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KRAS基因突变对经肝动脉化疗栓塞术治疗的中晚期原发性肝癌患者预后的预测价值
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.015
Prognostic value of KRAS mutations in patients with advanced primary liver cancer treated with transcatheter arterial chemoembolization
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摘要:
目的 探讨KRAS基因状态对经肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗中晚期肝癌患者预后的预测价值。 方法 选择2017年4月—2020年5月在海南省第三人民医院接受TACE治疗的中晚期肝癌患者97例为研究对象。检测患者KRAS基因突变状态，并分析KRAS基因突变状态与患者TACE治疗预后的关系。计量资料两组间比较采用t检验，计数资料两组间比较采用χ2检验，生存分析绘制Kaplan-Meier生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验，对可能影响患者预后的各因素进行Cox回归分析。 结果 97例患者中共检出KRAS基因突变患者34例(35.05%)，其中检出12号密码子突变患者21例(61.76%)，13号密码子突变患者13例(38.24%)。KRAS基因突变与患者肝硬化、肝内转移、肿瘤数目均显著相关(χ2值分别为0.035、3.965、6.593，P值均＜0.05)。Kaplan-Meier生存分析结果显示，KRAS基因野生型患者无进展生存期及总体生存时间均显著优于KRAS突变型(χ2值分别为4.465、4.280，P值均＜0.05)。Cox分析结果显示，KRAS基因状态、肝内转移、肿瘤数目、BCLC分期进入回归模型为影响患者总体生存预后的重要因素(P值均＜0.05)。 结论 KRAS基因突变在肝癌患者中较为常见，KRAS基因突变与患者TACE术后不良预后密切相关，可成为患者临床预后监测的潜在指标。 Abstract:Objective To assess the prognostic value of KRAS mutation in patients with advanced primary liver cancer treated with transcatheter arterial chemoembolization (TACE). Methods Ninety-seven patients with advanced primary liver cancer who received TACE treatment in The Third People's hospital from April 2017 to May 2020 were included. The mutation status of KRAS was detected, and its relationship with the prognosis of TACE was investigated. The t-test was used for comparison of continuous data between two groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Survival analysis was performed using Kaplan-Meier survival curve and compared using Log-rank test. Cox regression analysis was performed to identify the prognostic factors. Results Among 97 patients with advanced liver cancer, KRAS mutations were detected in 34 patients (35.05%), including 21 patients with codon 12 mutation (61.76%) and 13 patients with codon 13 mutation (38.24%). KRAS mutation was associated with liver cirrhosis, intrahepatic metastasis and the number of tumors (χ2=0.035, 3.965, and 6.593, all P < 0.05). Survival analysis showed that the progression free survival and overall survival were significantly longer in KRAS wild-type patients