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尿α1-微球蛋白及N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶/尿肌酐在慢性HBV感染相关肝病患者早期肾损伤中的检测价值
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.014
Value of urinary α1-microglobulin and N-acetyl-β-D-glucosaminidase/urinary creatinine in monitoring early renal injury in patients with chronic hepatitis B virus-related liver diseases
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摘要:
目的 探究尿α1-微球蛋白(α1-MG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶/尿肌酐(NAG/UCr)在慢性HBV感染相关肝病患者肾损伤中的临床价值。 方法 纳入2019年8月—2020年8月就诊于昆明医科大学第二附属医院的慢性HBV感染相关肝病患者85例，根据患者核苷(酸)类似物(NUC)治疗史，将患者分为NUC治疗组(n=57)和未经NUC治疗组(n=28)，根据使用NUC种类，将患者分为ETV治疗组(n=32)和TDF治疗组(n=25)；根据HBV血清抗原、抗体标志物检测结果，将患者分为HBeAg阴性组(n=57)和HBeAg阳性组(n=28)；根据血清HBV DNA定量检测，将患者分为HBV DNA阴性组(n=47)和HBV DNA阳性组(n=38)；根据腹部影像学检查结果，将患者分为非肝硬化组(n=47)和肝硬化组(n=38)，收集纳入患者的病史资料及实验室指标，并进行组间比较。计量资料符合正态分布的两组间比较采用t检验；偏态分布两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。采用McNemar检验比较不同指标检测的优劣性。采用Spearman相关性分析探讨各因素与α1-MG、NAG/UCr之间的相关性。采用多元线性回归分析α1-MG、NAG/UCr的独立影响因素。 结果 未经NUC治疗组、HBeAg阳性组、HBV DNA阳性组的尿α1-MG水平分别较NUC治疗组(Z=-2.054, P=0.04)、HBeAg阴性组(Z=-2.293, P=0.022)、HBV DNA阴性组(Z=-2.229, P=0.026)明显升高。HBV DNA阳性组、肝硬化组的NAG、NAG/UCr水平分别较HBV DNA阴性组(Z值分别为-2.908、-2.824，P值均＜0.05)、非肝硬化组(Z值分别为-3.204、-3.412，P值均＜0.05)患者明显升高。α1-MG异常患者占比(31.8%)与eGFR异常占比(20.0%)相比较，二者差异有统计学意义(χ2=7.178，P=0.007)；α1-MG联合NAG/UCr检测异常占比(35.3%)较eGFR检测异常占比高，差异有统计学意义(χ2=8.049，P=0.005)。α1-MG联合NAG/UCr检测与eGFR检测优劣性比较，差异有统计学意义(P=0.015)。年龄(β=0.246)、HBeAg阳性(β=0.284)、合并肝癌(β=0.291)是α1-MG升高的独立危险因素(P值均＜0.05)；FIB-4值升高(β=0.352)、合并腹水(β=0.260)、食管胃底静脉曲张(β=-0.248)、HBV DNA阳性(β=0.197)、高水平TBil(β=0.257)均是NAG/UCr升高的独立危险因素(P值均＜0.05)。 结论 慢性HBV感染相关肝病患者的肾损伤可能发生在病毒复制活跃期、肝硬化以及肝脏功能恶化的整个病程进展中，使用NUC抗病毒治疗可以缓解HBV对肾功能的损伤，在一定治疗疗程内是安全可靠的；联合检测尿α1-MG、NAG/UCr诊断早期肾功能损伤较eGFR更具优势，是慢性HBV感染相关肝病患者更有效的肾功能监测方法。 Abstract:Objective To investigate the value of urinary α1-microglobulin (α1-MG) and N-acetyl-β-D-glucosaminidase/urinary creatinine (NAG/UCr) in monitoring renal injury in patients with chronic hepatitis B virus (HBV)-related liver diseases. Methods A total of 85 patients with HBV-related liver diseases who attended The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from August 2019 to August 2020 were enrolled, and according to the history of treatment with nucleos(t)ide analogues (NUC), they were divided into NUC treatment group with 57 patients and non-NUC treatment group with 28 patients; according to the type of NUC used, the NUC treatment group was further divided into entecavir (ETV) treatment group with 32 patients and tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment group with 25 patients; according to the results of HBV serum antigen and antibody markers, the patients were divided into HBeAg-negative group with 57 patients and HBeAg-positive group with 28 patients; according to the results of serum HBV DNA quantification, the patients were divided into HBV DNA-negative group with 47 patients and HBV DNA-positive group with 38 patients; according to abdominal imaging findings, the patients were divided into non-liver cirrhosis group with 47 patients and liver cirrhosis group with 38 patients. The data on medical history and laboratory markers were collected for comparison between two groups. The t-test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups, and the Mann-Whitney U test was used for comparison of data with skewed distribution between two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. The McNemar test was used to compare the diagnostic merit of each index; a Spearman correlation analysis was used to investigate the correlation of each factor with α1-MG, and NAG/UCr; the multiple linear regression analysis was used to analyze the independent influencing factors for α1-MG and NAG/UCr. Results The non-NUC treatment group, the HBeAg-positive group, and the HBV DNA-positive group had significantly higher levels of urinary α1-MG than the NUC treatment group (Z=-2.054, P=0.04), the HBeAg-negative group (Z=-2.293, P=0.022), and the HBV DNA-negative group (Z=-2.229, P=0.026), respectively. The HBV DNA-positive group and the liver cirrhosis group had significantly higher levels of NAG and NAG/UCr than the HBV DNA-negative group (Z=-2.908 and -2.824, both P < 0.05) and the non-liver cirrhosis group (Z=-3.204 and -3.412, both P < 0.05), respectively. There was a significant difference in the proportion of patients with abnormal α1-MG and that of patients with abnormal estimated glomerular filtration rate (eGFR) (31.8% vs 20.0%, χ2=7.178, P=0.007), and the proportion of patients with abnormal α1-MG and NAG/UCr was significantly higher than that of patients with abnormal eGFR (35.3% vs 20.0%, χ2=8.049, P=0.005). There was a significant difference in diagnostic merit between α1-MG+NAG/UCr and eGFR (P=0.015). Age (β=0.246, P < 0.05), positive HBeAg (β=0.284, P < 0.01), and liver cancer (β=0.291, P < 0.01) were independent risk factors for the increase in α1-MG, while the increase in FIB-4 value (β=0.352, P < 0.05), ascites (β=0.260, P < 0.05), esophagogastric varices(β=-0.248, P < 0.05), positive HBV DNA (β=0.197, P < 