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曲美他嗪对胆管缺血再灌注损伤大鼠模型的影响及其机制
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.021
Effect of trimetazidine on a rat model of bile duct ischemia-reperfusion injury and its mechanism
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摘要:
目的 探究曲美他嗪对大鼠缺血性胆管损伤的作用及其相关机制。 方法 雄性SD大鼠40只，随机分为假手术组(Sham组，n=10)、胆管缺血再灌注损伤组(BIRI组，n=10)、曲美他嗪预处理6 h组(TMZ-6h组，n=10)以及曲美他嗪预处理3 d组(TMZ-3d组，n=10)。缺血时间30 min，再灌注24 h后取材；HE染色病理切片观察各组胆管损伤情况，检测血清ALT、ALP、DBil水平，胆管组织内超氧化物歧化酶(SOD)酶活力和丙二醛(MDA)水平，Western Blot检测氧化应激和凋亡相关信号分子，如核因子红系2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)、抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)和半胱天冬酶-3(Caspase-3)。计量资料多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Sidak t检验。 结果 HE染色示BIRI组大鼠胆管上皮细胞部分连续性中断、坏死脱落，TMZ-6 h组胆管组织无明显变化，TMZ-3 d组胆管上皮细胞边缘较清晰、少量坏死脱落细胞。与Sham组相比，BIRI组ALT、ALP、DBil、MDA水平均显著升高(P值均＜0.05)，TMZ-3 d组ALT、ALP、DBil、MDA水平与BIRI组相比均显著降低(P值均＜0.05)，TMZ-6 h组与BIRI组相比无明显变化(P值均＞0.05)。与Sham组相比，BIRI组SOD酶活力显著下降(P＜0.05)，TMZ-3 d组与BIRI组相比显著增高(P＜0.05)，TMZ-6 h组与BIRI组相比无明显变化(P＞0.05)。与Sham组相比，BIRI组Nrf2、HO-1、Caspase-3表达水平均显著升高(P值均＜0.05)，Bcl-2表达水平显著降低(P＜0.05)；TMZ-3 d组Nrf2、HO-1、Bcl-2表达水平与BIRI组相比显著增加(P值均＜0.05)，Caspase-3表达水平显著降低(P＜0.05)；TMZ-6 h组Nrf2、HO-1、Bcl-2、Caspase-3与BIRI组相比无明显变化(P值均＞0.05)。 结论 曲美他嗪可降低大鼠胆管缺血再灌注损伤，其机制可能与抑制胆管细胞内氧化应激水平降低细胞凋亡有关。 -
关键词:
- 再灌注损伤 /
- 胆管 /
- 曲美他嗪 /
- 大鼠, Sprague-Dawley
Abstract:Objective To investigate the effect of trimetazidine on ischemic bile duct injury in rats and related mechanism. Methods A total of 40 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into sham-operation group (Sham group with 10 rats), bile duct ischemia-reperfusion injury group (BIRI group with 10 rats), 6-hour trimetazidine pretreatment group (TMZ-6h group with 10 rats), and 3-day trimetazidine pretreatment group (TMZ-3d group with 10 rats). The ischemia time was 30 minutes, and samples were collected after 24 hours of reperfusion. HE staining was used to observe bile duct injury, and the serum levels of alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), and direct bilirubin (DBil) were measured, as well as the activity of superoxide dismutase (SOD) and the level of malondialdehyde (MDA) in bile duct tissue; Western Blot was used to measure the levels of the signal molecules related to oxidative stress and apoptosis, such as nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), heme oxygenase-1 (HO-1), B-cell lymphoma-2 (Bcl-2), and caspase-3. A