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肝硬化患者发生隐匿性肝性脑病的危险因素及预后分析

刘思琴 王小梅 李霞 梁露文 王可 王瑞

邱方, 王婵, 张明明, 等. 后GWAS时代的原发性胆汁性胆管炎的遗传学研究[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(4): 759-761. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.04.005.
引用本文: 邱方, 王婵, 张明明, 等. 后GWAS时代的原发性胆汁性胆管炎的遗传学研究[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(4): 759-761. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.04.005.
QIU F, WANG C, ZHANG MM, et al. Genetic studies of primary biliary cholangitis in the post-GWAS era[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38(4): 759-761. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.04.005.
Citation: QIU F, WANG C, ZHANG MM, et al. Genetic studies of primary biliary cholangitis in the post-GWAS era[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38(4): 759-761. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.04.005.

肝硬化患者发生隐匿性肝性脑病的危险因素及预后分析

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.020
基金项目: 

2019年重庆市科委技术创新与应用发展项目 (cstc2019jscx-msxmX0117)

利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。
作者贡献声明:刘思琴负责课题设计,资料分析,撰写论文;李霞、梁露文、王可、王瑞参与了项目实施和收集数据,修改论文以及进行统计复核;王小梅负责拟定写作思路,指导撰写文章并最后定稿。所有作者均参与了稿件的讨论、解释、修订和最终批准。
详细信息
    通信作者:

    王小梅,300394@hospital.cqmu.edu.cn

Covert hepatic encephalopathy in liver cirrhosis: Risk factors and prognosis

Research funding: 

2019 Chongqing Technology Innovation and Application Development Project (cstc2019jscx-msxmX0117)

More Information
  • 摘要:   目的  探讨肝硬化患者发生隐匿性肝性脑病(CHE)的危险因素,并分析其对预后的影响。  方法  选择2019年9月—2020年6月重庆市某三甲医院的416例肝硬化患者为研究对象,根据是否发生CHE分为CHE组(n=212)和非CHE组(n=204),收集临床资料和实验室检查结果,并实施6个月随访。正态分布的计量资料两组间比较采用t检验,不服从正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料两组间比较采用χ2检验、连续校正χ2检验或Mann-Whitney U检验。经单因素和多因素logistic回归分析发生CHE的危险因素。  结果  CHE的发生率为51%,单因素分析发现年龄、病程、HE病史、感染、腹水、电解质紊乱、肝肾综合征、Child-Pugh肝功能分级、凝血酶原时间、总胆红素、肌酐、血小板、凝血酶原活动度、白蛋白、MELD评分等是CHE的影响因素(P值均<0.05);多因素分析表明HE病史(OR=10.848,95%CI:4.971~23.674)、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)(OR=4.334,95%CI:1.203~15.621)、Child-Pugh肝功能分级(OR=4.968, 95%CI:1.299~18.992)、MELD评分(OR=1.253,95%CI:1.161~1.352)是CHE的独立预测因子(P值均<0.05);CHE组患者的中短期再入院、HE和死亡发生率均高于非CHE组(P值均<0.05)。  结论  CHE发生率较高,且影响患者预后,既往HE病史、TIPS术后、Child-Pugh分级C级和MELD评分较高的患者应警惕CHE的发生,早发现、早筛查、早干预,以最大限度改善肝硬化患者预后。

     

  • 原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进行性肝内胆汁淤积的自身免疫性疾病,常见抗线粒体抗体M2亚型(AMA-M2)阳性,血清生化指标ALP或/和GGT等异常升高。PBC是最早确定自身抗体靶抗原的自身免疫性疾病之一,其组织特异性和易于确诊的特点,决定PBC是研究者理解人类免疫调节的一个重要模型。PBC病因至今尚未明确,通常认为是环境因素和遗传因素交互作用的结果。PBC家系的流行病学调查发现PBC患者兄弟姐妹相对风险率(λs)高达10.5,同卵双胞胎PBC发病一致率高达0.63,并且发病年龄较一致,表明遗传因素在PBC的发病进程中起着重要作用[1]。几十年来,PBC遗传学研究经历了小规模的家系研究、候选基因研究、全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)等阶段。继2017年本研究团队发表汉族人群PBC的GWAS分析结果后,全球主要人种的PBC GWAS分析已基本完成[2-5]。近几年,多种群全基因组Meta分析进一步发现,一些PBC易感的相关位点,尤其是针对X染色体的Meta分析,挖掘出多个新的PBC易感基因,对阐明PBC的发病机制提供了重要线索[6-9]。后期GWAS分析将主要针对PBC的不同临床亚型、药物应答以及对系列GWAS数据的精细挖掘,包括药物开发和转录、蛋白、代谢等多组学整合研究。

