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脂肪量和肥胖相关基因多态性与非酒精性脂肪性肝病易感性的关系
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.12.009
Association of fat mass- and obesity-associated gene (FTO) polymorphisms with susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease
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摘要:
目的 探讨我国青岛地区汉族人群脂肪量和肥胖相关基因(FTO) rs1421085、rs9939609、rs8050136多态性与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)易感性的关系。 方法 纳入自2018年6月—2019年6月就诊于青岛市市立医院及城阳区人民医院的NAFLD患者(119例)及体检人群(187例)。采集参与者基本信息，抽取空腹静脉血并检测生化指标。提取全血DNA并采用聚合酶链式反应结合测序的方法鉴定FTO基因多态性。计量资料两组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，基因型分布等定性资料两组间比较采用χ2检验，并计算等位基因频率风险系数比值比和95%CI，评估等位基因与NAFLD风险的关系。 结果 NAFLD和对照组基本信息进行比较，两组间年龄、BMI、ALT、GGT、TG及胆红素(Bil)差异均具有统计学意义(P值均＜0.05)。基因型鉴定结果显示，rs1421085(TT、CT、CC)，rs8050136(TT、CT、CC)，rs9939609(TT、AT、AA)位点均具有3种基因型。NAFLD和对照组中FTO rs1421085、rs9939609、rs8050136等位基因频率和基因型比较，分布差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。对不同基因型携带者进行比较，各临床指标差异亦均无统计学意义(P值均＞0.05)。 结论 青岛地区汉族人群FTO rs1421085、rs9939609、rs8050136多态性与NAFLD易感性无显著关系。 Abstract:Objective To investigate the relationship between Fat Mass- and obesity-associated gene (FTO) polymorphisms and the susceptibility of non-alcohol-related fatty liver disease (NAFLD) in a Han population from Qingdao region of China. Methods A total of 119 NAFLD patients were recruited from Qingdao Municipal Hospital and Chengyang District People's Hospital and 187 control individuals who received annual physical examination were also included. Their clinicopathological information and study questionnaire were collected. Their fasting venous blood was extracted for biochemical analyses and FTO polymorphism genotyping using the polymerase chain reaction combined with DNA sequencing. The data were statistically assessed. Results The data showed statistically significant differences in age, BMI, ALT, GGT, TG and Bil between NAFLD patients and normal controls (all P < 0.05). FTO polymorphism genotyping data showed three genotypes of FTO rs1421085 (TT, CT, and CC), rs8050136 (TT, CT, and CC) and rs9939609 (TT, AT, AA). However, there was no statistical difference in both allele frequency and genotype of FTO rs1421085, rs9939609, and rs8050136 between NAFLD and controls (all P > 0.05) and there was also no statistical difference in clinical parameters