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钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病临床特征及SLC10A1基因突变分析
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.03.022
Clinical features of sodium taurocholate cotransporting polypeptide deficiency and an analysis of SLC10A1 gene mutation
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摘要:
目的 总结钠牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)缺陷病的临床和基因突变特征。 方法 选取2020年6月—2021年6月于广州市妇女儿童医疗中心经基因检测确诊的10例NTCP缺陷病患儿(年龄 < 18岁)，分析一般资料(性别、年龄、身高、体质量、家族史和既往病史)、临床表现、病情转归、实验室检查(血常规、肝功能、嗜肝病毒、自身免疫性肝炎筛查)及基因突变检测结果。 结果 10例患儿生长发育均正常，其中男8例，女2例；确诊年龄3~37个月。首次就诊病因包括新生儿黄疸延长(5/10，50%)、转氨酶升高(2/10，20%)、体检(2/10，20%)和肺炎(1/10，10%)。所有患儿确诊时血清TBA水平均明显升高；ALT、AST水平升高2例；TBil水平升高1例，且以DBil水平升高为主(DBil/TBil＞50%)。经第二代基因测序，10例患儿均为SLC10A1基因纯合突变：c.800C＞T(p.Ser267Phe，chr14∶70245193)。 结论 尽管NTCP缺乏症往往无明显症状，但部分患儿早期可表现为婴儿胆汁淤积症，对于显著而持续的高胆汁酸血症，且血清总TBA水平与其他肝功能指标的变化趋势不一致时，应考虑NTCP缺陷病可能。 -
关键词:
- 代谢疾病 /
- 钠牛磺胆酸共转运多肽 /
- SLC10A1基因 /
- 胆汁淤积
Abstract:Objective To investigate the clinical and gene mutation features of sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) deficiency. Methods A total of 10 children, aged < 18 years, who were diagnosed with NTCP deficiency in Guangzhou Women and Children's Medical Center from June 2020 to June 2021 were enrolled, and related data were analyzed, including general information (sex, age, body height, body weight, family history, and past history), clinical manifestation, disease outcome, laboratory examination (routine blood test, liver function, hepatotropic virus, and autoimmune hepatitis screening), and gene mutation. Results All 10 children had normal growth and development, among whom there were 8 boys and 2 girls, with an age of 3-37 months at the time of diagnosis. The etiology of children attending the hospital for the first time was prolonged jaundice (5/10, 50%), elevation of aminotransferases (2/10, 20%), abnormal physical examination results (2/10, 20%), and pneumonia (1/10, 10%). At the time of diagnosis, all children had a significant increase in serum total bile acid (TBA), 2 children had increases in alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, and 1 child had an increase in total bilirubin (TBil), mainly direct bilirubin (DBil) (DBil/TBil ratio > 50%). Second-generation gene sequencing showed that all 10 children had a homozygous mutation of the SLC10A1 gene, i.e., c.800C > T(p.Ser267Phe, chr14∶70245193). Conclusion Although NTCP deficiency often has no symptoms, some of the children may manifest as infant cholestasis in the early stage. The possibility of NTCP deficiency should be considered when there is persistent hypercholanemia and the changing trend of serum TBA is not consistent with that of other liver function parameters. -