    GWAS在全基因组水平上对数十万到数百万个多态位点(SNP)进行分析,是研究复杂疾病和性状遗传易感性的一种有效手段。2009年起,多国学者相继发表了PBC的GWAS研究结果,所有的研究均表明HLA Ⅱ类基因,尤其是DRB1、DQA1、DQB1基因位点与PBC遗传易感性关联最强[2-5]。欧美团队研究[10-12]表明,采用GWA数据推演的等位基因关联信号主要位于DRB1,包括DRB1*08、DRB1*11、DRB1*13和DRB1*14等。不同于欧美人群中DRB1*08∶01与PBC的强关联性,汉族人群基本没有等位基因DRB1*08∶01,而DRB1*08∶03与PBC紧密关联。此外,DPB1*17∶01是中国汉族人群PBC中又一独立关联位点[13-14]。但相比于其他自身免疫性疾病,PBC患者的HLA关联性相对较弱,70%~80%的PBC患者并未携带HLA区域主要的PBC易感基因[14],这也意味着非HLA区域基因可能在PBC的发病过程中发挥重要的作用。迄今为止,共发现了近50个非HLA区域的PBC易感基因位点,多为免疫调节因子和免疫调控信号通路相关的因子,提示HLA基因和非HLA基因协同参与PBC的疾病进程。GWAS研究结果揭示包括JAK-STAT、IL12-IL12R、NF-κB、TLR/TNFα、IL21-IL21R和CCL20-CCR6等多个免疫调节通路与PBC的发病相关。

    GAWS研究结果显示不同种群PBC的易感基因及位点会有所差异。在欧美白人中发现的22个非HLA区域PBC易感基因中分别有10个和5个在中国汉族人和日本人中被证实。值得关注的是,被认为与PBC发病有密切联系的IL12A在欧美白人和中国汉族人群均有很强关联性,但在日本人中并无显著性,而汉族人群与欧美白人IL12A的易感位点并不相同。日本人的两次PBC GWAS研究发现的3个新的PBC易感基因中POU2AF1仅在日本人中有显著性,而TNFSF15和IKZF3在中国汉族人群中被同样证实是PBC的易感基因[2-5, 15]。笔者对中国汉族人群的PBC GWAS研究发现了包括IL21R、IL21、CD58、ARID3A、CD28- CTLA4-ICOS、IL16在内的6个新的PBC易感基因,研究还显示中国汉族人群易感性最强的HLA基因和非HLA基因位点分别位于DRA内含子-1的rs9268644位点和TNFSF15-TNFSF8的rs4979467位点[2]

    由于多数PBC患者出现临床症状较晚,多代家系样本较难收集,因此通过大规模家系样本进行PBC的连锁不平衡分析的难度较大。Wang等[16]近期发表了对30个PBC核心家系的全外显子组测序分析,未发现在GWAS找出的易感基因中存在严重的新生突变(de novo mutation),这一结果表明PBC的遗传易感性主要反映在群体中常见多态位点相互作用,共同影响个体的免疫稳态的失衡。对近50个PBC易感位点或基因的精细定位和功能SNP的鉴定是目前PBC遗传学研究的重点之一。通过对易感基因功能SNP的分析鉴定,确定功能SNP的调控机制,对研究PBC发病机制有重要的提示作用。目前发现的PBC易感基因TNFSF15、IRF5、IRF8、TYK2、MMEL1-TNFRSF14、IL7R、IL12B、TNFAIP3和IKZF3-ORMDL3等的关联SNP,与其他自身免疫性疾病发现的关联SNP是一致的,说明不同自身免疫疾病的易感性存在共性。同时在自身免疫性疾病的共同易感基因中,也存在功能SNP的差异。CD28-CTLA4-ICOS位点的SNP与T2D、RA、PSC、MS和PBC等易感性相关,但在这一区域,PBC的关联SNP与其他疾病的关联SNP没有连锁关系,说明CD28-CTLA4-ICOS位点参与PBC发病的作用机制有其特异性[2]。在目前发现的易感基因中,IL21、IL21R、IL16和ARID3A等不仅表现出种族的特异性,也表现出PBC的疾病特异性,针对这些位点的功能SNP的分析,有助于探讨PBC特异的发病机制。