than in KRAS mutant patients (χ2=4.465 and 4.280, all P < 0.05). Multivariate Cox analysis revealed that KRAS mutation, intrahepatic metastasis, number of tumors and BCLC stage were important factors affecting the overall survival and prognosis of patients (all P < 0.05). Conclusion KRAS mutation is common in patients with advanced primary liver cancer and is closely associated with a poor prognosis after TACE. It may become a potential indicator of clinical prognosis. -
Key words:
- Liver Neoplasms /
- Genes /
- Chemoembolization, Therapeutic /
- Prognosis
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原发性肝癌作为临床最为常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率，是最为常见的癌症相关性死亡原因之一[1-2]。由于原发性肝癌发病隐匿，患者缺乏早期典型的临床症状，大部分患者在临床确诊时已经处于疾病的中晚期阶段，能够进行根治性手术切除的患者比例甚至不足20%。经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是中晚期原发性肝癌患者治疗的主要手段，可有效改善患者临床预后[3-5]。然而，当前仍缺乏评价中晚期肝癌TACE术后预后的有效方式。研究[6-7]显示，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)信号通路是原发性肝癌发生发展的关键。KRAS基因属于Ras原癌基因家族中的一员，不仅是抗EGFR靶向治疗选择的重要依据，同时也可能成为患者预后的预测因子。本研究探讨KRAS基因状态对TACE治疗中晚期肝癌患者预后的预测价值。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选择2017年4月—2020年5月在海南省第三人民医院接受TACE治疗的中晚期肝癌患者为研究对象。纳入标准：(1)患者均经穿刺活检，临床病理诊断为原发性肝癌患者；(2)心、肺、肾等机体主要器官功能无明显障碍患者；(3)巴塞罗那肝癌临床分期(BCLC)B期或C期患者；(4)肝功能Child-Pugh分级为A级或B级患者；(5)无法接受外科手术治疗切除患者；(6)卡氏(KPS)评分＞60分；(7)术前未接受其他治疗。排除标准：(1)合并严重凝血功能障碍患者；(2)大量腹水或顽固性腹水患者；(3)有TACE治疗禁忌证患者；(4)合并远处转移患者。
1.2 TACE治疗方法
使用Seldinger法穿刺患者股动脉，插管直至肝总动脉进行造影，以明确肿瘤大小、数目、位置。以微导管超选择插管至支配肝癌病灶的主要供血动脉内，将化疗药物(氟尿嘧啶750 mg/m2，奥沙利铂60 mg/m2)稀释液缓慢注入，然后使用15~25 mL 40%碘化油栓塞肿瘤末梢血管。若有必要可使用明胶海绵颗粒，以尽可能完全阻断患者肿瘤血供。根据患者肿瘤大小、数量以及患者肝功能具体情况确定碘化油及栓塞剂的使用剂量。此外，根据患者情况决定TACE治疗次数，本研究患者治疗2~3次。
1.3 KRAS基因检测
TACE手术前，在超声引导下对肝癌组织进行穿刺取材，取5 g左右肿瘤组织，按照QIAamp DNAFFPF Kit试剂盒(Qiagen公司)步骤提取肿瘤组织DNA，使用紫外分光光度计检测提取DNA浓度，然后调节浓度至100 μg/mL，-20 ℃保存待测。扩增KRAS基因12/13号密码子特需特异性引物，根据文献[8]报道，引物序列，正义：5′-CTGTATCAAAGAATGGTCCTGCAC-3′，反义：5′-CTGTATCAAAGAATGGTCCTGCAC-3′。引物及Premix PCR试剂盒购于宝生物工程(大连)有限公司，PCR反应体系50 μL。PCR反应条件：94 ℃ 5 min，94 ℃ 30 s、60 ℃ 30 s、70 ℃ 40 s，共完成30个循环，使用1.5%琼脂糖凝胶电泳分析PCR产物，选取PCR阳性凝胶条带作为目的片段，使用QIAquick PCR Purification Kit(Qiagen公司)对PCR产物回收，然后送至上海基因技术有限公司进行测序分析。
1.4 随访
所有患者在接受TACE术后，每月复查肝功能、AFP、肝脏增强CT或MRI，以评估患者肿瘤控制情况以及术后复发情况，记录患者无进展生存期(PFS)以及总体生存期(OS)。PFS指的是从患者TACE术后到观察到疾病进展或发生死亡(由于任何原因)之间的时间；OS指的是从患者TACE术后到患者死亡(由于任何原因)之间的时间。