one-way analysis of variance was used for comparison of continuous data between multiple groups, and the Sidak t-test was used for further comparison between two groups. Results HE staining showed continuous interruption, necrosis, and exfoliation of bile duct epithelial cells in the BIRI group and no significant change in bile duct tissue in the TMZ-6h group, and in the TMZ-3d group, the bile duct epithelial cells had clear boundaries with a small amount of necrotic and exfoliated cells. Compared with the Sham group, the BIRI group had significant increases in the levels of ALT, ALP, DBil, and MDA (all P < 0.05); compared with the BIRI group, the TMZ-3d group had significant reductions in the levels of ALT, ALP, DBil, and MDA (all P < 0.05); there were no significant differences between the TMZ-6h group and the BIRI group (all P > 0.05). Compared with the Sham group, the BIRI group had a significant reduction in SOD activity (P < 0.05), the TMZ-3d group had a significant increase compared with the BIRI group (P < 0.05), and there was no significant difference between the TMZ-6h group and the BIRI group (P > 0.05). Compared with the Sham group, the BIRI group had significant increases in the expression levels of Nrf2, HO-1, and caspase-3 (all P < 0.05) and a significant reduction in the expression level of Bcl-2 (P < 0.05); compared with the BIRI group, the TMZ-3d group had significant increases in the expression levels of Nrf2, HO-1, and Bcl-2 (P < 0.05) and a significant reduction in the expression level of caspase-3 (P < 0.05); there were no significant differences in Nrf2, HO-1, Bcl-2, and caspase-3 between the TMZ-6h group and the BIRI group (all P > 0.05). Conclusion Trimetazidine can reduce bile duct ischemia-reperfusion injury in rats, possibly by inhibiting the level of oxidative stress in bile duct cells and reducing cell apoptosis. -
Key words:
- Reperfusion Injury /
- Bile Ducts /
- Trimetazidine /
- Rats, Sprague-Dawley
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缺血性胆管损伤(ischemic-type biliary lesions, ITBL)是肝移植术后严重并发症之一，往往需要反复进行侵入性胆道手术，最终可能导致患者再次移植甚至死亡[1]。ITBL的主要发病原因为器官的缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI)，表现为供肝非吻合口部位变薄、狭窄、扩张等，影响患者肝功能，由于其发病率较高且患者预后较差，因此探究降低ITBL发生率的新方法，提高肝移植手术成功率具有重要临床意义[2-3]。曲美他嗪(Trimetazidine, TMZ)是一种调节代谢抗氧化抗缺血的药物，在临床上被广泛用于治疗缺血性心脏病，可通过提高细胞缺氧状态下的能量利用和抗氧化应激、抗凋亡能力等途径增强细胞的缺血缺氧耐受力[4]。已有相关研究[5]表明，TMZ可减轻大鼠肝脏IRI，但其对胆管IRI的作用尚不明确。本研究拟通过构建大鼠ITBL模型，探明TMZ对ITBL的保护作用及其潜在机制，为减轻ITBL丰富思路。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