    尽管GWAS研究发现了大量与PBC相关的基因变异,但是还没有直接证据显示这些基因变异影响PBC的病理进程。由于对复杂的基因调控网络的理解尚不完善,因此也导致对GWAS结果的解读存在一定困难。因此,在未来很长一段时间里,研究者面临的一个重大挑战是如何将免疫遗传学与免疫表型联接,阐明PBC易感性相关的免疫调控分子在其发病及病理进程中的作用。目前基于GWAS研究取得的数据,一些具有PBC典型血清学、生化和组织学特征的基因敲除动物模式如IL12 p35-/-、IL12 p19-/-和dnTGFBRII小鼠模型被建立,并在PBC的免疫病理机制研究方面取得很有价值的成果[13]

    与其他自身免疫疾病相比,PBC表现出疾病的组织特异性,但其临床表症也表现出明显的异质性。PBC患者在发病年龄、起病表症、疾病进程和治疗效果等方面均存在很大的个体差异。目前95%以上的PBC患者AMA- M2阳性,在 < 5%的AMA-M2阴性的PBC中,可能有部分患者是AMA弱阳性,或仅识别目前AMA-M2抗原中被掩盖了的表位,或完全是AMA阴性。对AMA完全阴性的患者,PBC的发病机制与阳性患者可能是完全不同的,但目前要收集到大量的AMA完全阴性的患者进行GWAS分析,有很大的难度,需要从数十万的PBC患者中加以甄别,要完成这样的分析,需要大规模的协作。除AMA-M2外,PBC患者还出现PBC特异的抗核抗体,主要是抗gp210抗体和抗sp100抗体,二者的阳性率分别为30%~40%和20%~35%。抗gp210抗体仅识别gp210的C末端突出到细胞质的部分,目前尚不确定抗gp210抗体是否仅识别单一表位。抗sp100抗体识别多个抗原表位,包括线性和构象表位。Wang等[17]对抗sp100抗体阳性组和阴性组的GWAS队列分析发现,MHC区域的rs1794280和rs492899位点与抗sp100抗体相关联,并鉴定出HLA DRβ1-Asn77/Arg74、DRβ1-Ser37、DPβ1-Lys65是决定抗sp100抗体产生的关键位点,该结果揭示抗sp100抗体具有强烈的遗传倾向,其产生与HLA分子对sp100表位的呈递密切相关,提示分子模拟可能是抗sp100抗体产生的原因。但对抗gp210抗体阳性组和阴性组的GWAS队列分析未发现任何显著的SNP位点。目前抗gp210抗体是如何产生的尚不清楚,但抗gp210抗体阳性患者在临床表征和熊去氧胆酸(UDCA)治疗的应答存在明显的异质性,进一步研究抗gp210抗体的产生机制对PBC的有效治疗有着重要的意义。

    PBC患者在AMA抗体产生、发病年龄、发病表征、无药物干预的疾病进展,UDCA治疗的药物应答等方面存在明显的异质性和个体差异,针对这一系列异质性的GWAS分析有助于了解PBC的发病机制和个性化的治疗。这类研究工作需要建立在大规模临床样品和正确、可靠的临床信息的收集和整理的基础上,目前针对特定PBC亚型的分析已在国内外的部分实验室展开。