0.05), and high total bilirubin (β=0.257, P < 0.05) were independent risk factors for the increase in NAG/UCr. Conclusion In patients with chronic HBV-related liver diseases, renal injury may occur during the whole course of active viral replication, liver cirrhosis, and deterioration of liver function. Antiviral therapy with NUC can alleviate renal impairment caused by HBV and is safe and reliable within a certain course of treatment. Combined measurement of urinary α1-MG and NAG/UCr has more advantages over eGFR in the diagnosis of early renal injury, and it is an effective method for renal function monitoring in patients with chronic HBV-related liver diseases. -
慢性乙型肝炎的防治是一个全球性的难题，全世界感染HBV的患者高达2.5~3.5亿[1]，慢性HBV相关肝病患者肾功能损伤发生率较高。HBV感染相关肝病患者出现肾损伤的机制较多，患者的老龄化，合并高血压、糖尿病，HBV病毒免疫复合物在肾脏的沉积，广泛应用核苷和核苷酸类药物(NUC)抗病毒的肾小管毒性作用，肝硬化失代偿导致的肾脏血流减少等机制增加了患者的肾损伤风险。合并肾脏疾病严重影响了慢性HBV相关肝病患者的预后，增加了病死率，因此对该类患者早期、全程监测肾功能十分重要。
本研究通过对纳入的慢性HBV感染相关肝病(慢性乙型肝炎、肝硬化)患者监测常规肾功能指标、肾小管损伤指标尿α1-微球蛋白(α1-microglobulin，α1-MG)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶/尿肌酐(NAG/UCr)等，旨在了解慢性HBV相关肝病患者的肾损伤特点，探索监测肾功能的灵敏指标，为临床上该类患者的肾功能监测提供参考。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
从2019年8月—2020年8月在本院就诊的1830例慢性HBV感染相关肝病患者中选取完善了尿微量蛋白检查的85例患者为研究对象。其中28例既往未接受NUC抗病毒治疗，32例接受恩替卡韦(ETV)治疗，25例接受富马酸替诺福韦二吡酯(TDF)治疗。纳入标准：符合2018年美国肝病学会诊断标准[2]；排除标准：合并其他肝炎病毒(甲、丙、丁、戊)感染；合并酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、布加氏综合征等其他肝病的患者；既往诊断过慢性肾脏疾病的患者；合并影响肾功能的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、过敏性紫癜的患者；特殊人群，如精神异常者、孕妇、哺乳期妇女及儿童患者。
1.2 研究方法
记录患者基本信息及各项检查指标，包括年龄，性别，病程，用药种类、疗程，是否合并高血压、糖尿病，影像学检查，常规实验室检查(血常规，凝血功能，肝功能，肾功能，HBV血清抗原、抗体标志物，HBV DNA定量，尿常规)以及尿微量蛋白测定(α1-MG、NAG、NAG/UCr)。
1.3 标本收集及检测
采集患者晨起时空腹血液及清洁中段尿液。使用ELISA法检测HBV血清抗原、抗体标志物；使用PCR7500分析仪检测血清HBV DNA定量(采用圣湘生物公司试剂)；使用C16000生化分析仪检测血肝肾功能指标；用免疫散射比浊法检测尿微量蛋白。上述指标均由医院检验科完成。肾小球滤过率(eGFR)采用肾病流行病学协作组肌酐公式计算, eGFR=141×min(Scr/k, 1)α×max(Scr/k, 1)-1.209×0.993Age×1.018(女性)；k=0.7(女性)，0.9(男性)；α=-0.329(女性)，-0.411(男性)。本研究以eGFR＜90 mL·min-1·1.73m-2或α1-MG＞1.25 mg/dL或NAG＞13.5 U/L或NAG/UCr＞16 U/g cr为肾功能异常。
1.4 伦理学审查
所有研究对象均同意知情，研究方案取得昆明医科大学第二附属医院伦理委员会批准，批号：审-PJ-2020-56。
1.5 统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料符合正态分布的用x ±s表示，两组间比较采用t检验；偏态分布采用M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。采用McNemar检验比较不同指标检测的优劣性。采用Spearman相关性分析探讨各因素与α1-MG、NAG/UCr之间的相关性。采用多元线性回归分析α1-MG、NAG/UCr的独立影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 纳入研究患者基线资料
85例慢性HBV感染相关肝病患者中男58例，女27例，平均年龄(49.62±12.58)岁，有用药史57例(67.1%)，其中ETV 34例，TDF 25例。基线资料见表 1。