雄性SPF级SD大鼠，体质量在200~250 g之间，购自北京维通利华有限公司，饲养在昼夜轮替各12 h的环境中，自由饮食，适应环境1周后开始实验。实验动物生产许可证编号：SCXK(京)2016-0006；实验动物使用许可证编号：SYXK(津)2019-0004。
1.2 主要试剂
TMZ(法国施维雅公司)，水合氯醛(美国Sigma公司)，超氧化物歧化酶(SOD)检测试剂盒、脂质氧化检测试剂盒、BCA蛋白定量试剂盒(上海碧云天公司)，SDS-PAGE凝胶制备试剂盒(武汉博士德生物公司)，兔抗人核因子红系2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)、抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、半胱天冬酶-3(Caspase-3)、β-肌动蛋白(β-actin)以及山羊抗兔IgG(英国Abcam公司)。
1.3 方法
1.3.1 分组
采用随机数字表法将40只大鼠随机分为4组：(1)假手术组(Sham组，n=10)；(2)胆管缺血模型组(BIRI组，n=10)；(3)术前6 h TMZ预处理组(TMZ-6h组，n=10)，术前6 h TMZ灌胃(10 mg/kg)；(4)术前3 d TMZ预处理组(TMZ-3d组，n=10)，术前3 d每天TMZ灌胃(10 mg·kg-1·d-1)。Sham组、BIRI组、TMZ- 6h组术前3 d每天给予和TMZ-3d组相同液体量的生理盐水灌胃。
1.3.2 大鼠ITBL模型构建和取材
术前12 h禁食，4 h禁水。5%水合氯醛(0.6 mL/100 g)腹腔注射麻醉，常规备皮，消毒铺巾，取腹部正中切口进入腹腔；充分暴露肝脏及其周围组织，离断肝脏周围韧带，再向上翻动肝脏，显露胆总管、门静脉及肝固有动脉，同时离断胃及十二指肠周围韧带。使用无损伤血管夹在近肝门处夹闭肝固有动脉和胆总管远端，30 min后松开血管夹恢复血供并关腹。Sham组仅充分暴露肝脏并翻动肝脏后关腹。各组大鼠术后24 h再次麻醉后开腹，使用5 mL注射器从下腔静脉采血2~3 mL，4 ℃ 3000 r/min离心10 min，收集血清-80 ℃保存。每组各取5只大鼠胆管组织浸泡于10%多聚甲醛中固定。每组剩余的5只大鼠胆管组织在冰面上用组织剪剪碎后放入-80 ℃冰箱保存。
1.3.3 胆管组织病理学检查
取出固定48 h后的胆管组织，修剪后冲洗、脱水，再放入二甲苯中进行透明处理，然后石蜡包埋，切片，60 ℃烤箱烘烤2 h，置于载玻片后放入45 ℃恒温箱中烘干；二甲苯脱蜡、组织软化，苏木精、伊红染色，显微镜下观察胆管形态。
1.3.4 血清生化检测
取已收集的血清采用全自动生化分析仪检测ALT、ALP、DBil等指标。
1.3.5 SOD活性、丙二醛(MDA)水平检测
每组取出5只大鼠胆管组织分别称重，加入RIPA进行匀浆；将匀浆液4 ℃ 12 000×g离心5 min收集上清作为待测样品，用BCA法检测各组裂解液中蛋白浓度。依据说明书步骤完成每步操作，并使用酶标仪测量相应波长的吸光度。再根据各组蛋白浓度计算出每毫克蛋白的SOD活力单位和MDA水平。
1.3.6 Western Blot检测蛋白表达
将第5步所得剩余样本，98 ℃金属浴10 min使蛋白充分变性。依次进行电泳、转模、封闭、一抗孵育过夜，TBST洗涤3次，每次10 min，二抗孵育，TBST再次洗涤3次，曝光。
1.4 统计学方法
应用GraphPad Prism 9.0软件进行统计分析并绘制相应数据统计图。计量资料以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用Sidak t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 胆管病理变化
术后24 h(再灌注24 h)，Sham组大鼠胆管组织上皮细胞连续性完整，结构正常；BIRI组可观察到大鼠不连续的胆管上皮，伴坏死脱落，少量炎细胞浸润；TMZ-6h组与BIRI组相比，无明显改善；TMZ-3d组大鼠胆管上皮边缘较清晰，少量坏死脱落细胞，与BIRI组相比显著好转(图 1)。
图 1 各组大鼠肝外胆管组织病理学变化(HE染色，×200)注：a，Sham组；b，BIRI组；c，TMZ-6h组；d，TMZ-3d组。Figure 1. Histopathological changes of extrahepatic bile duct of rats in each group (HE, ×200)2.2 血清ALT、ALP、DBil变化
与Sham组相比，BIRI组ALT、ALP、DBil水平均明显升高(P值均＜0.05)；TMZ-6h组与BIRI组相比，ALT、ALP、DBil水平差异均无统计学意义(P值均＞0.05)；TMZ-3d组与BIRI组相比，ALT、ALP、DBil水平均显著降低(P值均＜0.05)(表 1)。
