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药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌的网络药理学研究
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.026
利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。
作者贡献声明：章甜负责课题设计、拟定写作思路、撰写论文；贾思静、孙冬雪负责收集数据及资料分析；龙奉玺、杨柱负责修改论文；龙奉玺、唐东昕指导撰写文章并最后定稿。
Mechanism of "Szechwan Chinaberry Fruit-Rhizoma Corydalis" drug combination in treatment of liver cancer based on network pharmacology
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摘要:
目的 基于网络药理学方法研究药对“川楝子-延胡索”药理成分，分析该药对治疗肝癌的潜在分子机制。 方法 借助相关数据库如TCMSP、Uniprot、Genecard等分别搜集中药川楝子、延胡索的有效成分、对应作用靶点以及疾病肝癌的靶点，选取药物、疾病交集靶点。此外，通过String、Metascape数据库筛选药物作用核心靶点并完成GO功能和KEGG通路富集分析。 结果 中药川楝子、延胡索的有效成分分别为6、49个，共同成分1个；作用靶点分别为181、1097个，共同靶点143个；药对与肝癌的交集靶点162个，主要涉及的基因为IL6、TP53、VEGFA、TNF、CASP3；KEGG分析主要涉及通路为癌症通路、糖尿病并发症的AGE-RAGE信号通路、TNF信号通路、NF-κB信号通路、甲状腺激素信号通路等。 结论 药对“川楝子-延胡索”中含有多种不同成分，该成分可通过作用于相关基因及信号通路发挥治疗肝癌的作用。 Abstract:Objective To investigate the pharmacological components of "Szechwan Chinaberry Fruit-Rhizoma Corydalis" drug combination and its potential molecular mechanism in the treatment of liver cancer based on network pharmacology. Methods Related databases, such as TCMSP, Uniprot, and GeneCard, were used to obtain the effective components of Szechwan Chinaberry Fruit and Rhizoma Corydalis, their corresponding action targets, and the disease targets of liver cancer, and the intersecting targets of drugs and diseases were selected. In addition, STRING and Metascape databases were used to screen out the core targets of drug action and perform GO function and KEGG pathway enrichment analyses. Results There were 9 active components in Szechwan Chinaberry Fruit and 49 active components in Rhizoma Corydalis, with 1 common component between the two drugs; there were 181 action targets of Szechwan Chinaberry Fruit and 1097 action targets of Rhizoma Corydalis, with 143 common targets between the two drugs. There were 162 intersecting targets between the drug combination and liver cancer, and the main genes involved were IL6, TP53, VEGFA, TNF, and CASP3. KEGG analysis showed that the main pathways involved included cancer pathway, AGE-RAGE signaling pathway of diabetes complications, TNF signaling pathway, NF-κB signaling pathway, and thyroid hormone signaling pathway. Conclusion There are many different components in the drug combination of "Szechwan Chinaberry Fruit-Rhizoma Corydalis", which can exert a therapeutic effect on liver cancer by acting on related genes and signaling pathways. -
Key words:
- Liver Neoplasms /
- Paired Drugs /
- Fructus Toosendan /
- Corydalis Yanhusuo
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肝癌作为我国常见的一种恶性程度较高的肿瘤，死亡率较高且呈上升趋势，位居全球癌症的第三位[1]。现临床多采用手术、放化疗等多种方法联合治疗，但治疗效果尚未达到预期。且相较于毒副反应较大的化学治疗，中医药作为肿瘤治疗常用的辅助治疗方式，其减毒增效的特点有利于提高患者的治疗效果及生存质量。
药对是中医临床医师在治疗过程中常用的一种独具特色的药物配伍方式，其组成相较方剂较为简单，但药对皆由“病、证、症”出发，精简配对，亦可发挥综合效用，增强疗效。本文研究基于国医大师刘尚义教授临床辨治肿瘤的数据挖掘分析。药对“川楝子-延胡索”是刘尚义教授临床常用的一组行气、止痛经方药对[2]，二药既是药对，亦是名方金铃子散的组成。金铃子散出自于金元四大家之一刘完素所著医书《素问·病机气宜保命集》，其中川楝子可疏肝行气、清肝泻火；延胡索可行气活血、祛瘀止痛，两者配伍具有清肝泻热、活血散瘀定痛之效。此外，现代药理学研究[3-5]表明川楝子、延胡索均具有良好的抗肿瘤、抗炎镇痛作用。但目前研究尚未有完整、明确的药对“川楝子-延胡索”用于治疗肝癌的药效机制，故开展此次研究提供部分理论基础。
1. 方法
1.1 搜集、筛选药对“川楝子-延胡索”的成分及对应靶点
分别以“川楝子”“延胡索”为关键词在中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP)中检索搜集中药成分，以“口服生物利用度(OB)≥30%，化合物的类药性(DL)≥0.18”为条件筛选药物有效成分，查找有效成分的对应靶点，并通过Uniprot数据库(http://www.uniprot.org/)将所有作用靶点统一为对应基因名称。
1.2 查找、筛选药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌的靶点基因
分别以“hepatic carcinoma”“hepatic cancer”“hepatocellular carcinomas”“liver cancer”为关键词在疾病靶点Genecards数据库(https://www.genecards.org/)中检索查找肝癌的相关基因并导出结果。在Excel表格中选用两倍中位数公式并删除重复靶点后筛选出与肝癌关系更为紧密的基因。最后将药对的药物基因、肝癌基因相映射得出交集基因，该交集基因即为药对治疗肝癌的靶点基因。
1.3 构建“药对-成分-靶点”网络
将药对中“川楝子”“延胡索”筛选后的药物活性成分及靶点基因导入Cytoscape 3.7.1软件中，从而构建药对药物-成分-靶点网络图。
1.4 构建靶点蛋白相互作用网络