表 1 85例慢性HBV感染相关肝病患者基线资料项目 结果 病史(年) 10.0(1.5~20.0) 用药疗程(月) 12.0(5.5~36.0) 肝硬化[例(%)] 38(44.7) 肝癌[例(%)] 6(7.1) 食管胃底静脉曲张[例(%)] 22(25.9) 脾大[例(%)] 33(38.8) 腹水[例(%)] 20(23.5) HBeAg阳性[例(%)] 28(32.9) HBV DNA阳性[例(%)] 38(44.7) 高血压[例(%)] 8(9.4) 糖尿病[例(%)] 14(16.5) 2.2 NUC治疗与未治疗的慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
共有85例患者纳入分析，尚未接受NUC治疗患者28例，男17例，女11例，年龄(49.68±14.30)岁；接受NUC治疗患者57例，男41例，女16例，年龄(49.60±11.78)岁。两组患者性别，年龄，病史，肝硬化、肝癌、糖尿病、高血压发生率，HBeAg阳性率相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)；HBV DNA阳性率尚未开始NUC抗病毒治疗组高于治疗组，差异有统计学意义(P＜0.05)，肝功能水平ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil水平两组间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。尚未开始NUC治疗组患者尿α1-MG水平较治疗组明显升高(P＜0.05)(表 2)。
表 2 NUC治疗与未治疗的慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) 未经NUC治疗 28 1.06±0.21 69(57~78) 103(90~113) 1.11(0.76~2.37) 9.70(4.30~13.80) 7.80(3.65~16.33) NUC治疗 57 1.10±0.20 74(58~80) 101(91~110) 0.68(0.52~1.77) 6.40(4.30~11.70) 6.61(3.35~10.64) 统计值 t=-0.799 Z=-1.268 Z=-0.594 Z=-2.054 Z=-1.239 Z=-0.888 P值 0.427 0.205 0.552 0.040 0.215 0.374 2.3 ETV治疗与TDF治疗的慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
共有57例患者纳入分析，接受ETV治疗患者32例，男23例，女9例，年龄(49.33±11.91)岁；接受TDF治疗患者25例，男18例，女7例，年龄(51.05±11.91)岁。两组患者性别，年龄，病史，用药疗程，肝硬化、肝癌、糖尿病、高血压发生率，HBeAg、HBV DNA阳性率相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)；肝功能水平ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil水平两组间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。ETV治疗组患者与TDF治疗组患者肾功能水平相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 3)。
表 3 ETV与TDF治疗的慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) ETV 32 1.06±0.20 73.40±13.50 99.00(89.78~110.25) 0.67(0.52~1.20) 6.75(4.95~11.55) 6.44(3.40~10.05) TDF 25 1.15±0.19 68.50±13.20 102.50(94.00~109.25) 0.91(0.52~2.62) 5.40(3.58~13.30) 6.92(3.13~12.75) 统计值 t=-1.637 t=1.310 Z=-0.869 Z=-1.022 Z=-0.764 Z=-0.080 P值 0.107 0.195 0.385 0.307 0.445 0.936 2.4 HBeAg阳性与HBeAg阴性慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
共有85例患者纳入分析，HBeAg阴性患者57例，男38例，女19例，年龄(50.75±12.44)岁；HBeAg阳性患者28例，男20例，女8例，年龄(47.32±12.77)岁；两组患者性别，年龄，病史，肝硬化、肝癌、糖尿病、高血压发生率，NUC治疗率，用药种类，用药疗程，HBV DNA阳性率相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)；肝功能指标ALT、AST水平HBeAg阳性组高于HBeAg阴性组，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)，ALP、GGT、Alb、TBil水平两组间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。HBeAg阳性组患者的尿α1-MG水平较HBeAg阴性组明显升高(P＜0.05)(表 4)。
表 4 HBeAg阳性与HBeAg阴性慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) HBeAg阴性 57 1.12±0.19 70.94±14.29 100(90~108) 0.76(0.52~1.36) 6.5(4.5~11.0) 6.96(3.58~10.42) HBeAg阳性 28 1.02±0.21 70.04±15.51 105(95~116) 1.39(0.55~2.58) 10.2(4.2~19.6) 8.21(3.26~15.66) 统计值 t=1.949 t=0.300 Z=-1.198 Z=-2.293 Z=-1.230 Z=-1.103 P值 0.055 0.765 0.231 0.022 0.219 0.270 2.5 HBV DNA阳性与HBV DNA阴性慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