    GWAS研究结果揭示了多个与PBC的发病机制密切相关的信号通路,为治疗PBC药物研发提供了新的思路和潜在的靶点。单克隆抗体优特克诺(ustekinumab)的靶向位点是IL12/23 p40亚单位,可作用于IL12/Th1和IL23/Th17通路,但在一项对UDCA治疗生化应答不良的PBC患者应用优特克诺治疗的临床试验中,没有患者在Ⅱ期临床试验中达到预定主要生化应答终点[18]。PBC患者激活的T淋巴细胞靶向针对肝内胆管,用CTLA-4抗体阻断CD80/CD86可能具有治疗作用。阿巴西普(abatacept)是CTLA4分子的细胞外功能区,与人IgG的Fc段结合而成的可溶性融合蛋白,但目前临床试验采用阿巴西普联合UDCA治疗UDCA应答不良的患者,发现阿巴西普联合UDCA治疗并不能改善生化应答和临床疗效[19]。在PBC的易感基因中,与TNFα信号通路相关的有TNFRSF1A、DENND15、TNFAIP2,目前已证实TNFα抑制剂在克罗恩病、溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎的治疗中有明显的疗效,但是否对UDCA治疗效果不佳的PBC患者具有疗效尚不明确。利妥昔单抗(rituximab)是B淋巴细胞表面分子CD20的嵌合型抗体,初步临床试验已证实利妥昔单抗可以明显降低UDCA无应答PBC患者体内的自身抗体水平,但对PBC的疗效非常有限[20]。Moritoki等[21]认为可能的原因是患者出现针对利妥昔单抗的抗体(anti-drug antibodies,ADA)和研究中纳入的UDCA疗效不佳(难治型)的PBC患者比例较高。鉴于此,Moritoki等[21]通过小鼠PBC模型发现,抗CD20抗体治疗需要在PBC发病的早期进行,才能广泛抑制PBC的效应通路,但对产生ADA的小鼠,治疗效果有限。Cordell等[9]基于PBC的GWAS数据的分析结合计算机生物学技术的药效分析,建议将多个针对GWAS靶向基因或位点的单克隆抗体或小分子药物作为潜在的PBC治疗药物。期待后期的动物实验和临床测试能够为PBC的治疗提供更多的手段。

    综上所述,尽管PBC的遗传学已取得丰硕的成果,但与多数复杂性疾病遗传学研究面临一样的困境,即不能有效地解析遗传变异如何调控效应蛋白表达,效应蛋白分子又如何对细胞、组织产生影响,进而导致疾病的发生和发展。近年来基于GWAS结果,开发的多个针对PBC治疗单抗药物临床试验结果均不理想,可能是目前困境的具体表现。随着多组学整合研究的深入,单细胞测序和代谢分析等研究手段的发展和普及,必然将PBC的遗传易感性跟分子病理机制紧密联接,为PBC的遗传学研究开拓新的局面。