1.5 统计学方法
采用统计学软件SPSS 25.0处理数据。计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验，计数资料两组间比较采用χ2检验，生存分析绘制Kaplan-Meier生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验，对可能影响患者预后的各因素进行Cox回归分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 KRAS基因突变检测结果
97例患者中男61例、女36例，年龄30~78岁，平均(56.48±12.31)岁。肿瘤最大径2.89~9.74 cm，平均(7.19±2.08)cm；肿瘤单个89例、≥2个18例。在本组97例晚期肝癌患者中，共检出KRAS基因突变患者34例(35.05%)，其中检出12号密码子突变患者21例(61.76%)，13号密码子突变患者13例(38.24%)。在检出KRAS基因突变患者中，均为单个碱基的点突变，而并未检出两个或两个以上碱基突变或其他形式的突变(图 1)。
图 1 KRAS基因12、13密码子序列突变图谱注：a, KRAS基因12、13密码子野生型基因序列；b, KRAS基因12密码子GGT→GAT突变；c, KRAS基因12密码子GGT→GTT突变；d, KRAS基因13密码子GGC→GAC突变。Figure 1. Mutation map of KRAS gene codons 12 and 132.2 KRAS基因突变状态与患者临床病理特征的关系
KRAS基因突变型与野生型比较，肝内转移、肿瘤数目的差异均有统计学意义(χ2值分别为3.965、6.593，P值均＜0.05)(表 1)。
表 1 KRAS基因突变状态与患者临床特征的关系Table 1. The relationship between KRAS gene mutation status and clinical characteristics of patients临床资料 KRAS突变型
(n=34)KRAS野生型
(n=63)统计值 P值 性别(例) χ2=0.370 0.543 男 20 41 女 14 22 年龄(岁) 55.12±14.21 56.93±10.04 t=0.730 0.468 乙型肝炎病史(例) χ2=0.057 0.811 阴性 30 56 阳性 4 7 ALT(U/L) 49.85±14.20 51.24±15.22 t=0.439 0.662 凝血酶原时间(s) 12.83±1.84 13.02±2.10 t=0.443 0.659 总胆红素(mmol/L) 17.94±3.73 18.05±3.16 t=0.153 0.878 白蛋白(g/L) 40.27±6.49 40.53±5.98 t=0.198 0.843 AFP(ng/L) 438.95±109.32 409.64±97.58 t=1.353 0.179 肿瘤大小(cm) 7.39±2.30 7.02±2.15 t=0.789 0.432 肝硬化(例) χ2=0.035 0.852 有 27 49 无 7 14 肝内转移(例) χ2=3.965 0.047 有 16 17 无 18 46 肿瘤数目(例) χ2=6.593 0.010 单个 23 56 多个 11 7 腹水(例) χ2=0.057 0.811 无 31 55 有 3 8 Child-Pugh分级(例) χ2=0.056 0.812 A 24 43 B 10 20 BCLC分期(例) χ2=0.074 0.785 B 22 39 C 12 24 2.3 KRAS基因突变状态与患者生存分析
对本组97例患者进行追踪随访显示，KRAS基因野生型患者平均PFS为11.35个月，突变型患者平均PFS为19.65个月；KRAS基因野生型患者平均OS为19.18个月，突变型患者平均OS为26.54个月。Kaplan-Meier生存分析结果显示，KRAS基因野生型患者PFS及OS均显著优于KRAS突变型(P值均＜0.05)(图 2、3)。
图 2 KRAS基因状态与患者PFS的关系Figure 2. Relationship between KRAS gene status and progression-free survival analysis of patients
图 3 KRAS基因状态与患者OS的关系Figure 3. Relationship between KRAS gene status and overall survival analysis of patients2.4 影响患者预后的Cox分析
对可能影响患者总体生存预后的各因素进行Cox分析，结果显示，KRAS基因状态(RR=18.273, 95%CI：5.584~98.305)、肝内转移(RR=11.475, 95%CI：3.029~56.490)、肿瘤数目(RR= 10.038, 95%CI：2.973~19.328)、BCLC分期(RR=12.384, 95%CI：2.385~29.305)与患者预后密切相关，为影响患者总体生存预后的重要因素(P值均＜0.05)(表 2)。
