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恩替卡韦与替诺福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎患者的效果分析

周珲堃 江建宁 苏明华 王荣明 胡伯斌 邓德丽 韦慧兰 梁先帅 何文明 郭荣晟

周珲堃, 江建宁, 苏明华, 等. 恩替卡韦与替诺福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎患者的效果分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(3): 532-536. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.03.008.
引用本文: 周珲堃, 江建宁, 苏明华, 等. 恩替卡韦与替诺福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎患者的效果分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(3): 532-536. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.03.008.
ZHOU HK, JIANG JN, SU MH, et al. Efficacy of entecavir versus tenofovir disoproxil fumarate in treatment of chronic hepatitis B patients with high viral load[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38(3): 532-536. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.03.008.
Citation: ZHOU HK, JIANG JN, SU MH, et al. Efficacy of entecavir versus tenofovir disoproxil fumarate in treatment of chronic hepatitis B patients with high viral load[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38(3): 532-536. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.03.008.

恩替卡韦与替诺福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎患者的效果分析

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.03.008
基金项目: 

国家自然科学基金 (81960115);

广西病毒性肝炎防治研究重点实验室开放课题基金项目 (GXCDCKL202001);

教育部区域性高发肿瘤早期防治研究重点实验室自主课题 (GKE2019-04);

广西医科大学青年科学基金项目 (GXMUYSF201910)

伦理学声明:本研究方案于2019年3月6日经由广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准,批号:2019-KY-国基-193。
利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突,特此声明。
作者贡献声明:周珲堃参与设计,实施研究,采集数据,统计分析,文章撰写;苏明华给与指导和支持;邓德丽、韦慧兰、梁先帅、王荣明、胡伯斌、何文明、郭荣晟负责患者随访,数据采集及分析;江建宁负责研究设计,数据分析,审阅和修改文章。
详细信息
    通信作者:

    江建宁,jjianning@163.com

Efficacy of entecavir versus tenofovir disoproxil fumarate in treatment of chronic hepatitis B patients with high viral load

Research funding: 

National Natural Science Foundation (81960115);

Guangxi Key Laboratory for the Prevention and Control of Viral Hepatitis (GXCDCKL202001);

Key Laboratory of High-Incidence-Tumor Prevention and Treatment (Guangxi Medical University), Ministry of Education (GKE2019-04);

Guangxi Medical University Youth Science Fundation (GXMUYSF201910)

More Information
  • 摘要:   目的  探讨恩替卡韦(ETV)与替诺福韦酯(TDF)对于高病毒载量初治患者的疗效及应答不佳的处理方案。  方法  选取2016年6月—2021年7月广西医科大学第一附属医院感染性疾病科慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗队列中符合入组条件的患者165例。入组患者为基线HBV DNA>6 lg拷贝/mL, 使用ETV或TDF满48周的CHB初治患者,并采用荧光定量PCR法检测HBV DNA。统计48周治疗的病毒学应答率;Logistic回归分析影响48周HBV DNA<500拷贝/mL和<100拷贝/mL应答的因素;分层分析比较48周后不同年龄、性别、基线HBV DNA、ALT、一线用药种类、HBeAg状态情况下HBV DNA<500拷贝/mL和<100拷贝/mL的应答率。非正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法,多因素分析采用二分类logistic回归模型分析。  结果  48周治疗后85.5%(141/165)的患者HBV DNA<500拷贝/mL,66.1%(109/165)的患者HBV DNA<100拷贝/mL,ETV与TDF两组间疗效差异无统计学意义。多因素logistic回归分析显示,性别、基线HBV DNA、基线ALT、基线HBeAg是获得完全病毒学应答的影响因素(OR值分别为2.793、0.369、4.556、0.120,95%CI分别为1.197~6.517、0.142~0.959、1.770~11.732、0.033~0.429,P值均<0.05)。基线ALT正常(≤40 U/L)的患者,48周治疗后75.6%(34/45)的患者HBV DNA<500拷贝/mL,53.3%(24/45)的患者HBV DNA<100拷贝/mL,ETV组与TDF组疗效差异无统计学意义。基线ALT异常(>40 U/L)的患者,48周治疗后89.2%(107/120)的患者HBV DNA<500拷贝/mL,TDF组高于ETV组(96.1% vs 84.1%,χ2 =4.386,P=0.036);70.8%(85/120)的患者HBV DNA<100拷贝/mL,TDF组与ETV组(78.4% vs 65.2%)相比,差异无统计学意义。基线ALT正常组与异常组年龄≤30岁的患者HBV DNA<100拷贝/mL应答率与年龄>30岁的患者相比(77.8% vs 47.2%,85.2% vs 66.7%),差异均无统计学意义。治疗48周后未获得完全病毒学应答即HBV DNA≥100拷贝/mL的患者,接受原方案延长治疗48周后,87.9%(29/33)的患者获得完全病毒学应答,转换或加用与原方案无交叉耐药位点一线核苷(酸)类似物(NUC)延长治疗48周后100%(9/9)的患者获得完全病毒学应答。  结论  年龄>30岁患者无论病毒载量高低、ALT是否正常,应及早抗病毒治疗,尤其是有肝硬化或者肝癌家族史患者;年龄≤30岁、ALT正常、病毒载量高的患者,在患者知情同意后可以考虑启动抗病毒治疗。对于治疗48周发生应答不佳的患者应及时转换或加用与原方案无交叉耐药位点的NUC一线药物。