共有85例患者纳入分析，HBV DNA阴性患者47例，男35例，女12例，年龄(50.32±13.0) 岁；HBV DNA阳性患者38例，男23例，女15例，年龄(50.11±11.9)岁；两组患者性别，年龄，病史，肝硬化、肝癌、糖尿病、高血压发生率，用药种类，用药疗程，HBeAg阳性率相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)；NUC治疗率、ALT、AST、GGT、Alb水平HBV DNA阳性组高于HBV DNA阴性组，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)，ALP、TBil水平两组间比较差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。HBV DNA阳性组患者的尿α1-MG、NAG、NAG/UCr水平较HBV DNA阴性组升高，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 5)。
表 5 HBV DNA阳性与HBV DNA阴性慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) HBV DNA阴性 47 1.10±0.19 71.45±14.68 100(89~111) 0.65(0.52~1.74) 5.25(3.33~10.45) 5.55(2.78~9.81) HBV DNA阳性 38 1.07±0.22 69.60±14.71 103(96~110) 1.11(0.76~2.37) 9.80(5.70~16.60) 8.40(5.53~17.69) 统计值 t=0.693 t=0.680 Z=-0.783 Z=-2.229 Z=-2.908 Z=-2.824 P值 0.491 0.498 0.434 0.026 0.004 0.005 2.6 合并肝硬化与非肝硬化的慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
共有85例患者纳入分析，非肝硬化患者47例，男29例，女18例，年龄(49.24±14.72)岁；肝硬化患者38例，男29例，女9例，年龄(51.35±9.28)岁，两组患者性别，年龄，病史，肝癌、高血压、糖尿病发生率，NUC治疗率，用药种类，用药疗程，HBeAg、HBV DNA阳性率相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)；肝功能指标AST、ALP、GGT、TBil水平肝硬化组高于非肝硬化组，Alb水平肝硬化组低于非肝硬化组，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)，ALT水平两组相比差异无统计学意义(P＞0.05)。肝硬化组患者尿NAG、NAG/UCr水平较非肝硬化组明显升高(P值均＜0.05)(表 6)。
表 6 合并肝硬化与非肝硬化慢性HBV感染相关肝病患者肾功能相关指标比较组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) 非肝硬化 47 1.08±0.19 73.5(57.8~79.3) 99.0(89.3~114.5) 0.93(0.60~1.97) 5.15(3.18~10.05) 4.36(2.67~10.58) 肝硬化 38 1.08±0.22 70.0(58.5~79.5) 103.0(97.5~109.0) 0.91(0.51~1.95) 9.80(6.10~18.70) 8.61(6.21~17.84) 统计值 t=-0.028 Z=-0.553 Z=-0.491 Z=-0.380 Z=-3.204 Z=-3.412 P值 0.978 0.580 0.624 0.704 0.001 0.001 2.7 慢性HBV感染相关肝病患者α1-MG、NAG/UCr与eGFR异常情况比较
α1-MG异常患者占比与eGFR异常占比相比较, 差异有统计学意义(χ2=7.178，P=0.007)；α1-MG联合NAG/UCr检测异常占比与eGFR异常占比相比较, 差异有统计学意义(χ2=8.049，P=0.005)。经McNemar检验分析，α1-MG联合NAG/UCr检测与eGFR检测优劣性比较, 二者差异有统计学意义(P=0.015)，提示联合检测更具优势(表 7)。
表 7 慢性HBV感染相关肝病患者α1-MG、NAG/UCr与eGFR异常情况比较项目 eGFR α1-MG NAG/UCr α1-MG+NAG/UCr 异常[例(%)] 17(20.0) 27(31.8) 13(15.3) 30(35.3) 正常[例(%)] 68(80.0) 58(68.2) 72(84.7) 55(64.7) 2.8 各影响因素与α1-MG、NAG/UCr的相关性分析
Spearman相关性分析示患者年龄、合并肝癌、腹水、HBeAg阳性、HBV DNA阳性、GGT与α1-MG呈正相关，用药与α1-MG呈负相关，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)。患者年龄、合并肝癌、肝硬化、食管胃底静脉曲张、脾大、腹水、水肿、Child评分、FIB-4、HBV DNA阳性、ALT、AST、ALP、GGT、TBil与NAG/UCr呈正相关，Alb与NAG/UCr呈负相关，差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表 8)。