表 2 影响患者预后的Cox分析Table 2. Cox analysis affecting patient outcomes自变量 RR 95%CI P值 性别(男性=0，女性=1) 2.734 0.983~7.935 0.283 年龄(≥60岁=0，＜60岁=1) 3.038 0.627~10.293 0.276 KRAS基因状态(突变型=0，野生型=1) 18.273 5.584~98.305 0.001 乙型肝炎病史(有=0，无=1) 5.484 0.719~9.380 0.193 ALT(≥40 U/L=0，＜40 U/L=1) 2.079 0.417~12.953 0.389 凝血酶原时间(≥12 s=0，＜12 s=1) 1.092 0.271~9.182 0.849 总胆红素(≥18 nmol/L=0，＜18
nmol/L=1)1.684 0.495~7.293 0.711 白蛋白(≥40 g/L=0，＜40 g/L=1) 2.087 0.408~11.235 0.419 AFP(≥400 ng/L=0，＜400 ng/L=1) 2.193 0.602~11.293 0.619 肿瘤大小(≥7 cm=0，＜7 cm=1) 2.183 0.485~7.304 0.280 肝硬化(有=0，无=1) 1.804 0.198~10.237 0.695 肝内转移(有=0，无=1) 11.475 3.029~56.490 0.018 肿瘤数目(单发=0，多发=1) 10.038 2.973~19.328 0.021 腹水(有=0，无=1) 2.013 0.421~8.106 0.174 Child-Pugh分级(A=0，B=1) 2.189 0.569~7.491 0.209 BCLC分期(B=0，C=1) 12.384 2.385~29.305 0.011 3. 讨论
目前，TACE已经成为无法外科切除中晚期肝癌患者的首选治疗方式。肝癌的主要供血为肝动脉供血。经肝动脉碘油注射后，碘油可在肝癌的组织间隙、肝窦以及细小血管内选择性停滞，从而导致癌细胞失去血液供应而导致肿瘤组织缺血坏死[9-10]；在碘油中混合化疗药物，从而使化疗药物在肿瘤组织中缓慢释放，延长了化疗药物与肿瘤细胞之间的接触时间，进而显著提高化疗药物治疗效果，同时可显著减小化疗药物对患者全身的不良影响，并阻断肿瘤血供，引起肿瘤组织发生缺血性坏死，进一步增加抗肿瘤疗效[11-12]。研究提出[13-14]，采取非手术多模式治疗，尤其对于原发性肝癌患者采取TACE治疗，可有效延长患者生存期，在中晚期肝癌的治疗中具有重要作用。
原发性肝癌是多基因、多分子、多通路间相互作用的结果，因此检测原发性肝癌患者基因突变状况，对于患者治疗反应以及生存预后具有预测价值，从而有助于实现精准化治疗的目的[15-16]。KARS基因突变在原发性肝癌患者中具有着较高的发生率。研究[17-18]显示，原发性肝癌的发生是一种多步骤过程，而在肿瘤恶性发生的整个过程中，均与KRAS基因突变有关。有研究[19-20]认为，KRAS基因突变被认为是原发性肝癌发生的启动性因子，尤其G-A碱基突变，可能在多种恶性肿瘤发生中具有重要作用。
本研究结果显示，在本组97例中晚期肝癌患者中，共检出KRAS基因突变患者34例(35.05%)，其中检出12号密码子突变患者21例(61.76%)，13号密码子突变患者13例(38.24%)，且检出的患者均为单个碱基突变。本组结果与相关研究报道结果基本一致[21]。KRAS基因突变率接近35%，是一种较为常见的基因突变形式。此外，KRAS基因突变与患者肝硬化、肝内转移、肿瘤数目有关。提示KRAS基因突变的存在可能与肝癌疾病的发生发展具有一定的内在联系，从而为KRAS突变可能成为预测患者治疗预后的因素提供一定的基础。
Kaplan-Meier生存分析结果显示，KRAS基因野生型患者PFS及OS均显著优于KRAS突变型。表明了KRAS基因状态与患者TACE术后生存状况密切相关。KRAS基因野生型患者可受上游EGFR信号通路的调控，而当KRAS基因发生点突变时，导致该基因编码P21蛋白的空间结构发生了相应的变化，不再受上游EGFR信号的调控。KRAS基因突变亚型不同，可能也会导致该基因的空间构象发生变化，引起相应的调节细胞内信号通路不同，从而影响化疗药物的结合位点，也可能导致患者对化疗药物的敏感性有所差别，进而影响患者预后。
同时，本研究进一步对可能影响患者术后预后的各因素进行Cox回归分析，结果显示，KRAS基因状态、肝内转移、肿瘤数目、BCLC分期进入回归模型，为影响患者总体生存预后的重要因素。肿瘤数目、肝内转移以及BCLC分期均可有效提示原发性肝癌患者自身状态及肿瘤的进展情况，故而可影响患者预后，而KRAS基因状态同样进入了Cox回归模型，提示KRAS基因状态也对患者临床预后有着重要的影响。此外，通过Kaplan-Meier生存分析以及Cox多因素分析，进一步确定了KRAS基因状态与患者TACE术后预后具有密切关系，可能成为预测患者术后预后的重要因素之一。KRAS基因突变，可能是导致患者术后预后较差的因素，因此关注肝癌TACE患者KRAS基因状态，对于提前制订相关治疗计划具有重要价值。
但是由于本研究纳入样本量相对较小，研究结果可能存在一定的偏差，后期研究将进一步扩大研究样本量，以获得更为可靠的临床研究数据。