将交集靶点基因上传至String数据库(https://string-db.org/)，限定物种为“Homo sapiens”，分析药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌的潜在靶点信息及靶点蛋白之间的相互作用关系，并借助Cytoscape 3.7.1软件将所得靶点蛋白信息进行可视化分析。
1.5 分析靶点通路
为了更进一步的分析、明确药对“川楝子-延胡索”的靶点基因在治疗肝癌过程中发挥的生物学功能及相关重要通路，将靶点基因输入至Metascape数据库(https://metascape.org/gp/index.html#/main/step1)进行GO富集分析(含生物过程、细胞组分、分子功能三部分)、KEGG信号通路富集分析，并通过易汉博生物信息在线做图网站Image GP(http://www.ehbio.com/ImageGP/)将分析结果进行可视化处理。
2. 结果
2.1 药对“川楝子-延胡索”的成分及对应作用靶点
在TCMSP数据库中以前述方法进行检索、筛选，得出川楝子有效活性成分9个，其中melianone(MOL002047)、Nimbolidin D(MOL002048)、Nimbolin A(MOL002053)无对应靶点，予以剔除，故其有效成分为6个，对应靶点为181个；延胡索有效活性成分49个，对应靶点1097个；两味中药共同成分1个，为quercetin(MOL000098)，共同靶点基因154个。成分具体情况见表 1。
表 1 药对“川楝子-延胡索”中中药活性成分详情中药 简称 MOL ID 分子名称 OB(%) DL(%) 川楝子(简称：CLZ) CLZ1 MOL001494 Mandenol 42.00 0.19 CLZ2 MOL001495 Ethyl linolenate 46.10 0.20 CLZ3 MOL002045 Stigmasterol 43.41 0.76 CLZ4 MOL002056 (E)-3-[(2S, 3R)-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-methoxy-3-methylol-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl]acrolein 54.74 0.40 CLZ5 MOL002058 Medioresil 57.20 0.62 延胡索(简称：YHS) YHS1 MOL001454 Berberine 36.86 0.78 YHS2 MOL001458 Coptisine 30.67 0.86 YHS3 MOL001460 Cryptopin 78.74 0.72 YHS4 MOL001461 Dihydrochelerythrine 32.73 0.81 YHS5 MOL001463 Dihydrosanguinarine 59.31 0.86 YHS6 MOL001474 Sanguinarine 37.81 0.86 YHS7 MOL000217 (S)-Scoulerine 32.28 0.54 YHS8 MOL002670 Cavidine 35.64 0.81 YHS9 MOL002903 (R)-Canadine 55.37 0.77 YHS10 MOL000359 Sitosterol 36.91 0.75 YHS11 MOL004071 Hyndarin 73.94 0.64 YHS12 MOL004190 (-)-alpha-N-methylcanadine 45.06 0.80 YHS13 MOL004191 Capaurine 62.91 0.69 YHS14 MOL004193 Clarkeanidine 86.65 0.54 YHS15 MOL004195 Corydaline 65.84 0.68 YHS16 MOL004196 Corydalmine 52.50 0.59 YHS17 MOL004197 Corydine 37.16 0.55 YHS18 MOL004198 Corynoline 46.06 0.85 YHS19 MOL004199 Corynoloxine 38.12 0.60 YHS20 MOL004200 Methyl-[2-(3, 4, 6, 7-tetramethoxy-1-phenanthryl)ethyl]amine 61.15 0.44 YHS21 MOL004202 Dehydrocavidine 38.99 0.81 YHS22 MOL004203 Dehydrocorybulbine 46.97 0.63 YHS23 MOL004204 Dehydrocorydaline 41.98 0.68 YHS24 MOL004205 Dehydrocorydalmine 43.90 0.59 YHS25 MOL004208 Demethylcorydalmatine 38.99 0.54 YHS26 MOL004209 13-methyldehydrocorydalmine 35.94 0.63 YHS27 MOL004210 (1S, 8′R)-6, 7-dimethoxy-2-methylspiro[3, 4-dihydroisoquinoline-1, 7′-6, 8-dihydrocyclopenta [g][1, 3]benzodioxole]-8′-ol 43.95 0.72 YHS28 MOL004763 Izoteolin 39.53 0.51 YHS29 MOL004214 Isocorybulbine 40.18 0.66 YHS30 MOL004215 leonticine 45.79 0.26 YHS31 MOL004216 13-methylpalmatrubine 40.97 0.63 YHS32 MOL004220 N-methyllaurotetanine 41.62 0.56 YHS33 MOL004221 Norglaucing 30.35 0.56 YHS34 MOL004224 Pontevedrine 30.28 0.71 YHS35 MOL004225 Pseudocoptisine 38.97 0.86 YHS36 MOL004226 Pseudoprotopine 53.75 0.83 YHS37 MOL004228 Saulatine 42.74 0.79 YHS38 MOL004230 Stylopine 48.25 0.85 YHS39 MOL004231 Tetrahydrocorysamine 34.17 0.86 YHS40 MOL004232 Tetrahydroprotopapaverine 57.28 0.33 YHS41 MOL004233 Thaliporphine 31.87 0.56 YHS42 MOL004234 2, 3, 9, 10-tetramethoxy-13-methyl-5, 6- dihydroisoquinolino[2, 1-b]isoquinolin-8-one 76.77 0.73 YHS43 MOL000449 Stigmasterol 43.83 0.76 YHS44 MOL000785 Palmatine 64.60 0.65 YHS45 MOL000787 Fumarine 59.26 0.83 YHS46 MOL000790 Isocorypalmine 35.77 0.59 YHS47 MOL000791 Bicuculline 69.67 0.88 YHS48 MOL000793 Bulbocapnine 47.54 0.69 共同成分 A1 MOL000098 Quercetin 46.43 0.28 注：简称用于Cytocape软件制图。 将药对“川楝子-延胡索”对应靶点基因与Uniprot数据库中对应人类基因进行匹配，筛选后得出川楝子对应靶点164个，延胡索对应靶点961个，共同靶点143个，去重后药对“川楝子-延胡索”对应靶点基因共199个。
2.2 药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌的靶点基因
检索肝癌的相关基因共42 992个，经两倍中位数及去重筛选后得出肝癌的相关基因共4340个；其中与药对“川楝子-延胡索”对应靶点基因相交集的基因共162个。
2.3 “药对-成分-靶点”网络
对川楝子、延胡索筛选药物活性成分，交集靶点基因导入至Cytoscape 3.7.1软件中构建“药对-成分-靶点”网络图(附录1)。该网络图中共含有254个节点(包括2味中药、54个化合物、162个潜在靶点基因)，1180条边。分析该网络中相关节点的度值可知，中药活性成分中度值最大的是槲皮素(quercetin，A1)，其次为(S)-金黄紫堇碱[(S)-Scoulerine，YHS7]、异紫堇杷明碱(Isocorypalmine，YHS46)、刺罂粟碱(stylopine、YHS30)、延胡索乙素(Hyndarin、YHS11)，说明该药对在治疗肝癌的过程中发挥主要作用的可能是以上活性成分。