表 1 各组大鼠血生化指标和胆管组织氧化应激指标比较结果Table 1. Comparison of blood biochemical indexes and bile duct tissue oxidative stress indexes in each group指标 Sham组 BIRI组 TMZ-6h组 TMZ-3d组 F值 P值 ALT(U/L) 35.20±4.32 431.20±22.841) 400.60±22.13 286.60±28.382) 352.7 ＜0.001 ALP(U/L) 81.80±7.85 452.40±31.091) 459.40±44.67 288.40±32.342) 155.2 ＜0.001 DBil(μmol/L) 4.06±0.73 57.21±5.261) 55.46±6.17 9.52±3.172) 216.0 ＜0.001 SOD(U/mg) 315.00±8.51 95.60±7.791) 92.20±10.23 187.40±11.672) 469.2 ＜0.001 MDA(nmol/mg) 1.96±0.41 6.50±0.581) 6.36±0.85 4.18±0.492) 50.1 ＜0.001 注：与Sham组比较，1)P＜0.05；与BIRI组比较，2)P＜0.05。ALT、ALP、DBil水平检测每组样本量为10，SOD、MDA水平检测每组样本量为5。 2.3 胆管组织SOD、MDA变化
与Sham组相比，BIRI组胆管组织中的SOD活性显著降低(P＜0.05)，TMZ-6h组与BIRI组相比无统计学差异(P＞0.05)，TMZ-3d组则显著高于BIRI组(P＜0.05)(表 1)。与Sham组比较，BIRI组胆管组织中MDA水平明显升高(P＜0.05)，TMZ-6h组相较于BIRI组无统计学差异(P＞0.05)，TMZ-3d组与BIRI组相比显著降低(P＜0.05)(表 1)。2.4氧化应激和凋亡相关蛋白表达变化与Sham组相比，BIRI组Nrf2、HO-1及活化的Caspase-3蛋白表达水平均显著升高，Bcl-2蛋白表达水平显著降低(P值均＜0.05)；TMZ-6h组Nrf2、HO-1、Bcl-2及活化的Caspase-3蛋白表达水平与BIRI组相比差异均无统计学意义(P值均＞0.05)；TMZ-3d组Nrf2、HO-1和Bcl-2蛋白表达水平较BIRI组明显增高，而活化的Caspase-3表达水平明显降低(P值均＜0.05)(图 2)。
图 2 各组大鼠胆管组织氧化应激与凋亡相关蛋白表达水平Figure 2. Expression levels of oxidative stress and apoptosis related proteins in bile duct tissue of rats in each group3. 讨论
目前常用的大鼠胆管IRI模型有：Kamada等[6]的“双袖套法”原位肝移植模型，Zhao等[7]建立的大鼠自体肝移植模型，以及夹闭再通肝左、右动脉和胆管的IRI模型[8]。原位肝移植模型虽最真实地还原了临床肝移植手术过程，但存在操作难度大、术后异体免疫排斥反应等缺点。自体肝移植模型虽无异体免疫排斥反应，但因上肝和下肝等所有操作均在同一只大鼠身上完成，存在手术时间过长等问题。夹闭再通肝动脉和胆管这一方法操作简便，且较好地模拟了胆管组织缺血和再灌注的全过程，是研究胆管IRI的较理想方法。因此笔者团队选择该方法作为研究胆管IRI的模型。
TMZ作为良好的抗心绞痛药物，其作用机制是通过促进细胞在缺氧状态下ATP的形成和减轻酸中毒来改善缺血心肌的代谢[9]。2021年一项关于猪肾移植的研究[10]表明，TMZ可通过减轻氧化应激、炎症细胞因子的释放，维持线粒体功能、细胞能量平衡，发挥肾脏保护作用。另一项关于大鼠肝移植的研究[11]揭示了TMZ可通过激活AMPK途径抑制细胞内质网应激，减轻肝移植供肝的IRI。这些研究均提示TMZ对细胞IRI具有一定的保护作用。为探究TMZ对肝移植术后缺血胆管组织是否具有保护作用，笔者利用大鼠胆管缺血性损伤模型加以验证。首先TMZ预处理6 h后，胆管IRI并未明显改善；随后参考文献[12]方法将TMZ预处理时间延长至3 d，胆管IRI发生了较显著改善。这表明TMZ对大鼠胆管IRI的保护作用并不能立即生效，而需要一定的作用时间，原因可能是由于TMZ发挥作用具有一定的时间依赖性。另外，本研究只观察了再灌注24 h的胆管组织，而TMZ对再灌注更长期的胆管组织变化的影响仍需进一步明确。血清ALT、ALP、DBil等是临床上常用的胆道疾病检测指标，具有较好的特异性。通过对这些指标的检测，说明了TMZ对胆管IRI的保护作用。
当器官发生IRI时，细胞产生大量活性氧自由基(ROS)，诱导细胞大分子氧化修饰，抑制蛋白质功能，损伤线粒体DNA等，促进细胞凋亡，导致器官损伤[13]。SOD是组织细胞内的一种重要抗氧化酶；MDA是生物体内ROS作用于脂质发生过氧化反应生成的产物，MDA的集聚能加剧细胞膜的损伤。因此检测组织内SOD和MDA水平可间接反映机体氧化应激程度。本研究通过检测大鼠胆管IRI后，胆管组织内的SOD、MDA水平，证明了氧化应激反应参与胆管IRI过程，同时TMZ减轻了胆管IRI过程中的氧化应激现象。值得注意的是，在TMZ预处理6 h后，大鼠胆管组织SOD和MDA水平与BIRI组相比无明显变化，这与本研究胆管组织病理结果相吻合。
Nrf2是组织细胞内广谱的调节氧化应激的关键因子，参与了多条抗氧化应激、抗凋亡通路[14]；HO-1是Nrf2下游直接发挥抗氧化应激作用的关键酶之一，能够抑制组织细胞发生的氧化应激、凋亡等过程。有研究[15]发现，通过给予小鼠促进Nrf2释放的药物，增加HO-1的表达，减轻了小鼠肝脏IRI。为进一步明确TMZ减轻胆管IRI的机制，本研究将Nrf2和HO-1作为氧化应激通路的标志物，通过Western Blot检测了各组大鼠胆管组织中两种蛋白的表达情况，同时检测了凋亡经典信号分子Bcl-2和Caspase-3蛋白表达情况，以明确组织凋亡情况，研究结果表明TMZ可能通过Nrf2/HO-1通路，降低大鼠胆管细胞凋亡，减轻胆管IRI。
综上，本研究证明了TMZ预处理可改善胆管IRI。其机制可能为TMZ激活Nrf2，促进HO-1的表达，抑制了胆管细胞的氧化应激和凋亡。这为未来临床治疗肝移植后ITBL提供了新的思路。关于TMZ的有效给药方案，笔者团队会进一步加以探究。