综上所述，KRAS基因突变在原发性肝癌中较为常见，与患者TACE术后不良预后密切相关，可成为患者临床预后监测的潜在指标。
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注：a, KRAS基因12、13密码子野生型基因序列；b, KRAS基因12密码子GGT→GAT突变；c, KRAS基因12密码子GGT→GTT突变；d, KRAS基因13密码子GGC→GAC突变。
图 1 KRAS基因12、13密码子序列突变图谱
Figure 1. Mutation map of KRAS gene codons 12 and 13
图 2 KRAS基因状态与患者PFS的关系
Figure 2. Relationship between KRAS gene status and progression-free survival analysis of patients
图 3 KRAS基因状态与患者OS的关系
Figure 3. Relationship between KRAS gene status and overall survival analysis of patients
表 1 KRAS基因突变状态与患者临床特征的关系
Table 1. The relationship between KRAS gene mutation status and clinical characteristics of patients
临床资料 KRAS突变型
(n=34)KRAS野生型
(n=63)统计值 P值 性别(例) χ2=0.370 0.543 男 20 41 女 14 22 年龄(岁) 55.12±14.21 56.93±10.04 t=0.730 0.468 乙型肝炎病史(例) χ2=0.057 0.811 阴性 30 56 阳性 4 7 ALT(U/L) 49.85±14.20 51.24±15.22 t=0.439 0.662 凝血酶原时间(s) 12.83±1.84 13.02±2.10 t=0.443 0.659 总胆红素(mmol/L) 17.94±3.73 18.05±3.16 t=0.153 0.878 白蛋白(g/L) 40.27±6.49 40.53±5.98 t=0.198 0.843 AFP(ng/L) 438.95±109.32 409.64±97.58 t=1.353 0.179 肿瘤大小(cm) 7.39±2.30 7.02±2.15 t=0.789 0.432 肝硬化(例) χ2=0.035 0.852 有 27 49 无 7 14 肝内转移(例) χ2=3.965 0.047 有 16 17 无 18 46 肿瘤数目(例) χ2=6.593 0.010 单个 23 56 多个 11 7 腹水(例) χ2=0.057 0.811 无 31 55 有 3 8 Child-Pugh分级(例) χ2=0.056 0.812 A 24 43 B 10 20 BCLC分期(例) χ2=0.074 0.785 B 22 39 C 12 24 
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表 2 影响患者预后的Cox分析
Table 2. Cox analysis affecting patient outcomes
自变量 RR 95%CI P值 性别(男性=0，女性=1) 2.734 0.983~7.935 0.283 年龄(≥60岁=0，＜60岁=1) 3.038 0.627~10.293 0.276 KRAS基因状态(突变型=0，野生型=1) 18.273 5.584~98.305 0.001 乙型肝炎病史(有=0，无=1) 5.484 0.719~9.380 0.193 ALT(≥40 U/L=0，＜40 U/L=1) 2.079 0.417~12.953 0.389 凝血酶原时间(≥12 s=0，＜12 s=1) 1.092 0.271~9.182 0.849 总胆红素(≥18 nmol/L=0，＜18
nmol/L=1)1.684 0.495~7.293 0.711 白蛋白(≥40 g/L=0，＜40 g/L=1) 2.087 0.408~11.235 0.419 AFP(≥400 ng/L=0，＜400 ng/L=1) 2.193 0.602~11.293 0.619 肿瘤大小(≥7 cm=0，＜7 cm=1) 2.183 0.485~7.304 0.280 肝硬化(有=0，无=1) 1.804 0.198~10.237 0.695 肝内转移(有=0，无=1) 11.475 3.029~56.490 0.018 肿瘤数目(单发=0，多发=1) 10.038 2.973~19.328 0.021 腹水(有=0，无=1) 2.013 0.421~8.106 0.174 Child-Pugh分级(A=0，B=1) 2.189 0.569~7.491 0.209 BCLC分期(B=0，C=1) 12.384 2.385~29.305 0.011
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