among these genotype carriers (all P > 0.05). Conclusion NAFLD patients showed significantly statistical differences in age, BMI, ALT, GGT, TG, and BIL vs. those of normal controls. However, this study did not find any association of FTO rs1421085, rs9939609, and rs8050136 polymorphisms with NAFLD susceptibility in this Qingdao region of Han Chinese population. -
原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤之一，其在我国发病率居恶性肿瘤的第4位，肿瘤相关死亡第2位[1]。肝细胞癌(HCC)是肝癌中的最常见的类型，是目前全球第五大恶性肿瘤。慢性肝脏疾病患者，如患有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等，是HCC的主要高危人群。中国的新发病例数及死亡病例数均占了全球的50%左右，因此HCC严重影响我国人民的健康[2]。
对于肝癌患者的根治性治疗，目前主要有肝切除术(liver resection, LR)和肝移植术(liver transplantation, LT)两种方法[3-4]，2种方法的选择取决于医院和医生的水平、患者的意愿及身体状况等。为了提高对这2种治疗方法结果的认识，更好的指导临床，本文回顾性分析了首都医科大学附属北京佑安医院171例HCC患者治疗后3年的随访资料，比较LR和LT 2种方法的临床治疗效果。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2009年3月—2014年3月在本院首次接受LR或LT的HCC患者171例，依据治疗方式的不同分为LR组(n=83)和LT组(n=88)。LT组患者肝癌的分期依照UICC/AJCC第7版及巴塞罗那分期(BCLC)进行。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：(1)病理确诊符合HCC的诊断标准；(2)LR及LT治疗均在适应证内。排除标准：(1)既往有恶性肿瘤病史；(2)术前曾行抗肿瘤治疗；(3)术后有肿瘤残留；(4)合并严重糖尿病、高血压、心脏病、肾脏病等可能影响生存期的疾病。
1.3 随访情况
患者经过门诊及电话随访，随访主要终点为死亡或随访满3年(36个月)，次要终点为检测到肿瘤复发。
1.4 伦理学审查
本研究获得首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会审批，批号：LL-2018-031-K。受试者均签署知情同意书。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。分类资料组间比较使用χ2检验。比较亚组间无瘤生存期和总生存期的差异使用Kaplan-Meier和log-rank检验。检测影响预后的因素使用单因素和多因素Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
171例HCC患者中男142例(83.04%)，女29例(16.96%)。95例(55.56%)患者在50岁以下。3年随访期间共有20例(11.70%)患者失访。3年随访结束时，69例(40.35%)患者肿瘤复发，32例(18.71%)患者发生HCC相关死亡(表 1)。
表 1 肝癌患者的基本资料指标 例数(n=171) 手术类型 χ2值 P值 LR组(n=83) LT组(n=88) 性别(例) 0.192 0.661 男 142 70 72 女 29 13 16 年龄(例) 0.117 0.732 ≤50岁 95 45 50 >50岁 76 38 38 潜在肝病(例) 2.333 0.311 HBV 153 76 77 HCV 17 6 11 其他 1 1 0 肿瘤位置(例) 1.161 0.281 右叶 119 61 58 非右叶或多叶 52 22 30 肿瘤数目(例) 29.649 <0.001 单发 113 38 75 多发 58 45 13 肿瘤大小(例) 46.383 <0.001 <3 cm 72 13 59 3~5 cm 62 43 19 >5 cm 37 27 10 AFP (例) 3.350 0.187 <20 ng/ml 82 42 40 20~400 ng/ml 52 20 32 >400 ng/ml 37 21 16 TNM分期(例) 0.174 0.677 Ⅰ+Ⅱ 117 57 63 Ⅲ+Ⅳ 54 26 25 BCLC肝癌分期(例) 0.057 0.972 A 87 42 45 B 44 22 22 C 40 19 21 Child-Pugh分级(例) 7.833 0.005 C 140 75 65 B+C 31 8 23 病理分级(例) 2.573 0.276 低分化 29 18 11 中分化 113 52 61 高分化 29 13 16 肿瘤复发(例) 4.121 0.042 否 102 43 59 是 69 40 29 HCC所致死亡(例) 0.937 0.333 否 139 65 74 是 32 18 14 从基础数据上可以看出，LT组较LR组的单发肿瘤比例更多、肿瘤更小、Child-Pugh分期更高、复发率更低(P值均<0.05)，而其他的指标如性别、年龄、潜在肝病、肿瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分级2组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表 1)。