钠牛磺胆酸共转运多肽(sodium taurocholate cotrans-porting polypeptide，NTCP)缺陷病是由于溶质转运蛋白家族10成员1(solute carrier family 10 member 1，SLC10A1)基因突变引起的一种遗传性胆汁酸代谢病。NTCP是一种表达于肝细胞基侧膜的转运蛋白，由定位于染色体14q24.2的基因SLC10A1编码，其主要功能是以钠依赖方式，将结合型胆汁酸从血浆摄取入肝细胞，在胆汁酸肠肝循环中发挥重要作用。因此，NTCP的缺乏将导致血液循环中胆汁酸水平升高[1]。胆汁酸是胆汁的重要成分，主要存在于肠肝循环中。大约95%的胆汁酸被肝脏重新吸收并循环利用[2]。在正常生理条件下，胆汁酸维持恒定的内部环境，并具有抗炎特性。然而，胆汁淤积会导致肝脏炎症和损伤。因此，维持血液循环和肝脏中相对较低的胆汁酸水平是非常重要的[3]。此外，某些甾体激素、甲状腺激素、药物以及药物与胆汁酸的结合体也是NTCP摄取的底物[4]。近年研究[5-6]发现，NTCP还是HBV和HDV进入肝细胞的受体。荷兰学者Vaz等[7]于2015年报道了全球首例NTCP缺陷病。截至目前，医学界对NTCP缺陷病的认识仍主要基于散发性的病例报道。作为一种新的罕见的遗传性胆汁酸代谢病，NTCP缺陷病的临床表型、生化特征和SLC10A1基因型特征尚需进一步研究总结，以促进临床早期识别，避免不必要的诊疗干预和人群焦虑。本研究基于本中心经基因检测确诊的10例NTCP缺陷病患者，对该病临床表现、生化特点及基因突变进行分析总结。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2020年6月—2021年6月于本中心因持续性高胆汁酸血症就诊且基因检测具有SLC10A1基因纯合或复合杂合突变的10例18岁以下患儿为研究对象。排除感染性、结构性和免疫性胆汁淤积患儿。
1.2 研究方法
收集10例患儿的一般资料(性别、年龄、身高、体质量、家族史和既往病史)、临床表现、病情转归、实验室检查(血常规、肝功能、嗜肝病毒、自身免疫性肝炎筛查)及基因突变检测结果，进行回顾性分析总结。基因检测及家系验证流程：家属签署知情同意书后，抽取患儿及其父母外周静脉血2.0 mL置于EDTA抗凝管中，混匀后即送至武汉康圣环球有限公司进行基因测序。采用安捷伦外显子芯片捕获+高通量测序法对先证者进行60个与胆汁淤积性黄疸相关基因的检测，检测到突变基因后再用sanger测序法对患儿及其父母基因突变进行验证，将测序发现的突变在人类基因突变数据库(GMD，www.hgmd.org)、人类孟德尔遗传数据库(OMIM，www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)对基因对应的疾病及遗传方式、HGMDpro数据库收录情况进行比对，按照美国医学遗传学和基因组学会(ACMG)遗传变异分类标准指南[8]对新突变分级。
2. 结果
2.1 一般资料
10例患儿均来自不同的家庭，按就诊时间排序编号P1~P10，其中男8例，女2例，男女比例为4∶1。身高/体质量均在同龄同性别儿童的25%~75%之间(参照2009年中国0~3岁和2~18岁儿童身高/体质量百分位曲线)；确诊年龄3~37个月，中位年龄11.5个月；P2患儿35周早产，P6患儿足月出生，但出生体质量 < 2.5 kg(足月小样儿)，余患儿出生史无异常。P4患儿母亲孕期合并妊娠期肝内胆汁淤积症。首次就诊病因包括新生儿黄疸延长(5/10，50%)、转氨酶水平升高(2/10，20%)、体检(2/10，20%)和肺炎(1/10，10%)。肝脾肿大患儿1例(P6)，肝右肋下3 cm，脾肋下3 cm，质地中等。所有患儿均无皮肤瘙痒及黄瘤(表 1)。
表 1 确诊时患儿主要临床表现、实验室检查结果病例 性别 发病/确诊年龄(月) 首次就诊原因 ALT (U/L) AST (U/L) TBil (μmol/L) DBil (μmol/L) IBil (μmol/L) TBA (μmol/L) Alb (g/L) GGT (U/L) P1 男 -/10 体检 26 36 6.6 1.0 5.6 108.3 41.1 9 P2 男 2/37 转氨酶高 15 36 5.7 1.8 3.9 107.8 45.4 11 P3 男 1/4 黄疸 38 42 13.7 6.5 7.2 230.0 43.1 42 P4 女 2/13 肺炎 32 43 4.4 1.0 3.4 69.3 48.4 11 P5 男 1/23 黄疸 24 36 8.5 1.5 7.0 44.4 45.2 8 P6 男 1/3 黄疸 441 355 112.5 82.3 30.2 221.6 45.6 103 P7 男 1/4 黄疸 34 34 3.8 0.7 3.1 97.1 46.7 34 P8 女 1/5 黄疸 40 67 9.9 3.6 6.3 316.4 43.3 22 P9 男 3/13 转氨酶升高 53 58 6.0 1.5 4.5 245.6 45.2 12 P10 男 -/13 体检 27 34 11.4 3.2 8.2 107.2 44.3 35 注：ALT正常值范围7~40 U/L，AST正常值范围5~60 U/L，TBil正常值范围2~17 μmol/L，DBil正常值范围0~7 μmol/L，IBil正常值范围2~13.7 μmol/L，TBA正常值范围0.5~10 μmol/L，Alb正常值范围40~55 g/L，GGT正常值范围7~45 U/L。“-”表示发病时间不明确。 2.2 实验室检查结果