表 8 各影响因素与α1-MG、NAG/UCr的相关性分析影响因素 α1-MG NAG/UCr r值 P值 r值 P值 年龄 0.261 0.016 0.498 ＜0.001 是否用药 -0.224 0.039 -0.097 0.387 肝癌 0.245 0.024 0.324 0.002 肝硬化 -0.042 0.706 0.372 ＜0.001 食管胃底静脉曲张 0.111 0.311 0.229 0.035 脾大 0.040 0.714 0.373 ＜0.001 腹水 0.221 0.042 0.390 ＜0.001 Child评分 0.106 0.336 0.550 ＜0.001 水肿 -0.123 0.261 0.231 0.033 FIB-4 0.142 0.205 0.545 ＜0.001 HBeAg 0.250 0.040 0.120 0.272 HBV DNA 0.243 0.025 0.308 0.004 ALT 0.121 0.269 0.345 0.001 AST 0.162 0.141 0.546 ＜0.001 ALP 0.104 0.351 0.493 ＜0.001 GGT 0.289 0.008 0.464 ＜0.001 Alb -0.147 0.182 -0.626 ＜0.001 TBil 0.098 0.376 0.373 ＜0.001 2.9 各相关因素与α1-MG的多元线性回归分析
以α1-MG为因变量，将上述单因素分析有统计学意义的变量(年龄、是否用药、HBeAg、HBV DNA、肝癌、合并腹水、GGT)作为自变量纳入方程，进行多元线性回归分析，结果显示年龄、HBeAg阳性、合并肝癌是α1-MG升高的独立危险因素(P值均＜0.05)(表 9)。
表 9 各相关因素与α1-MG的多元线性回归分析影响因素 Β值 标准误 β值 t值 P值 VIF 常数 -1.126 0.873 -1.289 0.201 年龄 0.036 0.015 0.246 2.422 0.018 1.166 是否用药 -0.104 0.425 -0.027 -0.245 0.807 1.345 HBeAg 1.114 0.377 0.284 2.952 0.004 1.041 HBV DNA 0.647 0.419 0.175 1.544 0.127 1.448 肝癌 2.067 0.699 0.291 2.958 0.004 1.091 腹水 0.454 0.438 0.106 1.037 0.303 1.170 GGT 0.001 0.003 0.024 0.240 0.811 1.109 注：VIF, 方差膨胀系数。 2.10 各相关因素与NAG/UCr的多元线性回归分析
以NAG/UCr为因变量，将上述单因素分析有统计学意义的变量(年龄、肝癌、肝硬化、食管胃底静脉曲张、脾大、FIB-4、水肿、腹水、Child评分、HBV DNA、ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil)作为自变量纳入方程，进行多元线性逐步回归分析，结果显示FIB-4值升高、合并腹水、食管胃底静脉曲张、HBV DNA阳性、高TBil是NAG/UCr升高的独立危险因素(P值均＜0.05)(表 10)。
表 10 各相关因素与NAG/UCr的多元线性回归分析影响因素 Β值 标准误 β值 t值 P值 VIF 常数 1.242 2.271 0.547 0.586 食管胃底静脉曲张 -9.640 3.865 -0.248 -2.494 0.015 1.358 FIB-4 1.307 0.399 0.352 3.278 0.002 1.581 腹水 10.431 3.963 0.260 2.632 0.010 1.342 HBV DNA 6.870 3.061 0.197 2.245 0.028 1.056 TBil 0.081 0.030 0.257 2.690 0.009 1.250 3. 讨论
慢性HBV相关肝病患者肾功能损伤发生率较高，多种机制均可导致患者的肾功能受损。目前，慢性HBV相关肝病患者呈现老龄化，随着年龄的增长，肾功能逐渐衰退，eGFR呈下降趋势，40岁以后，年龄每增长10岁，eGFR下降近10 mL·min-1·1.73 m-2。高龄患者合并的高血压、糖尿病控制不佳也可增加肾损伤风险。HBV难以完全清除，可导致慢性乙型肝炎相关性肾炎，通过HBV免疫复合物沉积介导的免疫反应，以及HBV病毒基因X编码蛋白、Toll样受体4、Notch1信号通路介导的肾小管损伤导致肾功能受损[3-6]。肝硬化失代偿期患者有效循环血量减少，肾素-血管紧张素系统激活，肾血管收缩，同时由于腹水等原因使肾脏受压，肾血流量明显减少，导致肾功能受损。此外，部分NUC抗病毒药物具有明显的肾小管毒性作用，长期使用可蓄积在肾小管上皮细胞内，损伤肾小管上皮细胞的mtDNA，导致肾小管上皮细胞的转运蛋白及线粒体改变或凋亡，使肾小管重吸收功能障碍[7]。
目前临床上常用血肌酐、eGFR来监测慢性HBV相关肝病患者的肾损伤，但血肌酐水平易受到性别、年龄、体质量、种族和体型等影响；而eGFR的计算临床上多是通过肾病流行病学协作组肌酐公式(即CKD-EPI公式)等推算出，有研究[8]指出这些基于肌酐的eGFR估算公式均容易高估eGFR。并且在早期肾小管损伤时，肾脏代偿能力强，症状并不明显，血肌酐、eGFR可无明显变化。因此，仅通过血肌酐、eGFR评价早期肾小管轻微损伤可能并不敏感，在监测患者早期肾损伤时存在一定的滞后性。
α1-MG是一种由肝脏和淋巴组织分泌的小分子蛋白，能自由通过肾小球滤过膜，绝大部分通过肾小管重吸收，由于该蛋白产生恒定，且测定几乎不受尿液pH波动的影响，在肾小管损伤时，早期尿液中小分子蛋白α1-MG就可增加[9]，因此被认为是较特异的肾功能损伤指标。NAG是一种特异存在于肾小管上皮细胞的酸性水解酶，在肾脏中含量相对稳定，在肾小管的近曲小管内含量最丰富，当肾小管上皮细胞受损时，细胞内溶酶体膜破裂，大量NAG释放入血，因此NAG对于肾小管的损伤具有很高的敏感性和特异性。NAG/UCr排除了性别、年龄等因素影响，能更真实准确的反映肾小管功能[10-11]。