2.4 药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌的靶点蛋白相互作用网络
将162个交集靶点基因上传至String数据库以分析蛋白之间的相互作用并构建PPI网络图。此外将该分析数据以TSV格式导出并保存。通过Cytoscape 3.7.1软件将该分析数据进行可视化分析，得出药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌的靶点蛋白互作网络图(附录2)。分析数据可知，AKT1靶点蛋白中度值最高(118)，其次为IL6(103)、TP53(100)、VEGFA(95)、TNF(90)、CASP3(88)、JUN(88)、MAPK1(88)、MYC(86)、EGFR(83)，说明药对在治疗肝癌时以上基因发挥了重要作用。
2.5 药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌的靶点基因的GO功能、KEGG信号通路分析
借助Metascape数据库分析162个交集靶点基因，筛选后得出GO富集条目共2606个(P值均 < 0.01)，包括2321个生物学进程(BP)，主要涉及对有毒物质、无机物、创伤愈合的反应；细胞对有机环状化合物、有机氮化合物及外界刺激的反应；细胞增殖的负调控、细胞死亡的正调控；血管生长发育、凋亡的信号通路等；186个分子功能(MF)，主要涉及蛋白激酶结合、蛋白酶结合、磷酸酶结合、氧化还原酶活性、转录因子结合、细胞因子受体结合、蛋白质结构域特异性结合、蛋白质同聚活性、核受体活性、激素受体结合等；99类细胞组成(CC)，主要涉及膜筏、质膜蛋白复合物、神经细胞体、转录因子复合物、细胞质核周区、细胞外基质、细胞顶部、黏着连接、溶质液泡、囊泡腔等(图 1)。此外，KEGG分析得出相关信号通路共351条，其中主要涉及癌症通路(Pathways in cancer)、AGE-RAGE信号通路(AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications)、流体剪切应力与动脉粥样硬化(Fluid shear stress and atherosclerosis)、TNF信号通路(TNF signaling pathway)、NF-κB信号通路(NF-kappa B signaling pathway)、结直肠癌(Colorectal cancer)、甲状腺激素信号通路等(图 2)。
3. 讨论
随着网络药理学的发展，许多研究人员采用网络药理学方法分析中药成分、评估药理作用，并通过可视化分析药物分子间的网络关系及相关靶蛋白、通路数据，以探讨中药、方剂发挥疗效的可能分子机制[6-8]。如巩晓杰等[9]通过网络药理学研究薏苡仁治疗肝癌的有效活性成分；欧阳思露等[10]通过网络药理学分析莪术的抗癌机理；李菁等[11]应用网络药理学、分子对接探析四逆散治疗肝癌的潜在分子机制。因此，网络药理学对于中药的药效开发以及预测潜在的作用机制具有重要意义。
药对“川楝子-延胡索”现临床广泛应用于慢性肝炎、肝硬化、胆囊炎等肝胆疾病，此外亦用于癌症的治疗[12]。研究[13-14]表明，通过半仿生提取技术处理金铃子散并将其作用于人宫颈癌HeLa细胞、人肝癌HepG2细胞后，均表达了一定的抗癌作用，且对肝癌细胞作用更为突出；川楝子粗提取物可通过调节人结肠癌细胞SW480、小鼠大肠腺癌细胞CT26的凋亡进程以抑制癌细胞的增殖[15]；延胡索粉末对小鼠H22肝癌具有明显抑制作用且与其浓度呈一定依赖性[16]。
此次研究通过网络药理学方法分析药对“川楝子-延胡索”中中药活性成分，构建成分、肝癌靶点相关网络，说明药对治疗肝癌是多个成分、多个靶点共同作用的综合过程。
通过上述分析发现药对中发挥重要作用的成分可能是槲皮素、(S)-金黄紫堇碱、异紫堇杷明碱、刺罂粟碱、延胡索乙素。槲皮素是多种中药的共有成分，也是肿瘤研究的热点成分。槲皮素属于黄酮类药物，其可通过调控细胞生长周期、降低细胞代谢活性、诱导细胞凋亡以抑制肝癌细胞增殖，从而发挥抗肝癌作用[17-20]。(S)-金黄紫堇碱、异紫堇杷明碱、刺罂粟碱、延胡索乙素均属于异喹啉类生物碱，此类生物碱为延胡索中的主要活性成分，药理研究[21-23]表明其具有抗肿瘤、镇静、抗炎等多种作用。在抗肿瘤作用方面，异喹啉类生物碱可发挥明显的抗肝癌效用，其主要机制在于通过不同通路促进肿瘤细胞发生凋亡与自噬，抑制细胞的增殖与侵袭转移，控制肿瘤血管生成[24-25]。
通过药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌的靶点蛋白相互作用网络可知该网络关系中的主要作用包括AKT1、IL6、TP53、VEGFA、TNF、CASP3等靶点。分析以上主要发挥治疗肝癌作用的靶点及作用，可将其总结为以下几个方面。(1)炎症相关因子介导肿瘤进程(IL6、TNF)：IL6是具有多种效应的的炎症细胞因子，当机体出现急性损伤时呈现高表达状态[26]，且参与和调控了肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的发生、发展[27-28]。TNF包括TNFα和TNFβ，是一类能直接杀伤并造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。其中TNFα在调控肿瘤的发展进程中具有双向调节作用，既具有抗肿瘤作用亦可促进肿瘤生长，而具体表现为何种作用取决于TNFα的浓度。当TNFα浓度较高时，可刺激其他相关炎症因子的释放、抑制肿瘤血管新生以最大程度发挥抗肿瘤效应；当TNFα浓度较低时可通过NF-κB信号通路诱导肿瘤细胞侵袭、转移发生以发挥促肿瘤作用[29-30]。(2)抑制血管新生：VEGFA属于血管内皮生长因子(VEGF)，可升高血管内皮细胞通透性，影响血管内皮细胞增殖、存活、迁移以促进血管生成[31]。肝癌血供丰富，新生血管的生成可直接影响其病程发展与预后，因此降低VEGF的表达、抑制血管生成、改善肝癌微环境可有效控制肝癌的生长、转移[32]。(3)抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡(AKT1、TP53、CASP3)：AKT1(即AKT)在PI3K/Akt信号通路中发挥重要作用，是通路中的关键因子。研究[33]表明，在多种肿瘤中均可发现PI3K/Akt信号通路对于促进肿瘤细胞的增殖、生长具有调控作用，这与AKT1的磷酸化被异常活化有紧密关系。此外，研究[34]表明该信号通路的活化与肝癌的生长有关，且与肝癌患者临床病理特征密切相关。TP53(即P53)是常见的抑癌基因，可抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡[35]。研究[36]发现P53容易发生突变，人类约50%的癌症均存在P53突变。突变后P53丧失抑癌活性，在肿瘤细胞增殖中起促进作用，且抑制细胞凋亡，从而加速肿瘤发展[37]。CASP3(即Caspase 3)是Caspase家族中重要的一员，该家族在细胞凋亡的执行过程中具有不可或缺的作用[38-39]，且Caspase 3的激活也标志着细胞的凋亡必然开始[40-41]。而肿瘤的发生发展与肿瘤细胞的凋亡密切相关，研究[42]表明可通过诱导细胞凋亡从而抑制肝癌细胞的增殖。
GO分子功能阐明药对发挥作用主要与细胞的增殖与凋亡、血管的生长发育有关；KEGG通路分析结果表明药对治疗肝癌过程涉及多个通路，与之相关的通路包括癌症通路、AGE-RAGE信号通路、TNF信号通路、NF-κB信号通路等。多项研究[43-48]表明NF-κB信号通路参与调控肿瘤的增殖、凋亡过程。NF-κB是细胞中的重要转录调节因子，在大多数细胞中，NF-κB表现为静息状态[49]。在炎症等刺激下，上游信号通路活化后可激活NF-κB，而激活后的NF-κB可与对应的靶序列在细胞核内结合并调控基因转录、调节细胞黏附分子等以发挥生物学效应[50-51]。AGE-RAGE信号通路、TNF信号通路均为其上游通路。在AGE-RAGE信号通路中，AGE与其受体RAGE结合后可活化NF-κB信号通路，使NF-κB呈现高表达状态，进而调控其下游基因IL6、TNFα的表达[52]。亦有研究[53-55]表明TNF与TNF受体1结合激活TNF信号通路后，可刺激细胞生长因子的表达以促进肝癌细胞的侵袭，诱导VEGF的表达上调以促进肝癌的血管新生从而加速肝癌的恶化，而此过程NF-κB信号通路具有中心主导作用。通路结果与重要靶点分析相吻合，互相验证了文中靶点、通路治疗肝癌的可能机制。
上述分析说明了药对“川楝子-延胡索”治疗肝癌是多种成分、多个靶点基因与信号通路之间相互影响、共同发挥作用的过程，其治疗过程主要是靶点通过介导相关通路调控肿瘤的增殖、凋亡。