所有患儿血清TBA水平均升高，平均水平(154.8±90.1 μmol/L)；ALT、AST水平升高2例；TBil水平升高1例，且以DBil水平升高为主(DBil/TBil＞50%)；P6患儿住院期间检测巨细胞病毒抗体IgM弱阳性，血浆巨细胞病毒DNA 601拷贝/mL，脑干听觉诱发电位、胸部X线检查未见异常，病程中曾予更昔洛韦注射液抗病毒治疗2周，但疗效欠佳，TBil、DBil水平较治疗前无明显下降，由此推断因巨细胞病毒感染引起胆汁淤积的可能性较小；其他患儿HAV、HBV、HCV、HEV、EB病毒、巨细胞病毒、微小病毒B19、自身免疫性肝炎、梅毒、HIV检测及尿有机酸分析均未见异常(表 1)。
2.3 基因检测结果
经第二代基因测序，10例患儿均为SLC10A1基因纯合突变：c.800C＞T(p.Ser267Phe，chr14∶70245193)。父亲均为杂合突变，P1、P4、P10患儿母亲为纯合突变。其中，P4患儿母亲妊娠期间有肝内胆汁淤积症，P1、P10患儿母亲无症状，但血TBA水平(18.4 μmol/L、21.6 μmol/L)稍高于正常值上限。其他胆汁淤积相关基因：P1、P8、P10患儿为UGT1AI杂合突变，P5患儿为UGT1A1纯合突变、ABCB4杂合突变，P6患儿为UGT1A1复合杂合突变，P7患儿为TJP2杂合突变(表 2)。
表 2 10例患儿及其父母第二代基因检测结果病例 患儿碱基改变 父亲碱基改变 母亲碱基改变 氨基酸改变 HGMD报道 ACMG分级 备注 P1 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(纯合) p.Ser267phe DFP 致病 母亲无症状，血清TBA 18.4 μmol/L P2 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 35周早产 P3 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 无 P4 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(纯合) p.Ser267phe DFP 致病 母亲孕期高TBA水平 P5 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 无 P6 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 足月小样儿 P7 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 无 P8 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 父亲确诊为肝豆状核变性 P9 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 无 P10 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(纯合) p.Ser267phe DFP 致病 母亲无症状，血清TBA 21.6 μmol/L 注：DFP，有功能证据的与疾病相关的多态性。 3. 讨论
NTCP缺陷病是近年来逐渐被认识的一种新的遗传性胆汁酸代谢病，属于常染色体隐性遗传病[9]。NTCP缺陷病是由于SLC10A1基因突变，影响NTCP从血浆中摄取胆汁酸盐的功能，导致胆汁酸在血液中大量堆积，形成显著而顽固的高胆汁酸血症。由于胆汁酸的合成、分泌、重吸收等均未受到直接影响，因此NTCP缺陷患者除了高胆汁酸血症，其他临床表现可不明显[1]，这有别于引起胆汁酸水平增高的其他遗传代谢性疾病。本研究中10例NTCP缺陷病患儿生长发育均正常，诊断时年龄最小3个月，最大37个月。受影响的男孩多于女孩，第1次就诊的原因不尽相同，最常见的是黄疸。除高胆汁酸血症外，最常见的生化特征为ALT、AST、TBil水平升高(年幼婴儿多见)，随着治疗及年龄增长，转氨酶和胆红素指标逐渐恢复正常，但无法纠正高胆汁酸血症，与其他肝功能指标变化趋势不一致，这是NTCP缺陷病的特征性表现。NTCP缺陷病早期可能表现为短暂的婴儿胆汁淤积症，使临床诊断时错误考虑为胆道闭锁或其他胆管异常，导致过渡干预，如内镜逆行胰胆管造影和胆管探查；后期则仅表现为血胆汁酸水平升高，无黄疸、生长发育迟缓、黄瘤、瘙痒等临床表现，易漏诊。因此，常规将TBA纳入肝功能检查可减少漏诊率。