本研究中，HBeAg阳性组较HBeAg阴性组患者的尿α1-MG水平明显升高；HBV DNA阳性组较HBV DNA阴性组患者的尿α1-MG、NAG、NAG/UCr水平明显升高，经NUC抗病毒治疗组患者较未治疗组尿α1-MG水平明显降低，提示病毒复制活跃、病毒免疫复合物存在时HBV相关肝病患者肾小管损伤风险增加，尽早的抗病毒治疗促使HBeAg、HBV DNA转阴，有助于保护患者的肾功能。本研究中经ETV治疗组与TDF治疗组患者肾功能无明显差异，而一项回顾性研究[12]指出，在使用阿德福韦治疗27个月后，10.5%的患者eGFR较基线水平下降了20%。可能与本研究中抗病毒时间较短有关，在一定疗程内使用某些核苷(酸)抗病毒治疗对患者的肾功能是安全的，但长期应用可能会继发肾功能损伤。肝硬化组患者的尿NAG、NAG/UCr水平较非肝硬化组明显升高，可能与肝硬化患者肝功能失代偿，大量腹水产生，有效体循环血量减少，肾血流量减少加重了肾损伤有关。对本研究中所有患者eGFR、尿α1-MG、NAG/UCr异常率的比较发现，联合检测α1-MG、NAG/UCr可在eGFR尚处于正常范围内的肾损伤早期提示异常。高龄、HBeAg阳性、合并肝癌是α1-MG升高的独立危险因素，FIB-4值升高、合并腹水、食管胃底静脉曲张、HBV DNA阳性、高TBil是NAG/UCr升高的独立危险因素。
综上所述，慢性HBV相关肝病患者的肾损伤可能发生在病毒复制活跃期、肝硬化失代偿期、肝功能恶化，以及高龄的患者中，应注意监测这类患者的肾小管功能指标；适当疗程的NUC抗病毒治疗可以缓解HBV对肾功能的损伤，但长期使用NUC会增加肾小管损伤风险；当患者选择制定抗病毒治疗方案时，如果已提示存在肾功能损伤，则应选择肾毒性小的NUC，如ETV、拉米夫定、富马酸丙酚替诺福韦。联合检测尿α1-MG、NAG/UCr能在肾小管功能损伤早期提示异常，这为慢性HBV相关性肝病患者提供了更合理、有效的肾功能监测方案。
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表 1 85例慢性HBV感染相关肝病患者基线资料
项目 结果 病史(年) 10.0(1.5~20.0) 用药疗程(月) 12.0(5.5~36.0) 肝硬化[例(%)] 38(44.7) 肝癌[例(%)] 6(7.1) 食管胃底静脉曲张[例(%)] 22(25.9) 脾大[例(%)] 33(38.8) 腹水[例(%)] 20(23.5) HBeAg阳性[例(%)] 28(32.9) HBV DNA阳性[例(%)] 38(44.7) 高血压[例(%)] 8(9.4) 糖尿病[例(%)] 14(16.5) 
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表 2 NUC治疗与未治疗的慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) 未经NUC治疗 28 1.06±0.21 69(57~78) 103(90~113) 1.11(0.76~2.37) 9.70(4.30~13.80) 7.80(3.65~16.33) NUC治疗 57 1.10±0.20 74(58~80) 101(91~110) 0.68(0.52~1.77) 6.40(4.30~11.70) 6.61(3.35~10.64) 统计值 t=-0.799 Z=-1.268 Z=-0.594 Z=-2.054 Z=-1.239 Z=-0.888 P值 0.427 0.205 0.552 0.040 0.215 0.374
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表 3 ETV与TDF治疗的慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) ETV 32 1.06±0.20 73.40±13.50 99.00(89.78~110.25) 0.67(0.52~1.20) 6.75(4.95~11.55) 6.44(3.40~10.05) TDF 25 1.15±0.19 68.50±13.20 102.50(94.00~109.25) 0.91(0.52~2.62) 5.40(3.58~13.30) 6.92(3.13~12.75) 统计值 t=-1.637 t=1.310 Z=-0.869 Z=-1.022 Z=-0.764 Z=-0.080 P值 0.107 0.195 0.385 0.307 0.445 0.936
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表 4 HBeAg阳性与HBeAg阴性慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) HBeAg阴性 57 1.12±0.19 70.94±14.29 100(90~108) 0.76(0.52~1.36) 6.5(4.5~11.0) 6.96(3.58~10.42) HBeAg阳性 28 1.02±0.21 70.04±15.51 105(95~116) 1.39(0.55~2.58) 10.2(4.2~19.6) 8.21(3.26~15.66) 统计值 t=1.949 t=0.300 Z=-1.198 Z=-2.293 Z=-1.230 Z=-1.103 P值 0.055 0.765 0.231 0.022 0.219 0.270
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表 5 HBV DNA阳性与HBV DNA阴性慢性HBV感染相关肝病患者肾功能指标比较