2.2 无瘤生存期和总生存期
随访3年，LR组患者无瘤生存率是46.02%，而LT组患者的无瘤生存率为80.71%，两组差异具有统计学意义(P=0.006)(图 1)；LR组患者的总生存率是76.44%，LT组患者的总生存率为86.99%，两组比较差异无统计学意义(P=0.219)(图 2)。
2.3 HCC患者结局的影响因素分析
使用Cox生存分析方法分析无瘤生存期、总生存期和临床特征之间的相关性。在无瘤生存期的单因素分析中，治疗方法和TNM分期是无瘤生存期的影响因素(P值均<0.05)(表 2)。多因素分析结果显示，治疗方法和TNM期是HCC患者无瘤生存期的独立预后因素[RR(95% CI)分别为0.239(0.093~0.612)、4.834(2.598~8.993)，P值分别为0.003、<0.001]。在总生存期的单因素分析中，TNM分期是无瘤生存期的影响因素(P<0.001)(表 2)。多因素分析发现TNM分期是HCC患者总生存期的独立预后因素[RR(95% CI)：4.970(2.052~12.037)，P<0.001]。
表 2 肝癌患者无瘤生存期和总生存期的单因素分析指标 无瘤生存期 总生存期 RR 95%CI P值 RR 95%CI P值 性别 男 1.000 1.000 女 0.539 0.213~1.367 0.193 0.474 0.110~2.034 0.315 年龄 ≤50岁 1.000 1.000 >50岁 1.023 0.570~1.838 0.939 0.678 0.281~1.636 0.387 肝病 HBV 1.000 1.000 HCV/其他 0.380 0.092~1.569 0.181 0.872 0.203~3.747 0.854 肿瘤位置 肝右叶 1.000 1.000 其他位置 0.816 0.422~1.581 0.548 0.693 0.254~1.893 0.475 肿瘤数目 单发 1.000 1.000 多发 1.513 0.833~2.751 0.174 1.491 0.628~3.542 0.365 肿瘤大小 <3 cm 1.000 1.000 <3 cm 1.000 1.000 3~5 cm 1.360 0.647~2.860 0.418 2.956 0.890~9.819 0.077 >5 cm 3.877 1.924~7.812 <0.001 5.595 1.721~18.189 0.004 AFP <20 ng/ml 1.000 1.000 20~400 ng/ml 1.862 0.861~4.025 0.114 0.982 1.699~12.123 0.003 >400 ng/ml 3.625 1.804~7.285 <0.001 4.539 1.699~12.123 0.003 TNM分期 Ⅰ-Ⅱ 1.000 1.000 Ⅲ 4.084 2.237~7.455 <0.001 4.985 2.058~12.076 <0.001 BCLC HCC分期 A 1.000 1.000 B 1.778 0.887~3.564 0.003 1.235 0.349~4.378 0.001 C 3.008 1.453~6.230 0.105 0.003 5.566 2.052~15.101 0.001 Child-Pugh分级 A 1.000 1.000 B+C 0.446 0.160~1.245 0.123 1.886 0.731~4.864 0.189 病理分期 低分化 1.000 1.000 中/高分化 0.813 0.378~1.750 0.597 0.524 0.203~1.350 0.181 治疗方法 LR 1.000 1.000 LT 3.383 1.334~8.579 0.010 0.474 0.140~1.610 0.232 3. 讨论
肝癌的治疗需要多学科协同、多种方法综合进行。目前临床上常用的肝癌治疗方法包括：LR、LT、局部消融治疗(射频消融治疗术为主)、经导管肝动脉化疗栓塞术、放射治疗、全身治疗(包括分子靶向治疗、免疫治疗、化疗、中医治疗等)等[3-5]。既往认为LT治疗的肝癌患者生存结局更好[5]。但是随着对HCC发生发展的探索、影像诊断水平的提高、局部和全身治疗方法的完善、手术技术的进步和术后多学科诊疗模式的形成，不同治疗下患者的最终结局，也随之而改善，有学者[6-7]提出目前LR治疗肝癌与LT同样取得理想效果。金子铮等[8]研究发现LT较LR治疗肝癌患者的5年生存率的优势，2005年—2011年较1989年—2004年明显缩小(73% vs 61%，77% vs 36%)，他们认为这种优势的缩小是由于手术水平的进步、围手术期对肝硬化治疗的优化和对于复发肿瘤多手段的治疗。除了总体变化趋势外，治疗的结果还和医院的水平、患者的状况等多个因素相关。本研究发现LT较LR治疗肝癌3年后肿瘤的复发率明显降低，而总生存率差别不显著。Shen等[9]回顾分析了1218例LT和2068例LR治疗肝癌的患者得出结论，LT比LR在无瘤生存率和总生存率上都有优势。矫学黎等[7]对352例LR和37例LT治疗的患者进行了统计分析后也得到了相似的结论。本研究中LT组较LR组的肿瘤复发率明显降低，与文献一致。另一项纳入9篇关于LT和LR治疗HCC效果研究的Meta分析[10]结果显示，HCC患者术后第1年两种治疗方法的总生存率相似，术后第5年LR组较LT组总生存率明显降低。这与本研究中两组总生存率的结果稍有差别。该研究还认为，与LR组相比，HCC患者术后3年LT组的获益才开始表现出来，而本研究的随访截点正好是3年，因此本研究结果与其他中心的研究结果并不矛盾。肿瘤复发才是病死率增加的开始，如果延长随访时间，本研究的总生存率也将出现显著性差异。故本研究数据结合文献检索的结果，支持LT较LR治疗肝癌更有优势。
