腔感染 3(2.9) 2(1.6) 0.841 腹腔出血 2(1.9) 7(5.4) 0.172 腹腔积液 81(78.6) 88(68.2) χ2=3.146 0.076 胸腔积液 9(8.7) 5(3.9) χ2=2.387 0.122 复发部位[例(%)] 肝 86(83.5) 肺 5(4.9) 肝肺 3(2.9) 肝脑 1(1.0) 腹腔 5(4.9) 骨 1(1.0) 淋巴结 2(1.9) 
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表 2 BCLC 0/A期HCC患者行根治性切除术5年复发的logistic单因素分析
项目 B值 SE Wald P值 OR(95%CI) 术前Alb(＜40 g/L) 1.563 0.286 29.804 ＜0.001 4.774(2.724~8.368) 术前ALT(≥40 U/L) 1.045 0.278 14.093 ＜0.001 2.843(1.648~4.906) MVI 1.231 0.348 12.551 ＜0.001 3.425(1.733~6.769) HBsAg阳性 1.833 0.324 31.955 ＜0.001 6.253(3.312~11.806) 肿瘤直径(≥5 cm) 0.857 0.326 6.921 0.009 2.357(1.244~4.464) 包膜侵犯 1.392 0.303 21.073 ＜0.001 4.022(2.220~7.287) 肝硬化(中重度) 0.621 0.301 4.255 0.039 1.862(1.031~3.360) 非R0切除 0.694 0.349 3.944 0.047 2.001(1.009~3.970)
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表 3 BCLC 0/A期HCC患者行根治性切除术5年复发的logistic多因素分析
项目 B值 SE Wald P值 OR(95%CI) 常量 -4.598 0.661 48.371 ＜0.001 0.010 术前Alb(＜40 g/L) 1.757 0.376 21.826 ＜0.001 5.796(2.773~12.113) 术前ALT(≥40 U/L) 1.108 0.366 9.175 0.002 3.029(1.479~6.204) MVI 1.382 0.463 8.922 0.003 3.981(1.608~9.856) HBsAg阳性 2.058 0.413 24.884 ＜0.001 7.829(3.488~17.574) 肿瘤直径(≥5 cm) 0.606 0.410 2.187 0.139 1.833(0.821~4.091) 包膜侵犯 1.678 0.411 16.668 ＜0.001 5.357(2.393~11.992) 肝硬化(中重度) 0.406 0.406 1.001 0.317 1.502(0.677~3.329) 非R0切除 1.115 0.473 5.552 0.018 3.048(1.206~7.704)
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表 4 两组患者PLC-EWSPRS评分的分布及复发差异分析
分值分段(复发率) 分值 各分值病例分布[例(%)] 分值段病例分布[例(%)] χ2值 P值 复发组(n=103) 非复发组(n=129) 复发组(n=103) 非复发组(n=129) 低分段(0~5) 0 0 5(3.9) 91.502 ＜0.001 (9.8%) 1 0 15(11.6) 2 2(1.9) 8(6.2) 3 2(1.9) 18(14.0) 4 2(1.9) 18(14.0) 5 4(3.9) 28(21.7) 10(9.7) 92(71.3) 中分段(6~10) 6 14(13.6) 16(12.4) (68.2%) 7 10(9.7) 14(10.9) 8 25(24.3) 1(0.8) 9 12(11.7) 2(1.6) 10 14(14.6) 2(1.6) 75(72.8) 35(27.1) 高分段(11~14) 11 2(1.9) 2(1.6) (90.0%) 12 8(7.8) 0 13 6(5.8) 0 14 2(1.9) 0 18(17.5) 2(1.6)
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