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表 1 药对“川楝子-延胡索”中中药活性成分详情
中药 简称 MOL ID 分子名称 OB(%) DL(%) 川楝子(简称：CLZ) CLZ1 MOL001494 Mandenol 42.00 0.19 CLZ2 MOL001495 Ethyl linolenate 46.10 0.20 CLZ3 MOL002045 Stigmasterol 43.41 0.76 CLZ4 MOL002056 (E)-3-[(2S, 3R)-2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-methoxy-3-methylol-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl]acrolein 54.74 0.40 CLZ5 MOL002058 Medioresil 57.20 0.62 延胡索(简称：YHS) YHS1 MOL001454 Berberine 36.86 0.78 YHS2 MOL001458 Coptisine 30.67 0.86 YHS3 MOL001460 Cryptopin 78.74 0.72 YHS4 MOL001461 Dihydrochelerythrine 32.73 0.81 YHS5 MOL001463 Dihydrosanguinarine 59.31 0.86 YHS6 MOL001474 Sanguinarine 37.81 0.86 YHS7 MOL000217 (S)-Scoulerine 32.28 0.54 YHS8 MOL002670 Cavidine 35.64 0.81 YHS9 MOL002903 (R)-Canadine 55.37 0.77 YHS10 MOL000359 Sitosterol 36.91 0.75 YHS11 MOL004071 Hyndarin 73.94 0.64 YHS12 MOL004190 (-)-alpha-N-methylcanadine 45.06 0.80 YHS13 MOL004191 Capaurine 62.91 0.69 YHS14 MOL004193 Clarkeanidine 86.65 0.54 YHS15 MOL004195 Corydaline 65.84 0.68 YHS16 MOL004196 Corydalmine 52.50 0.59 YHS17 MOL004197 Corydine 37.16 0.55 YHS18 MOL004198 Corynoline 46.06 0.85 YHS19 MOL004199 Corynoloxine 38.12 0.60 YHS20 MOL004200 Methyl-[2-(3, 4, 6, 7-tetramethoxy-1-phenanthryl)ethyl]amine 61.15 0.44 YHS21 MOL004202 Dehydrocavidine 38.99 0.81 YHS22 MOL004203 Dehydrocorybulbine 46.97 0.63 YHS23 MOL004204 Dehydrocorydaline 41.98 0.68 YHS24 MOL004205 Dehydrocorydalmine 43.90 0.59 YHS25 MOL004208 Demethylcorydalmatine 38.99 0.54 YHS26 MOL004209 13-methyldehydrocorydalmine 35.94 0.63 YHS27 MOL004210 (1S, 8′R)-6, 7-dimethoxy-2-methylspiro[3, 4-dihydroisoquinoline-1, 7′-6, 8-dihydrocyclopenta [g][1, 3]benzodioxole]-8′-ol 43.95 0.72 YHS28 MOL004763 Izoteolin 39.53 0.51 YHS29 MOL004214 Isocorybulbine 40.18 0.66 YHS30 MOL004215 leonticine 45.79 0.26 YHS31 MOL004216 13-methylpalmatrubine 40.97 0.63 YHS32 MOL004220 N-methyllaurotetanine 41.62 0.56 YHS33 MOL004221 Norglaucing 30.35 0.56 YHS34 MOL004224 Pontevedrine 30.28 0.71 YHS35 MOL004225 Pseudocoptisine 38.97 0.86 YHS36 MOL004226 Pseudoprotopine 53.75 0.83 YHS37 MOL004228 Saulatine 42.74 0.79 YHS38 MOL004230 Stylopine 48.25 0.85 YHS39 MOL004231 Tetrahydrocorysamine 34.17 0.86 YHS40 MOL004232 Tetrahydroprotopapaverine 57.28 0.33 YHS41 MOL004233 Thaliporphine 31.87 0.56 YHS42 MOL004234 2, 3, 9, 10-tetramethoxy-13-methyl-5, 6- dihydroisoquinolino[2, 1-b]isoquinolin-8-one 76.77 0.73 YHS43 MOL000449 Stigmasterol 43.83 0.76 YHS44 MOL000785 Palmatine 64.60 0.65 YHS45 MOL000787 Fumarine 59.26 0.83 YHS46 MOL000790 Isocorypalmine 35.77 0.59 YHS47 MOL000791 Bicuculline 69.67 0.88 YHS48 MOL000793 Bulbocapnine 47.54 0.69 共同成分 A1 MOL000098 Quercetin 46.43 0.28 注：简称用于Cytocape软件制图。 
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[1] ZHENG RS, ZUO TT, ZENG HM, et al. Mortality and survival analysis of liver cancer in China[J]. Chin J Oncol, 2015, 37(9): 697-702. DOI: 10.3760/cma. j.issn. 0253-3766.2015.09.014.郑荣寿, 左婷婷, 曾红梅, 等. 中国肝癌死亡状况与生存分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2015, 37(9): 697-702. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.09.014. [2] TANG DX. Differentiation and clinical application of Liu Shangyi's common drugs[M]. Beijing: Chinese Science Publishing, 2015: 94-95.唐东昕. 刘尚义常用药对辨析与临床应用[M]. 北京: 科学出版社, 2015: 94-95. [3] ZHENG BB, DOU ZY. Antalgic and anti-inflammatory action of compatibility of different processed products of corydalis tuber and fructus meliae toosendan in Jinlingzi powder[J]. J Tianjin Univ Tradit Chin Med, 2011, 30(4): 225-228. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-TZYY201104012.htm郑蓓蓓, 窦志英. 对金铃子散中延胡索和川楝子不同炮制品之间配伍后镇痛抗炎作用研究[J]. 天津中医药大学学报, 2011, 30(4): 225-228. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-TZYY201104012.htm [4] LI HB, MA SJ, SHI DF. Research progress on chemical constituents, pharmacological action and toxicity of Melia toosendan[J]. Chin Tradit Herb Drug, 2020, 51(15): 4059-4074. DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2020.15.027.李海波, 马森菊, 石丹枫. 川楝子的化学成分、药理作用及其毒性研究进展[J]. 中草药, 2020, 51(15): 4059-4074. DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2020.15.027. [5] FENG ZL, ZHAO ZD, LIU JX. Research progress on chemical components and pharmacological effects of corydalis yanhusuo[J]. Nat Prod Res Dev, 2018, 30(11): 155-163. DOI: 10.16333/j.1001-6880.2018.11.024.冯自立, 赵正栋, 刘建欣. 延胡索化学成分及药理活性研究进展[J]. 天然产物研究与开发, 2018, 30(11): 155-163. DOI: 10.16333/j.1001-6880.2018.11.024. [6] RAN Q, LOU GH, ZENG HR, et al. Study on mechanism of reducing excess fire of liver and gallbladder of bile processed coptidis rhizoma based on UPLC-Q-Orbitrap HRMS and network pharmacology[J]. Chin J Exp Med Formul, 2020, 26(13): 181-189. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20201057.冉倩, 楼冠华, 曾海蓉, 等. 基于UPLC-Q-Orbitrap HRMS和网络药理学分析胆黄连的泻肝胆实火机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020, 26(13): 181-189. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20201057. [7] YUAN LL, WANG Q. Mechanism of Zexie Decoction in the treatment of glioma cerebral edema based on network pharmacology[J]. J Changchun Univ Chin Med, 2019, 35(5): 912-915. DOI: 10.13463/j.cnki.cczyy.2019.05.028.袁莉莉, 王倩. 基于网络药理学研究泽泻汤治疗脑水肿的作用机制[J]. 长春中医药大学学报, 2019, 35(5): 912-915. DOI: 10.13463/j.cnki.cczyy.2019.05.028. [8] LI XB, JIANG GY, DONG H. Network pharmacology study of tetramethylpyrazine on the treatment of acute myeloid leukemia[J]. J Changchun Univ Chin Med, 2020, 36(1): 67-70. DOI: 10.13463/j.cnki.cczyy.2020.01.021.李续博, 姜广宇, 董航. 川芎嗪对急性髓系白血病治疗作用的网络药理学研究[J]. 长春中医药大学学报, 2020, 36(1): 67-70. DOI: 10.13463/j.cnki.cczyy.2020.01.021. [9] GONG XJ, NI YN. Use of network pharmacology to determine the active ingredients of Coicis Semen on liver cancer[J]. Chin J New Drugs, 2020, 29(16): 1902-1910. DOI: 10.3969/j.issn.1003-3734.2020.16.018.巩晓杰, 倪颖男. 利用网络药理学确定薏苡仁作用肝癌的有效活性成分[J]. 中国新药杂志, 2020, 29(16): 1902-1910. DOI: 10.3969/j.issn.1003-3734.2020.16.018. [10] OUYANG SL, YANG Z, LONG FX, et al. Activity components and mechanism of rabdosia rubescens for anti-tumor based on network pharmacology[J]. Chin Arch Tradit Chin Med, 2021, 39(4): 192-195, 304-305. DOI: 10.13193/j.issn. 1673-7717.2021.04.049.欧阳思露, 杨柱, 龙奉玺, 等. 基于网络药理学探讨冬凌草抗癌的活性成分及作用机制[J]. 中华中医药学刊, 2021, 39(4): 192-195, 304-305. DOI: 10.13193/j.issn. 1673-7717.2021.04.049. [11] LI J, MO JH, XU HB, et al. Mechanism of action of Sini powder in treatment of liver cancer based on network pharmacology and molecular docking[J]. J Clin Hepatol, 2020, 36(9): 1998-2004. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.09.018.李菁, 莫嘉浩, 许洪彬, 等. 基于网络药理学与分子对接研究四逆散治疗肝癌的作用机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(9): 1998－2004. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.09.018. [12] CAO ZC, LIU JH. Overview of Chinese and Western medicine in cancer[M]. Shanghai: Shanghai Scientific & Technical Publishers, 2009: 247.曹志成, 刘洁华. 癌中西医面面观[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 2009: 247. [13] DAI Y, AI TB. Semi-bionic extracrion and anticancer activity of jinlingzi san[J]. J Jinggangshan University (Natural Sciences Edition), 2018, 39(3): 98-101. DOI: 10.3969/j.issn.1674-8085.2018.03.020.戴一, 艾甜碧. 金铃子散的半仿生提取及抗癌活性研究[J]. 井冈山大学学报(自然科学版), 2018, 39(3): 98-101. DOI: 10.3969/j.issn.1674-8085.2018.03.020. [14] DAI Y, AI TB. Advances on the antitumor active compositions of fructus toosendan and rhizoma corydalis[J]. J Shantou University (Natural Science), 2018, 33(1): 57-62. DOI: 10.3969/j.issn.1001-4217.2018.01.007.戴一, 艾甜碧. 川楝子与延胡索抗癌活性成分研究进展[J]. 