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注：a，Sham组；b，BIRI组；c，TMZ-6h组；d，TMZ-3d组。
图 1 各组大鼠肝外胆管组织病理学变化(HE染色，×200)
Figure 1. Histopathological changes of extrahepatic bile duct of rats in each group (HE, ×200)
图 2 各组大鼠胆管组织氧化应激与凋亡相关蛋白表达水平
Figure 2. Expression levels of oxidative stress and apoptosis related proteins in bile duct tissue of rats in each group
表 1 各组大鼠血生化指标和胆管组织氧化应激指标比较结果
Table 1. Comparison of blood biochemical indexes and bile duct tissue oxidative stress indexes in each group
指标 Sham组 BIRI组 TMZ-6h组 TMZ-3d组 F值 P值 ALT(U/L) 35.20±4.32 431.20±22.841) 400.60±22.13 286.60±28.382) 352.7 ＜0.001 ALP(U/L) 81.80±7.85 452.40±31.091) 459.40±44.67 288.40±32.342) 155.2 ＜0.001 DBil(μmol/L) 4.06±0.73 57.21±5.261) 55.46±6.17 9.52±3.172) 216.0 ＜0.001 SOD(U/mg) 315.00±8.51 95.60±7.791) 92.20±10.23 187.40±11.672) 469.2 ＜0.001 MDA(nmol/mg) 1.96±0.41 6.50±0.581) 6.36±0.85 4.18±0.492) 50.1 ＜0.001 注：与Sham组比较，1)P＜0.05；与BIRI组比较，2)P＜0.05。ALT、ALP、DBil水平检测每组样本量为10，SOD、MDA水平检测每组样本量为5。 
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[1] van LEEUWEN OB, van REEVEN M, van der HELM D, et al. Donor hepatectomy time influences ischemia-reperfusion injury of the biliary tree in donation after circulatory death liver transplantation[J]. Surgery, 2020, 168(1): 160-166. DOI: 10.1016/j.surg.2020.02.005. [2] ZHANG YC, LIU W, FU BS, et al. Therapeutic potentials of umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells for ischemic-type biliary lesions following liver transplantation[J]. Cytotherapy, 2017, 19(2): 194-199. DOI: 10.1016/j.jcyt.2016.11.005. [3] van RIJN R, van LEEUWEN OB, MATTON APM, et al. Hypothermic oxygenated machine perfusion reduces bile duct reperfusion injury after transplantation of donation after circulatory death livers[J]. Liver Transpl, 2018, 24(5): 655-664. DOI: 10.1002/lt.25023. [4] TSIOUFIS K, ANDRIKOPOULOS G, MANOLIS A. Trimetazidine and cardioprotection: facts and perspectives[J]. Angiology, 2015, 66(3): 204-210. DOI: 10.1177/0003319714530040. [5] SETTAF A, MORIN D, LAMCHOURI F, et al. Trimetazidine ameliorates the hepatic injury associated with ischaemia-reperfusion in rats[J]. Pharmacol Res, 1999, 39(3): 211-216. DOI: 10.1006/phrs.1998.0427. [6] KAMADA N, CALNE RY. Orthotopic liver transplantation in the rat. Technique using cuff for portal vein anastomosis and biliary drainage[J]. Transplantation, 1979, 28(1): 47-50. [7] ZHAO HF, ZHANG GW, ZHOU J, et al. Biliary tract injury caused by different relative warm ischemia time in liver transplantation in rats[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2009, 8(3): 247-254. [8] ZHANG GD, LIU BX, BAO MS. Ischemia-reperfusion injury of intrahepatic bile duct epithelium in rats and the protective effect of Salvia Miltiorrhiza[J]. Chin J Hepatobiliary Surg, 2005, 11(3): 193-194. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2005.03.020.张国栋, 刘冰新, 鲍民生. 大鼠肝内胆管上皮缺血再灌注损伤及丹参的保护作用[J]. 中华肝胆外科杂志, 2005, 11(3): 193-194. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2005.03.020. [9] MARZILLI M, VINEREANU D, LOPASCHUK G, et al. Trimetazidine in cardiovascular medicine[J]. Int J Cardiol, 2019, 293: 39-44. DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.05.063. [10] GUPTA K, PANDEY S, BAGANG N, et al. Trimetazidine an emerging paradigm in renal therapeutics: Preclinical and clinical insights[J]. Eur J Pharmacol, 2021, 913: 174624. DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174624. [11] MAHFOUDH BOUSSAID A, SELMI R, BEJAOUI M, et al. Effectiveness of a single versus repeated administration of trimetazidine in the protection against warm ischemia/reperfusion injury of rat liver[J]. Turk J Med Sci, 2016, 46(4): 1258-1264. DOI: 10.3906/sag-1505-102. [12] ZAOUALI MA, BONCOMPAGNI E, REITER RJ, et al. AMPK involvement in endoplasmic reticulum stress and autophagy modulation after fatty liver graft preservation: a role for melatonin and trimetazidine cocktail[J]. J Pineal Res, 2013, 55(1): 65-78. DOI: 10.1111/jpi.12051. [13] LI Z, ZENG YH, WANG K, et al. Research advances in the prevention and treatment of hepatic ischemia-reperfusion injury with traditional Chinese medicine components[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38(2): 471-476. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.044.李振, 曾意豪, 王科, 等. 中医药成分防治肝缺血再灌注损伤的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 471-476. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.044. [14] TONELLI C, CHIO ⅡC, TUVESON DA. Transcriptional regulation by Nrf2[J]. Antioxid Redox Signal, 2018, 29(17): 1727-1745. DOI: 10.1089/ars.2017.7342. [15] XUE R, QIU J, WEI S, et al. Lycopene alleviates hepatic ischemia reperfusion injury via the Nrf2/HO-1 pathway mediated NLRP3 inflammasome inhibition in Kupffer cells[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(8): 631. DOI: 10.21037/atm-20-7084. 期刊类型引用(0)
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