  • 表  1  肝硬化患者发生CHE的单因素分析

    变量 CHE组(n=212) 非CHE组(n=204) 统计值 P
    年龄(岁) 56(49~66) 51(46~57) Z=-5.274 <0.001
    性别(例) χ2=2.018 0.155
      男 147 128
      女 65 76
    BMI(kg/m2) 23.17(20.96~25.25) 22.78(20.79~24.76) Z=-9.410 0.347
    HE病史(例) χ2=63.391 <0.001
      有 78 10
      无 134 194
    病程(例) χ2=4.488 0.034
      代偿期 4 12
      失代偿期 208 192
    TIPS术后(例) χ2=9.757 0.002
      是 19 4
      否 193 200
    人工肝(例) χ2=2.1581) 0.142
      有 4 0
      无 208 204
    肝肾综合征(例) χ2=8.192 0.004
      是 11 1
      否 201 203
    合并感染(例) χ2=18.791 <0.001
      有 101 55
      无 111 149
    低钠血症(例) χ2=6.989 0.008
      是 14 3
      否 198 201
    低钾血症(例) χ2=1.741 0.187
      有 53 40
      无 159 164
    病因(例) χ2=9.495 0.053
      病毒性 158 152
      胆汁性 11 12
      酒精性 36 21
      免疫性 7 19
    腹水(例) χ2=21.903 <0.001
      无 96 134
      小 69 47
      中 17 14
      大 30 9
    肝功能分级(例) χ2=56.950 <0.001
      A级 86 150
      B级 88 51
      C级 38 3
    凝血酶原时间(s) 16.90(15.03~18.90) 15.60(14.40~17.16) Z=-4.953 <0.001
    球蛋白(g/L) 29.20(25.03~35.25) 30.60(25.53~35.95) Z=-0.939 0.348
    总胆红素(g/L) 40.75(31.76~53.38) 29.00(24.23~37.40) Z=-7.625 <0.001
    白蛋白(g/L) 32.75(27.75~37.20) 35.20(30.25~39.49) Z=-3.570 <0.001
    肌酐(μmol/L) 72.80(64.08~86.98) 64.80(57.73~73.48) Z=-5.380 <0.001
    血小板(×109/L) 60.00(44.00~100.00) 73.50(46.00~125.00) Z=-2.317 0.020
    血糖(mmol/L) 5.64(4.87~7.02) 5.47(4.72~6.29) Z=-2.060 0.039
    ALT(U/L) 25.00(17.25~41.00) 28.00(18.00~47.00) Z=-1.568 0.117
    AST(U/L) 38.00(27.25~59.00) 35.50(26.00~57.75) Z=-0.702 0.483
    凝血酶原活动度(%) 64.50(52.25~79.00) 73.00(63.00~86.00) Z=-4.586 <0.001
    血细胞计数(×109/L) 3.99(2.96~5.76) 3.92(2.94~5.53) Z=-0.204 0.839
    MELD评分 10.83(7.82~14.67) 7.33(5.48~9.36) Z=-8.249 <0.001
    国际标准化比值 1.42(1.24~1.61) 1.27(1.17~1.42) Z=-5.053 <0.001
    注:1)连续校正χ2检验。
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    表  2  肝硬化患者CHE危险因素的logistic回归分析

    变量 回归系数 SE Wald P OR 95%CI
    HE病史(0=无;1=有) 2.384 0.398 35.845 <0.001 10.848 4.971~23.674
    TIPS术(0=无;1=有) 1.467 0.654 5.026 0.025 4.334 1.203~15.621
    肝功能分级(1=A级;2=B级;3=C级) 7.130 0.028
      B级 0.463 0.271 2.908 0.088 1.589 0.933~2.705
      C级 1.603 0.684 5.488 0.019 4.968 1.299~18.992
    年龄 0.047 0.012 15.029 <0.001 1.048 1.024~1.074
    MELD评分 0.225 0.039 33.878 <0.001 1.253 1.161~1.352
    常数 -5.312 0.783 46.072 <0.001 0.005
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    表  3  CHE对患者预后情况比较

    组别 例数 再入院 HE 死亡
    CHE组[例(%)] 193 138(71.5) 45(23.3) 12(6.2)
    非CHE组[例(%)] 162 30(18.5) 3(1.9) 2(1.2)
    χ2 99.184 34.702 5.773
    P <0.001 <0.001 0.016
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    表  4  不同组别CHE患者的预后分析

    变量 HE组(n=48) 非HE组(n=145) 统计值 P
    肝功能分级[例(%)] Z=7.949 0.019
      A级 6(12.5) 63(43.4)
      B级 19(39.6) 62(42.8)
      C级 23(47.9) 20(13.8)
    HE病史[例(%)] χ2=12.941 <0.001
      是 30(62.5) 48(33.1)
      否 18(37.5) 97(66.9)
    TIPS[例(%)] χ2=0.0991) 0.753
      是 5(10.4) 11(7.6)
      否 43(89.6) 134(92.4)
    MELD评分 13.76±6.38 10.39±4.26 t=-4.164 <0.001
    注:1)连续校正χ2检验。
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  • 收稿日期:  2021-06-22
  • 录用日期:  2021-08-12
  • 出版日期:  2022-02-20
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