     

  • 目前,我国仍有大量未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者,为了实现世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎”的目标,我国2019版CHB指南[1]在旧版指南[2]基础上扩大了抗病毒治疗的适应证:一般人群患者ALT不再要求一定>2倍正常值上限(ULN),甚至ALT正常的患者如有肝硬化或者肝癌家族史也无需肝穿刺,可以直接抗病毒治疗,而HBV DNA的载量也不再限定HBeAg阳性的患者需>105拷贝/ml,HBeAg阴性的患者需>104拷贝/mL方可抗病毒治疗;如果年龄>30岁、有肝硬化或者肝癌家族史或肝穿刺提示肝组织学有明显的炎症或纤维化也建议抗病毒治疗。根据笔者长期抗病毒治疗临床实践和队列观察,中低病毒载量(基线HBV DNA≤6 lg拷贝/mL)的患者无论ALT水平、HBeAg状态,采用一线核苷(酸)类似物(NUC)抗病毒治疗48周,大多数患者能获得完全病毒学应答(治疗48周后HBV DNA<100拷贝/mL)。然而对于高病毒载量(基线HBV DNA>6 lg拷贝/mL)的患者,尤其是基线ALT正常的患者接受一线药物治疗48周的疗效如何?会不会产生应答不佳(治疗48周后HBV DNA≥100拷贝/mL)或耐药风险?如果发生应答不佳如何解决?另外,年龄≤30岁的患者比年龄>30岁的患者抗病毒治疗的效果差吗?目前此类研究报道仍较少,本研究在长期NUC抗病毒治疗队列基础上,聚焦这些问题,探讨高病毒载量CHB初治患者一线药物治疗48周后病毒学应答以及应答不佳患者的处理方案。

    所有研究对象均来自2016年6月—2021年7月广西医科大学第一附属医院感染性疾病科全程管理随访队列。纳入标准:(1)HBsAg和/或HBV DNA阳性6个月以上;(2)初治使用一线药物恩替卡韦(ETV)/ 替诺福韦酯(TDF)满48周的CHB患者;(3)治疗基线HBV DNA>6 lg拷贝/mL;(4)治疗48周接受HBV DNA检测。检测下限分别为500拷贝/mL和100拷贝/mL。排除标准:(1)NUC经治患者;(2)合并HCV、HDV、HIV等其他病原体感染;(3)合并药物性肝损伤、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系统性疾病累及肝脏等;(4) 使用过免疫抑制剂者;(5)曾用干扰素者;(6)排除治疗前出现肝硬化或者肝癌患者;(7)排除随访期间依从性不佳患者。