笔者团队检索国内外文献数据库2015年1月—2021年1月共析出13项研究[7, 10-21]，涉及74例NTCP缺陷病患儿，除1例来自阿富汗，其他均来自我国。其中，4例存在生长、发育迟缓；首次就诊的原因包括高胆红素血症、新生儿黄疸延长、新生儿短暂胆汁淤积及体检、志愿者招募、肺炎、早产等非肝脏相关疾病；突变位点包括c.800C＞T、c.776G＞A、c.595A＞C、c.755G＞a、c.615-618del、c.682-683del、c.263T＞c。在73例我国患儿中，c.800C＞T纯合突变的携带率为90%(66/73)，可视为我国NTCP缺陷病患儿的热点突变。本研究中10例患儿均为c.800C＞T (p.Ser267Phe)纯合突变，ACMG分级均为致病，其中P1、P4、P10患儿母亲也为c.800C＞T纯合突变，临床表现为轻度高胆汁酸血症及妊娠胆汁淤积症。6例患儿的突变与其他影响胆红素代谢的基因突变(包括UGT1A1、ABCB4、TJP2)合并。根据遗传方式，P5、P6患儿(UGT1A1纯合/复合杂合突变)符合常染色体隐性遗传规律，但与患儿临床表现不相符合，UGT1A1基因突变临床表现为高间接胆红素血症；ABCB4、TJP2为单杂合突变，均与进行性家族性胆汁淤积症相关，但是否会影响胆红素的代谢尚需进一步开展分子水平的研究。
NTCP缺陷病尚无特异性治疗手段，对症支持治疗是主要的管理手段，一般不需要创伤性检查或治疗。患儿短期临床结局均良好，迄今未见有因NTCP缺陷病致死亡或肝硬化等严重预后的报道[22]。然而，高浓度血浆TBA水平对人体健康有何影响，仍需长期随访观察。
综上所述，儿童NTCP患者就诊的最常见原因是黄疸，也可发现于体检或其他非肝脏疾病检查中。黄疸多是暂时的，消退后可无明显临床表现，显著而持续性的高胆汁酸血症提示本病可能。SLC10A1基因分析发现双等位基因致病性变异是可靠的确诊依据，我国的热点突变是c.800C＞T (p.Ser267Phe)。因此，对伴有显著而持续性高胆汁酸血症的新生儿高胆红素血症、婴儿早期胆汁淤积症和妊娠胆汁淤积症患者，均有必要行SLC10A1基因分析，以排除NTCP缺陷病可能。
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表 1 确诊时患儿主要临床表现、实验室检查结果
病例 性别 发病/确诊年龄(月) 首次就诊原因 ALT (U/L) AST (U/L) TBil (μmol/L) DBil (μmol/L) IBil (μmol/L) TBA (μmol/L) Alb (g/L) GGT (U/L) P1 男 -/10 体检 26 36 6.6 1.0 5.6 108.3 41.1 9 P2 男 2/37 转氨酶高 15 36 5.7 1.8 3.9 107.8 45.4 11 P3 男 1/4 黄疸 38 42 13.7 6.5 7.2 230.0 43.1 42 P4 女 2/13 肺炎 32 43 4.4 1.0 3.4 69.3 48.4 11 P5 男 1/23 黄疸 24 36 8.5 1.5 7.0 44.4 45.2 8 P6 男 1/3 黄疸 441 355 112.5 82.3 30.2 221.6 45.6 103 P7 男 1/4 黄疸 34 34 3.8 0.7 3.1 97.1 46.7 34 P8 女 1/5 黄疸 40 67 9.9 3.6 6.3 316.4 43.3 22 P9 男 3/13 转氨酶升高 53 58 6.0 1.5 4.5 245.6 45.2 12 P10 男 -/13 体检 27 34 11.4 3.2 8.2 107.2 44.3 35 注：ALT正常值范围7~40 U/L，AST正常值范围5~60 U/L，TBil正常值范围2~17 μmol/L，DBil正常值范围0~7 μmol/L，IBil正常值范围2~13.7 μmol/L，TBA正常值范围0.5~10 μmol/L，Alb正常值范围40~55 g/L，GGT正常值范围7~45 U/L。“-”表示发病时间不明确。 
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表 2 10例患儿及其父母第二代基因检测结果
病例 患儿碱基改变 父亲碱基改变 母亲碱基改变 氨基酸改变 HGMD报道 ACMG分级 备注 P1 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(纯合) p.Ser267phe DFP 致病 母亲无症状，血清TBA 18.4 μmol/L P2 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 35周早产 P3 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 无 P4 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(纯合) p.Ser267phe DFP 致病 母亲孕期高TBA水平 P5 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 无 P6 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 足月小样儿 P7 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 无 P8 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 父亲确诊为肝豆状核变性 P9 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(杂合) p.Ser267phe DFP 致病 无 P10 c.800C＞T(纯合) c.800C＞T(杂合) c.800C＞T(纯合) p.Ser267phe DFP 致病 母亲无症状，血清TBA 21.6 μmol/L 注：DFP，有功能证据的与疾病相关的多态性。
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