从笔者的基础数据上可以看出，LT组较LR组的单发肿瘤更多、肿瘤更小、Child-Pugh分期更高，而其他的指标如性别、年龄、潜在肝病、肿瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分级2组比较差异均无统计学差异，这是因为在选择LT治疗的时候，兼顾疗效与公平，平衡考虑肿瘤患者预后，主观限制了总体的肿瘤数目和大小。LT较LR治疗肝癌患者的另一优势是不用考虑患者的肝功能，可以同时解决肿瘤和肝功能衰竭两大问题，本研究入组的LT患者中有2例是Child-Pugh C级。综上所述，LT更倾向于选择肝功能储备较差的早期肝癌患者，3年无瘤生存率令人满意。
LT也存在一定的缺点，比如供体的缺乏、术中并发症多、药物排异等，为了弥补这些缺点，目前已有较多研究在推动LT的进步，包括移植方法上的改进、治疗适应证的拓展、新型抗排异药物的研发和围手术期处理的优化等[11-14]。
本研究结果还得出TNM分期是无瘤生存期和总生存期的独立预测因素，支持TNM分期在临床上的重要作用，不但可以用于指导治疗方法的选择，还能预测术后结果。但是TNM分期也有缺点，淋巴结或远处脏器转移有时术前和术中难以准确评估，因此更好的判断预后的指标和方法也是研究的热点。
另外，本研究是单中心研究，基于现有的临床资料，还存在着样本量较小、随访时间短、纳入因素不全面等因素，而且对于手术切除范围、肝移植方法、供体类型、术后治疗、医疗成本、并发症情况等因素未纳入其中，局限了研究的意义。希望将来设计多中心、样本量更大的研究来弥补以上不足, 将更有利于临床工作的不断提升。
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表 1 FTO基因引物序列
Table 1. Primer sequence of FTO gene
位点 引物名称 引物序列5′-3′ rs9939609 primer 1 ACGTTGGATGTTCTAGGTTCCTTGCGACTG primer 2 ACGTTGGATGTCCCACTCCATTTCTGACTG rs1421085 primer 1 ACGTTGGATGGTAGCAGTTCAGGTCCTAAG primer 2 ACGTTGGATGGGAGACTACCCTACAAATTC rs8050136 primer 1 ACGTTGGATGTGACAGTGCCAGCTTCATAG primer 2 ACGTTGGATGAAGGCAAAAACCACAGGCTC 
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表 2 两组一般临床资料及相关实验室指标比较
Table 2. Comparison of general clinical data and related laboratory indicators between NAFLD and control group
项目 NAFLD(n=119) 对照组(n=187) 统计值 P值 年龄(岁) 43.00(39.00~45.25) 48.00(42.50~59.00) Z=-5.489 ＜0.001 男/女(例) 34/25 78/46 χ2=0.469 0.494 BMI(kg/m2) 26.44±2.57 23.88±3.24 t=5.891 ＜0.001 ALT(U/L) 23.71(18.94~44.49) 18.87(13.56~25.71) Z=-4.977 ＜0.001 AST(U/L) 23.65±8.00 22.35±8.46 t=1.111 0.268 GGT(U/L) 30.99(20.92~49.10) 23.45(17.35~31.66) Z=-4.217 ＜0.001 ALP(U/L) 70.31±18.64 75.2±23.23 t=-1.597 0.117 TG(mmol/L) 1.51(1.11~2.24) 1.16(0.90~1.68) Z=-3.508 ＜0.001 TC(mmol/L) 5.43±1.01 5.21±1.71 t=0.985 0.326 HDL(mmol/L) 1.29±0.50 1.33±0.57 t=-0.431 0.667 LDL(mmol/L) 3.23±0.71 3.28±1.57 t=-0.292 0.771 FPG(mmol/L) 5.07±1.27 4.66±0.98 t=2.702 0.007 Bil(μmol/L) 12.98±4.88 14.44±5.39 t=-1.978 0.049
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表 3 FTO基因型及等位基因的频率分布