组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) HBV DNA阴性 47 1.10±0.19 71.45±14.68 100(89~111) 0.65(0.52~1.74) 5.25(3.33~10.45) 5.55(2.78~9.81) HBV DNA阳性 38 1.07±0.22 69.60±14.71 103(96~110) 1.11(0.76~2.37) 9.80(5.70~16.60) 8.40(5.53~17.69) 统计值 t=0.693 t=0.680 Z=-0.783 Z=-2.229 Z=-2.908 Z=-2.824 P值 0.491 0.498 0.434 0.026 0.004 0.005
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表 6 合并肝硬化与非肝硬化慢性HBV感染相关肝病患者肾功能相关指标比较
组别 例数 血磷(mmol/L) 血肌酐(μmol/L) eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) α1-MG(mg/dL) NAG(U/L) NAG/UCr(U/g cr) 非肝硬化 47 1.08±0.19 73.5(57.8~79.3) 99.0(89.3~114.5) 0.93(0.60~1.97) 5.15(3.18~10.05) 4.36(2.67~10.58) 肝硬化 38 1.08±0.22 70.0(58.5~79.5) 103.0(97.5~109.0) 0.91(0.51~1.95) 9.80(6.10~18.70) 8.61(6.21~17.84) 统计值 t=-0.028 Z=-0.553 Z=-0.491 Z=-0.380 Z=-3.204 Z=-3.412 P值 0.978 0.580 0.624 0.704 0.001 0.001
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表 7 慢性HBV感染相关肝病患者α1-MG、NAG/UCr与eGFR异常情况比较
项目 eGFR α1-MG NAG/UCr α1-MG+NAG/UCr 异常[例(%)] 17(20.0) 27(31.8) 13(15.3) 30(35.3) 正常[例(%)] 68(80.0) 58(68.2) 72(84.7) 55(64.7)
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表 8 各影响因素与α1-MG、NAG/UCr的相关性分析
影响因素 α1-MG NAG/UCr r值 P值 r值 P值 年龄 0.261 0.016 0.498 ＜0.001 是否用药 -0.224 0.039 -0.097 0.387 肝癌 0.245 0.024 0.324 0.002 肝硬化 -0.042 0.706 0.372 ＜0.001 食管胃底静脉曲张 0.111 0.311 0.229 0.035 脾大 0.040 0.714 0.373 ＜0.001 腹水 0.221 0.042 0.390 ＜0.001 Child评分 0.106 0.336 0.550 ＜0.001 水肿 -0.123 0.261 0.231 0.033 FIB-4 0.142 0.205 0.545 ＜0.001 HBeAg 0.250 0.040 0.120 0.272 HBV DNA 0.243 0.025 0.308 0.004 ALT 0.121 0.269 0.345 0.001 AST 0.162 0.141 0.546 ＜0.001 ALP 0.104 0.351 0.493 ＜0.001 GGT 0.289 0.008 0.464 ＜0.001 Alb -0.147 0.182 -0.626 ＜0.001 TBil 0.098 0.376 0.373 ＜0.001
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表 9 各相关因素与α1-MG的多元线性回归分析
影响因素 Β值 标准误 β值 t值 P值 VIF 常数 -1.126 0.873 -1.289 0.201 年龄 0.036 0.015 0.246 2.422 0.018 1.166 是否用药 -0.104 0.425 -0.027 -0.245 0.807 1.345 HBeAg 1.114 0.377 0.284 2.952 0.004 1.041 HBV DNA 0.647 0.419 0.175 1.544 0.127 1.448 肝癌 2.067 0.699 0.291 2.958 0.004 1.091 腹水 0.454 0.438 0.106 1.037 0.303 1.170 GGT 0.001 0.003 0.024 0.240 0.811 1.109 注：VIF, 方差膨胀系数。
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表 10 各相关因素与NAG/UCr的多元线性回归分析
影响因素 Β值 标准误 β值 t值 P值 VIF 常数 1.242 2.271 0.547 0.586 食管胃底静脉曲张 -9.640 3.865 -0.248 -2.494 0.015 1.358 FIB-4 1.307 0.399 0.352 3.278 0.002 1.581 腹水 10.431 3.963 0.260 2.632 0.010 1.342 HBV DNA 6.870 3.061 0.197 2.245 0.028 1.056 TBil 0.081 0.030 0.257 2.690 0.009 1.250
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