    患者于基线和治疗后每12周检测血清HBV DNA(检测下限500拷贝/mL)、HBV血清学标志物、肝功能,治疗48周检测患者血清HBV DNA(检测下限为100拷贝/mL)。HBV DNA定量检测试剂(检测下限为500拷贝/mL)由湖南圣湘公司提供;HBV DNA高敏检测试剂(检测下限为100拷贝/mL)由上海罗氏公司提供;HBV血清学标志物检测试剂由上海新波生物技术有限公司提供;生物化学仪器为日本日立公司7600型全自动生物化学分析仪,试剂由上海执诚物科技股份有限公司提供。以上检测均由广西医科大学第一附属医院检验中心完成。

    采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以x±s表示,2组间比较采用t检验;正态分布的计量资料以M(P25~P75)表示, 2组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法;多因素分析采用二分类logistic回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

    共纳入165例患者,其中男72例,女93例,平均(35.1±7.4)岁;基线ALT在36~142.5 U/L,其中基线ALT正常者(ALT≤1×ULN)45例(27.3%),ALT异常者(ALT>1×ULN)者120例(72.7%);基线HBV DNA为6.98~8.11 lg拷贝/mL;基线HBeAg阳性125例(75.8%)。根据治疗药物分为ETV组(n=86)和TDF组(n=79),两组患者一般资料见表 1

    表  1  165例患者一般资料
    指标 ETV组(n=86) TDF组(n=79) 统计值 P
    年龄(岁) 36.6±8.0 33.4±6.2 t=2.916 0.004
    男[例(%)] 57(66.3) 15(19.0) χ2=37.442 0.000
    基线ALT水平(U/L) 100(43~139) 73(25~150) Z=-1.951 0.051
    基线ALT分组[例(%)] χ2=5.101 0.024
      ALT正常 17(19.8) 28(35.4)
      ALT异常 69(80.2) 51(64.6)
    基线HBV DNA(lg拷贝/mL) 7.26(6.80~8.04) 7.84(7.19~8.19) Z=-2.650 0.008
    基线HBeAg阳性[例(%)] 64(74.4) 61(77.2) χ2=0.175 0.675
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    将可能影响CHB患者病毒学应答的因素:药物(ETV/TDF)、性别、年龄(以30岁为界限)、基线HBV DNA、基线ALT、HBeAg状态进行单因素logistic回归分析,在α=0.05的水平上筛选出年龄、性别、基线HBV DNA、基线ALT、基线HBeAg均具有统计学意义(P值均<0.05);进一步多因素回归分析显示,性别、基线HBV DNA、基线ALT、基线HBeAg是获得完全病毒学应答的影响因素(P值均<0.05)(表 2)。

    表  2  165例患者一线药物治疗48周后HBV DNA<100拷贝/mL的logistic回归分析
    指标 单因素logistic分析 多因素logistic分析
    B OR 95%CI P B OR 95%CI P
    性别(男赋值0,女赋值1) 0.721 2.057 1.069~3.955 0.031 1.027 2.793 1.197~6.517 0.018
    年龄(≤30岁赋值0,>30岁赋值1) -1.152 0.316 0.123~0.813 0.017
    ALT(正常赋值0,异常赋值1) 0.754 2.125 1.049~4.303 0.036 1.517 4.556 1.770~11.732 0.002
    HBV DNA(6~7 lg拷贝/mL赋值0,>7 lg拷贝/mL赋值1) -0.958 0.384 0.164~0.901 0.028 -0.998 0.369 0.142~0.959 0.041
    HBeAg(阴性赋值0,阳性赋值1) -2.206 0.11 0.032~0.376 <0.001 -2.124 0.120 0.033~0.429 0.001
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    接受一线NUC治疗48周后患者获得HBV DNA<500拷贝/mL病毒学应答率是85.5%(141/165),获得完全病毒学应答率是66.1%(109/165)。ALT异常、年龄≤30岁、女性、基线HBV DNA载量低、HBeAg阴性的患者更容易获得完全病毒学应答(P值均<0.05);TDF治疗和ETV治疗的完全病毒学应答率(69.6% vs 62.8%),差异没有统计学意义(P>0.05)(表 3)。