Table 3. Frequency distribution of FTO genotypes and alleles
基因 NAFLD组(n=119) 对照组(n=187) χ2值 P值 OR 95%CI rs1421085 TT 93(78.15) 148(79.57) 0.067 0.795 0.928 0.529~1.628 CT 23(19.33) 33(17.74) CC 3(2.52) 5(2.69) T 209(87.82) 329(88.44) 0.055 0.815 0.942 0.570~1.556 C 29(12.18) 43(11.56) rs8050136 CC 92(77.31) 147(78.61) 0.370 0.831 0.927 0.533~1.612 CA 23(19.33) 32(17.11) AA 4(3.36) 8(4.28) C 207(86.97) 326(87.17) 0.005 1.000 0.983 0.606~1.595 A 31(13.03) 48(12.83) rs9939609 TT 94(79.66) 147(79.46) 1.549 0.213 0.715 0.421~1.214 AT 23(19.49) 33(17.84) AA 1(0.85) 5(2.70) T 211(89.41) 327(88.38) 0.153 0.696 1.110 0.658~1.871 A 25(10.59) 43(11.62) 注：rs1421085 CC基因型与rs9939609 AA基因型比例低，不适用于χ2检验，因此将其与杂合子合并后进行χ2检验，三个多态性位点基因型的OR值为合并后数据分别与TT、CC、TT基因型比较所得。
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表 4 rs1421085、rs9939609、rs8050136不同等位基因携带生化指标比较
Table 4. Comparison of biochemical indices of different alleles of rs1421085、rs9939609、rs8050136
指标 rs1421085 rs9939609 rs8050136 非C等位基因携带 C等位基因携带 非A等位基因携带 A等位基因携带 非A等位基因携带 A等位基因携带 BMI(kg/m2) 24.53±3.33 25.03±3.10 24.56±3.33 24.92±3.10 24.54±3.32 25.02±3.13 ALT(U/L) 20.04(14.7~28.95) 19.59(13.95~29.14) 20.01(14.63~28.65) 20.32(14.10~29.67) 20.01(14.67~28.57) 20.32(13.96~29.89) AST(U/L) 20.91(18.48~24.92) 20.37(18.38~25.42) 20.90(18.50~24.82) 20.58(18.24~25.39) 20.87(18.48~24.71) 21.40(18.38~25.44) GGT(U/L) 25.52(18.29~35.54) 27.11(18.84~38.38) 25.52(18.22~35.59) 27.11(19.06~36.28) 25.52(18.23~35.63) 27.11(19.01~35.13) ALP(U/L) 74.01(58.21~86.44) 66.94(57.62~77.79) 73.86(58.13~86.35) 67.89(58.51~79.50) 74.01(58.21~86.76) 66.94(57.62~77.79) FPG(mmol/L) 4.60(4.22~5.13) 4.70(4.20~5.09) 4.60(4.20~5.14) 4.70(4.21~5.09) 4.60(4.22~5.14) 4.66(4.20~5.08) TG(mmol/L) 1.26(0.96~1.84) 1.15(0.95~1.67) 1.26(0.97~1.83) 1.15(0.95~1.69) 1.27(0.97~1.84) 1.12(0.94~1.64) TC(mmol/L) 5.27(4.65~5.95) 5.11(4.56~5.92) 5.27(4.65~5.95) 5.11(4.58~5.89) 5.27(4.66~5.96) 5.11(4.56~5.85) HDL(mmol/L) 1.24(1.07~1.44) 1.24(1.01~1.42) 1.24(1.07~1.44) 1.26(1.06~1.43) 1.24(1.07~1.44) 1.26(1.04~1.42) LDL(mmol/L) 3.22(2.72~3.70) 3.13(2.74~3.58) 3.23(2.71~3.71) 3.11(2.75~3.56) 3.23(2.72~3.70) 3.11(2.74~3.55) Bil(μmol/L) 13.20(10.20~16.90) 14.45(10.53~17.20) 13.20(10.2~16.85) 14.45(10.33~17.30) 13.20(10.20~16.80) 14.45(10.43~17.30)
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