汕头大学学报(自然科学版), 2018, 33(1): 57-62. DOI: 10.3969/j.issn.1001-4217.2018.01.007. [15] TANG XL, YANG XY, KIM YC, et al. Protective effects of the ethanolic extract of melia toosendan fruit againstcolon cancer[J]. Indian J Biochem Biophys, 2012, 49(3): 173-181. DOI: 10.1684/ecn.2012.0308. [16] MOU WS. Inhibitory effect of corydalis powder on H22 hepatic carcinoma[J]. Medical Information, 2010, 23(5): 1241- 1242. DOI: 10.3969/j.issn.1006-1959.2010.05.234牟唯省. 延胡索粉末对小鼠肝癌H22的抑制作用[J]. 医学信息, 2010, 23(5): 1241-1242. DOI: 10.3969/j.issn.1006-1959.2010.05.234 [17] REN KW, LI YH, WU G, et al. Quercetin nanoparticles display antitumor activity via proliferation inhibition and apoptosis induction in liver cancer cells[J]. Int J Oncol, 2017, 50(4): 1299-1311. DOI: 10.3892/ijo.2017.3886. [18] HISAKA T, SAKAI H, SATO T, et al. Quercetin suppresses proliferation of liver cancer cell lines in vitro[J]. Anticancer Res, 2020, 40(8): 4695-4700. DOI: 10.21873/anticanres.14469. [19] SUN J, ZHAO DG, WANG MY, et al. Influence of quercetin on PI3K /AKT signal pathway of SMMC-7721 hepatic cancer cells[J]. Chin J Exp Med Formul, 2012, 18(18): 223-226. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.2012.18.073.孙佳, 赵冬耕, 王明艳, 等. 槲皮素对SMMC-7721肝癌细胞PI3K/AKT信号通路影响的探讨[J]. 中国实验方剂学杂志, 2012, 18(18): 223-226. DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.2012.18.073. [20] BRITO AF, RIBEIRO M, ABRANTES AM, et al. New approach for treatment of primary liver tumors: The role of quercetin[J]. Nutre Cancer, 2016, 68(2): 250-266. DOI: 10.1080/01635581.2016.1145245. [21] CHENG XX, WANG DM, YANG DP. Advances in studies on biological activity and structure-activity relationships of isoquinoline alkaloids[J]. Chin Tradit Herb Drug, 2006, 37(12): 1900-1904. DOI: 10.3321/j.issn:0253-2670.2006.12.052.程轩轩, 王冬梅, 杨得坡. 异喹啉类生物碱的生物活性和构效关系研究进展[J]. 中草药, 2006, 37(12): 1900-1904. DOI: 10.3321/j.issn:0253-2670.2006.12.052. [22] CAO P, ZHANG ZW, LI Y, et al. Progress of antibacterial activity and antibacterial mechanism of isoquinoline alkaloids[J]. China J Chin Mater Med, 2016, 41(14): 2600-2606. DOI: 10.4268/cjcmm20161406.曹鹏, 张紫薇, 李滢, 等. 异喹啉类生物碱抑菌活性及抑菌机制研究进展[J]. 中国中药杂志, 2016, 41(14): 2600-2606. DOI: 10.4268/cjcmm20161406. [23] ZHAO N, GAO F, LIU B, et al. Research advance on the pharmacological effects of benzyltetrahydroisoquinolinesalkaloids[J]. J Pharm Pract, 2015, 33(4): 313-315. DOI: 10.3969/j.issn.1006-0111.2015.04.006.赵娜, 高峰, 刘彬, 等. 苄基四氢异喹啉类生物碱的药理作用及其研究进展[J]. 药学实践杂志, 2015, 33(4): 313-315. DOI: 10.3969/j.issn.1006-0111.2015.04.006. [24] LIU C, YANG S, WANG K, et al. Alkaloids from traditional Chinese medicine against hepatocellular carcinoma[J]. Biomed Pharmacother, 2019, 120: 109543. DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109543. [25] GUO G, ZHOU J, YANG X, et al. Role of microRNAs induced by Chinese herbal medicines against hepatocellular carcinoma: A brief review[J]. Integr Cancer Ther, 2018, 17(4): 1059-1067. DOI: 10.1177/1534735418805564. [26] LIN JG, YAO KW, WANG QQ, et al. Mechanism of Xuefu Zhuyu Decoction in treatment of myocardial infarction based on network pharmacology and molecular docking[J]. China J Chin Mater Med, 2021, 46(4): 885-893. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20201106.402.林建国, 姚魁武, 王擎擎, 等. 基于网络药理学和分子对接探讨血府逐瘀汤治疗心肌梗死的作用机制[J]. 中国中药杂志, 2021, 46(4): 885-893. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20201106.402. [27] CRON L, ALLEN T, FEBBRAIO MA. The role of gp130 receptor cytokines in the regulation of metabolic homeostasis[J]. J Exp Biol, 2016, 219(Pt 2): 259-265. DOI: 10.1242/jeb.129213. [28] CHANG Q, DALY L, BROMBERG J. The IL-6 feed-forward loop: A driver of tumorigenesis[J]. Semin Immunol, 2014, 26(1): 48-53. DOI: 10.1016/j.smim.2014.01.007. [29] WANG L, ZHAO YH, LIU Y, et al. IFN-γ and TNF-α synergistically induce mesenchymal stem cell impairment and tumorigenesis via NF-κB signaling[J]. Stem Cells, 2013, 31(7): 1383-1395. DOI: 10.1002/stem.1388. [30] LEBREC H, PONCE R, PRESTON BD, et al. Tumor necrosis factor, tumor necrosis factor inhibition, and cancer risk[J]. Curr Med Res Opin, 2015, 31(3): 557-574. DOI: 10.1185/03007995.2015.1011778. [31] SAVAS P, HUGHES B, SOLOMON B. Targeted therapy in lung cancer: IPASS and beyond, keeping abreast of the explosion of targeted therapies for lung cancer[J]. J Thorac Dis, 2013, 5(5): 579-592. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.08.52. [32] WANG AH, ZHAO JM, DU J, et al. Inhibitory effect and mechanisms of ginsenoside Rg3 combined with cisplatin on the metastasis and microangiogenesis of hepatocellular carcinoma in mice[J]. Chin J Comp Med, 2019, 29(12): 83-87. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7856.2019.12.012.王爱红, 赵菊梅, 杜娟, 等. 人参皂苷Rg3联合顺铂抑制小鼠肝细胞癌转移及微血管生成的机制研究[J]. 中国比较医学杂志, 2019, 29(12): 83-87. DOI: 10.3969/j.issn.1671-7856.2019.12.012. [33] WANG YW, LIN KT, CHEN SC, et al. Overexpressed-eIF3I interacted and activated oncogenic Akt1 is a theranostic target in human hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 239-250. DOI: 10.1002/hep.26352. [34] RAHMANI F, ZIAEEMEHR A, SHAHIDSALES S, et al. Role of regulatory miRNAs of the PI3K/AKT/mTOR signaling in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma[J]. J Cell Physiol, 2020, 235(5): 4146-4152. DOI: 10.1002/jcp.29333. [35] ZHANG J, JIANG TY, WANG SL. Application of prodrug design in improving the properties of anticancer drugs[J]. World Clinical Drugs, 2007, 28(1): 47-51. DOI: 10.3969/j.issn.1672-9188.2007.01.016.张婧, 姜同英, 王思玲. 前药设计在改善抗癌药物特性中的应用[J]. 世界临床药物, 2007, 28(1): 47-51. DOI: 10.3969/j.issn.1672-9188.2007.01.016. [36] WANG BW. Structural based drug design for small molecular stabilizers of p53 mutant Y220C[J/CD]. J Clin Med Literature (Electronic Edition), 2017, 4(103): 20367-20369. DOI: 10.16281/j.cnki.jocml.2017.a3.130.汪博闻. 基于结构的p53突变体Y220C小分子稳定剂的药物设计[J/CD]. 临床医药文献电子杂志, 2017, 4(103): 20367-20369. DOI: 10.16281/j.cnki.jocml.2017.a3.130. [37] CANDEIAS MM, HAGIWARA M, MATSUDA M. Cancer-specific mutations in p53 induce the translation of Δ160p53 promoting tumorigenesis[J]. Embo Reports, 2016, 17(11): 1542-1551. DOI: 10.15252/embr.201541956. [38] EARNSHAW WC, MARTINS LM, KAUFMANN SH. Mammalian caspases: Structure, activation, substrates, and functions during apoptosis[J]. Annu Rev Biochem, 1999, 68(1): 383-424. DOI: 10.1146/annurev.biochem.68.1.383. [39] FREIEDLANDER RM. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases[J]. N Engl J Med, 2003, 348(14): 1365-1375. DOI: 10.1056/NEJMra022366. [40] TAMM I, WANG Y, SAUSVILLE E, et al. IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs[J]. Cancer Res, 1998, 58(23): 5315-5320. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/58/23/5315.pdf [41] LAKHANISA, MASUD A, KUIDA K, et al. Caspases 3 and 7: Key mediators of mitochondrial events of apoptosis[J]. Science, 2006, 311(5762): 847-851. DOI: 10.1126/science.1115035. [42] LV SX, QIAO X. Isovitexin (IV) induces apoptosis and autophagy in liver cancer cells through endoplasmic reticulum stress[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2018, 496(4): 1047-1054. DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.111. [43] HOU Y, ZHU B, LIU J. Respiratory syncytial virus induces the apoptosis of A549 associated with NF-κB signaling pathway activation[J]. Basic Clin Med, 2013, 10(33): 1288-1292. DOI: 10.16352/j.issn.1001-6325.2013.10.032.侯燕, 朱斌, 刘坚. 呼吸道合胞病毒诱导a549细胞凋亡与NF-κB信号通路有关[J]. 基础医学与临床, 2013, 10(33): 1288-1292. DOI: 10.16352/j.issn.1001-6325.2013.10.032. [44] NABEKURA T, HIROI T, KAWASAKI T, et al. Effects of natural nuclear factor-kappa B inhibitors on anticancer drug efflux transporterhuman P-glycoprotein[J]. Biomed Pharmacother, 2015, 70: 140-145. DOI: 10.1016/j.biopha.2015.01.007. [45] YANG H, CHEN D, CUI QC, et al. Celastrol, a triterpene extracted from the Chinese "Th under of God Vine, " is a potent proteasome inhibitor and suppresses human prostate cancer growth in nude mice[J]. Cancer Res, 2006, 66(9): 4758-4765. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4529. [46] WU LQ, GE HP, LUO ZQ, et al. Expression of NF-κB and P-gp protein in hepatocellular carcinoma[J]. Chin J Hepatobiliary Surg, 2007, 13(5): 314-316. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2007.05.011.邬林泉, 戈华平, 罗志强, 等. NF-κB与P-gp在肝细胞肝癌组织中的表达[J]. 中华肝胆外科杂志, 2007, 13(5): 314-316. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2007.05.011. [47] ZHANG KJ, LI DC, GAO YM, et al. Relation of expression of NF-κB, MMP-9 to HCC metastasis[J]. Chin J Hepatobiliary Surg, 2006, 12(10): 691-694. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2006.10.013.张克君, 李德春, 高焱明, 等. Nf-κb、Mmp-9与肝细胞肝癌浸润转移的实验研究[J]. 中华肝胆外科杂志, 2006, 12(10): 691-694. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2006.10.013. [48] CHATURVEDI MM, SUNG B, YADAV VR, et al. NF-κB addiction and its role in cancer: "one size does not fit all"[J]. Oncogene, 2011, 30(14): 1615-1630. DOI: 10.1038/onc.2010.566. [49] TAKADA Y, KOBAYASHI Y, AGGARWAL BB. Evodiamine abolishes constitutive and inducible NF-κB activationby inhibiting IκBα kinase activation, thereby suppressing NF-κB-regulated antiapoptotic and metastatic gene expression, upregulating apoptosis, and inhibiting invasion[J]. J Biol Chem, 2005, 290(17): 17203-17212. DOI: 10.1074/jbc.m500077200. [50] GREENSPAN EJ, MADIGAN JP, BOARDMAN LA, et al. Ibuprofen inhibits activation of nuclear β-catenin in human colon adenomas and induces the phosphorylation of GSK-3β[J]. Cancer Prev Res, 2011, 4(1): 161-171. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0021. [51] ZHANG T, GENG Z, LIU FC, et al. Effect of human umbilical cord mesenchymal stem cells on AGEs/RAGE/NF-κB signaling pathway in skin tissue of type 1 diabetic rat[J]. Chin J Diabetes, 2019, 27(3): 224-228. DOI: 10.3969/j.issn.1006-6187.2019.03.012.张涛, 耿壮, 刘方超, 等. 人脐带间充质干细胞对1型糖尿病小鼠皮肤组织AGEs/RAGE/ NF-κB信号通路影响的研究[J]. 中国糖尿病杂志, 2019, 27(3): 224-228. DOI: 10.3969/j.issn.1006-6187.2019.03.012. [52] ZHU Q, LU GY, GUI FF, et al. Effects of TNF-α on activation of NF-κB signaling pathway in hepatocellular carcinoma in vitro and its clinical significance[J]. Hebei Med J, 2018, 40(24): 3700-3703. DOI: 10.3969/j.issn.1002-7386.2018.24.004.朱倩, 卢贵余, 桂芬芳, 等. TNF-α对肝癌细胞NF-κB信号通路活化的影响及临床意义[J]. 河北医药, 2018, 40(24): 3700-3703. DOI: 10.3969/j.issn.1002-7386.2018.24.004. [53] YU HB, ZHANG HF, ZHANG X, et al. Resveratrol inhibits VEGF expression of human hepatocellular carcinoma cells through a NF-kappa B-mediated mechanism[J]. Hepatogastroenterology, 2010, 57(102/103): 1241-1246. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21410066 [54] LI JB, KE SD, HU SM. Effect of berberine on TNF-α-induced VEGF expression via NF-κB signaling pathway[J]. Acta Med Univ Sci Technol Huazhong, 2014, 43(4): 386-390. DOI: 10.3870/j.issn.1672-0741.2014.04.004.李井彬, 柯善栋, 胡少明. 黄连素通过NF-κB信号通路对TNF-α诱导的VEGF表达的影响[J]. 华中科技大学学报(医学版), 2014, 43(4): 386-390. DOI: 10.3870/j.issn.1672-0741.2014.04.004 [55] GAI JS, SUN YF, ZHONG XT, et al. Multilevel Analysis on the mechanism of prunella pruneae in the treatment of optic neuropathy based on the network of "component -target-pathway" network[J]. J Chin Med Materls, 2020, 43(7): 1705-1711. DOI: 10.13863/j.issn1001-4454.2020.07.032.高建胜, 孙元芳, 钟小天, 等. 基于"成分-靶点-通路"网络多层次分析夏枯草治疗视神经病变的作用机制[J]. 中药材, 2020, 43(7): 1705-1711. DOI: 10.13863/j.issn1001-4454.2020.07.032. 期刊类型引用(2)
1. 唐侨，李保华. 自拟调肝活血化瘀方对脾虚血瘀型酒精性肝硬化(代偿期)患者中医证候评分及内毒素水平的影响. 四川中医. 2023(09): 119-123 . 
百度学术2. 顾知恩，王磊. 基于“营卫理论”浅谈昼夜节律与恶性肿瘤之间的关系. 吉林中医药. 2023(11): 1256-1261 . 百度学术其他类型引用(3)
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