    表  3  165例CHB患者48周治疗病毒学应答结果亚组分析
    指标 例数 HBV DNA<500拷贝/mL χ2 P HBV DNA<100拷贝/mL χ2 P
    ALT水平[例(%)] 4.878 0.027 4.470 0.034
      正常 45 34(75.6) 24(53.3)
      异常 120 107(89.2) 85(70.8)
    治疗药物[例(%)] 2.381 0.123 0.857 0.355
      ETV 86 70(81.4) 54(62.8)
      TDF 79 71(89.9) 55(69.6)
    年龄[例(%)] 2.994 0.084 6.127 0.013
      ≤30岁 36 34(94.4) 30(83.3)
      >30岁 129 107(82.9) 79(61.2)
    性别[例(%)] 6.057 0.014 4.735 0.030
      男 72 56(77.8) 41(56.9)
      女 93 85(91.4) 68(73.1)
    基线HBV DNA[例(%)] 4.102 0.043 5.065 0.024
      6~7 lg拷贝/mL 41 39(95.1) 33(80.5)
      >7 lg拷贝/mL 124 102(82.3) 76(61.3)
    基线HBeAg[例(%)] 8.987 0.003 16.462 <0.001
      HBeAg阳性 125 101(80.8) 72(57.6)
      HBeAg阴性 40 40(100.0) 37(92.5)
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    ALT正常组48周HBV DNA<500拷贝/mL应答率和<100拷贝/mL应答率,TDF组和ETV组比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05);在ALT异常组,TDF组HBV DNA<500拷贝/mL的应答率高于ETV组(P<0.05),HBV DNA<100拷贝/mL的应答率与ETV组比较,差异无统计学意义(P>0.05);无论是ALT水平正常与否,年龄≤30岁与>30岁组比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 4)。

    表  4  165例患者ALT正常、异常亚组中药物、年龄分层分析
    组别 例数 HBV DNA<500拷贝/mL HBV DNA<100拷贝/mL
    ALT正常组[例(%)]
      ETV组 17 12(70.6) 9(52.9)
      TDF组 28 22(78.6) 15(53.6)
      χ2 0.002
      P 0.722 0.967
      年龄≤30岁 9 9(100.0) 7(77.8)
      年龄>30岁 36 25(69.4) 17(47.2)
      P 0.087 0.143
    ALT异常组[例(%)]
      ETV组 69 58(84.1) 45(65.2)
      TDF组 51 49(96.1) 40(78.4)
      χ2 4.386 2.478
      P 0.036 0.115
      年龄≤30岁 27 25(92.6) 23(85.2)
      年龄>30岁 93 82(88.2) 62(66.7)
      χ2 3.473
      P 0.730 0.062
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    剔除后续失访6例,后续治疗未满24周4例。后续治疗满24周的46例患者,平均HBV DNA载量3.4 lg拷贝/ml,其中维持原方案治疗24周获得完全病毒学应答率为75.8%(25/33),患者平均HBV DNA载量3.0 lg拷贝/ml;改变方案(转换或加用与原方案没有交叉耐药位点的NUC一线药物)治疗24周获得完全病毒学应答率为61.5%(8/13),患者平均HBV DNA载量3.9 lg拷贝/ml。后续治疗满48周的42例患者,维持原方案治疗48周获得完全病毒学应答率为87.9%(29/33),改变方案治疗48周获得完全病毒学应答率为100%(9/9)。

    本研究结果显示,接受一线NUC治疗48周后患者获得HBV DNA<500拷贝/mL病毒学应答率是85.5%,获得HBV DNA<100拷贝/mL完全病毒学应答率66.1%,仍然有33.9%的患者血清HBV DNA≥100拷贝/mL,这表明部分高病毒载量CHB患者抗病毒治疗一年后出现病毒学应答不佳,因此,为了抗病毒治疗取得更好的长期疗效,患者至少在48周治疗后应用高敏试剂检测HBV DNA,及早发现处理病毒学应答不佳。

    CHB患者获得完全病毒学应答的因素是多方面的。本研究显示,HBeAg阴性或HBV DNA病毒载量在6~7 lg拷贝/mL的患者48周后获得完全病毒学应答率高于HBeAg阳性或HBV DNA在7 lg拷贝/mL以上的患者(92.5%vs 57.6%,80.5%vs 61.3%),与Choi等[3]研究相似,HBeAg阳性患者治疗48周病毒学应答率低于HBeAg阴性患者(76.5%vs 97%),这表明基线HBV DNA载量高或HBeAg阳性的患者接受治疗后清除HBV DNA获得完全病毒学应答需要更长时间;ALT异常组患者的疗效高于ALT正常组(70.8%vs 53.3%),ALT升高的患者往往肝组织存在活动性炎症和机体免疫反应而对抗病毒药物敏感[1, 4]。因此,新版指南[1]建议只要ALT异常无需达到2×ULN的患者即可启动抗病毒治疗。Wang等[5]提出雌激素通过雌激素受体α可以通过抑制肝细胞核因子4α与病毒增强子I的结合抑制HBV DNA复制,本研究也表明女性HBV DNA<100拷贝/mL的应答率(73.1%)高于男性(56.9%)。

    2015年和2019年版指南[1-2]均强调年龄>30岁有肝硬化或者肝癌家族史建议抗病毒治疗, 可能考虑多数ALT正常患者在30岁以前处于免疫耐受状态,抗病毒疗效不佳,30岁以后多数患者已转入免疫清除期,是抗病毒治疗的时机[6],但纪林秀等[7]研究显示年龄<30岁的患者89.1%(293/329)有显著的肝脏炎症坏死。本研究显示无论ALT水平正常与否,年龄≤30岁的患者病毒学应答率与>30岁患者无统计学差异。Chang等[8]报道,对ALT水平正常HBeAg阳性的高病毒载量患者抗病毒治疗能显著降低患者发生肝细胞癌或肝硬化的风险(P值均<0.05),因此,对于ALT正常的患者是否等待30岁以后再进行抗病毒治疗,值得进一步扩大样本验证。另外,对于ETV与TDF疗效比较一直有不同观点,Gao等[9]研究表明TDF在HBeAg阳性的高病毒载量患者中病毒学应答率高于ETV(51% vs 28%,P<0.000 1),Wu等[10]研究表明无论HBeAg是否阳性,在高病毒载量患者中ETV与TDF疗效没有显著差异(P值均>0.05),本研究结果显示,ALT正常患者TDF治疗组HBV DNA<500拷贝/mL及HBV DNA<100拷贝/mL的应答率均有高于ETV治疗组的趋势,但没有统计学差异(P值均>0.05);ALT异常患者TDF治疗组HBV DNA<500拷贝/mL的应答率高于ETV治疗组(P<0.05),HBV DNA<100拷贝/mL应答率也有高于ETV组的趋势,但无统计学差异(P>0.05),可能与样本量不足有关。

    本研究高病毒载量患者48周一线NUC治疗后仍有33.9%未能获得完全病毒学应答,但换用或加用与原方案没有交叉耐药位点的NUC一线药物继续治疗48周均可获得完全病毒学应答(100%),提示合理的治疗方案能够减少高病毒载量CHB患者发生耐药的风险。

    综上所述,年龄>30岁患者无论病毒载量高低、ALT是否正常,应及早抗病毒治疗,尤其是有肝硬化或者肝细胞癌家族史患者;年龄≤30岁且ALT正常的高病毒载量患者,在患者知情同意后也可以考虑启动抗病毒治疗。对于治疗48周应答不佳的患者应及时转换或加用与原方案没有交叉耐药位点的NUC一线药物。

    本研究仅仅观察2年的疗效,样本量仍存在不足,后期应扩大样本延长观察时间以进一步验证。

  • 表  1  165例患者一般资料

    指标 ETV组(n=86) TDF组(n=79) 统计值 P
    年龄(岁) 36.6±8.0 33.4±6.2 t=2.916 0.004
    男[例(%)] 57(66.3) 15(19.0) χ2=37.442 0.000
    基线ALT水平(U/L) 100(43~139) 73(25~150) Z=-1.951 0.051
    基线ALT分组[例(%)] χ2=5.101 0.024
      ALT正常 17(19.8) 28(35.4)
      ALT异常 69(80.2) 51(64.6)
    基线HBV DNA(lg拷贝/mL) 7.26(6.80~8.04) 7.84(7.19~8.19) Z=-2.650 0.008
    基线HBeAg阳性[例(%)] 64(74.4) 61(77.2) χ2=0.175 0.675
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    表  2  165例患者一线药物治疗48周后HBV DNA<100拷贝/mL的logistic回归分析

    指标 单因素logistic分析 多因素logistic分析
    B OR 95%CI P B OR 95%CI P
    性别(男赋值0,女赋值1) 0.721 2.057 1.069~3.955 0.031 1.027 2.793 1.197~6.517 0.018
    年龄(≤30岁赋值0,>30岁赋值1) -1.152 0.316 0.123~0.813 0.017
    ALT(正常赋值0,异常赋值1) 0.754 2.125 1.049~4.303 0.036 1.517 4.556 1.770~11.732 0.002
    HBV DNA(6~7 lg拷贝/mL赋值0,>7 lg拷贝/mL赋值1) -0.958 0.384 0.164~0.901 0.028 -0.998 0.369 0.142~0.959 0.041
    HBeAg(阴性赋值0,阳性赋值1) -2.206 0.11 0.032~0.376 <0.001 -2.124 0.120 0.033~0.429 0.001
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    表  3  165例CHB患者48周治疗病毒学应答结果亚组分析

    指标 例数 HBV DNA<500拷贝/mL χ2 P HBV DNA<100拷贝/mL χ2 P
    ALT水平[例(%)] 4.878 0.027 4.470 0.034
      正常 45 34(75.6) 24(53.3)
      异常 120 107(89.2) 85(70.8)
    治疗药物[例(%)] 2.381 0.123 0.857 0.355
      ETV 86 70(81.4) 54(62.8)
      TDF 79 71(89.9) 55(69.6)
    年龄[例(%)] 2.994 0.084 6.127 0.013
      ≤30岁 36 34(94.4) 30(83.3)
      >30岁 129 107(82.9) 79(61.2)
    性别[例(%)] 6.057 0.014 4.735 0.030
      男 72 56(77.8) 41(56.9)
      女 93 85(91.4) 68(73.1)
    基线HBV DNA[例(%)] 4.102 0.043 5.065 0.024
      6~7 lg拷贝/mL 41 39(95.1) 33(80.5)
      >7 lg拷贝/mL 124 102(82.3) 76(61.3)
    基线HBeAg[例(%)] 8.987 0.003 16.462 <0.001
      HBeAg阳性 125 101(80.8) 72(57.6)
      HBeAg阴性 40 40(100.0) 37(92.5)
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    表  4  165例患者ALT正常、异常亚组中药物、年龄分层分析

    组别 例数 HBV DNA<500拷贝/mL HBV DNA<100拷贝/mL
    ALT正常组[例(%)]
      ETV组 17 12(70.6) 9(52.9)
      TDF组 28 22(78.6) 15(53.6)
      χ2 0.002
      P 0.722 0.967
      年龄≤30岁 9 9(100.0) 7(77.8)
      年龄>30岁 36 25(69.4) 17(47.2)
      P 0.087 0.143
    ALT异常组[例(%)]
      ETV组 69 58(84.1) 45(65.2)
      TDF组 51 49(96.1) 40(78.4)
      χ2 4.386 2.478
      P 0.036 0.115
      年龄≤30岁 27 25(92.6) 23(85.2)
      年龄>30岁 93 82(88.2) 62(66.7)
      χ2 3.473
      P 0.730 0.062
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  • 收稿日期:  2021-08-17
  • 录用日期:  2021-11-29
  • 出版日期:  2022-03-20
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