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长期使用恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者肾小管功能的影响
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.010
Influence of long-term use of entecavir on renal tubular function in patients with chronic hepatitis B
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摘要:
目的 分析长期使用恩替卡韦抗病毒治疗对慢性乙型肝炎(CHB)患者肾功能的可能影响，探索早期判断肾损伤的敏感指标。 方法 纳入2021—2022年南昌大学第一附属医院感染科门诊就诊的CHB患者，对125例恩替卡韦治疗1年以上的CHB患者(治疗组)和44例未进行抗病毒治疗的慢性HBV感染者(对照组)的血肌酐、肾小球滤过率(eGFR)以及尿α1微球蛋白(α1-MG)、β2微球蛋白(β2-MG)和N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平变化进行研究。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。计量资料两组间比较采用成组t检验或Mann-Whitney U检验。采用Logistic回归分析治疗组中尿α1-MG、β2-MG及NAG异常的独立影响因素。 结果 治疗组和对照组血肌酐水平和eGFR的差异均无统计学意义(t值分别为0.999、-1.259，P值均＞0.05)，且均在正常值范围内。但治疗组的尿α1-MG、β2-MG异常率(47.2%、42.4%)高于对照组(13.6%、13.6%)，组间差异均有统计学意义(χ2值分别为15.693、12.567，P值均＜0.001)。同时，这两个指标高于两倍正常值上限的比例，治疗组(18.4%、21.6%)亦高于对照组(2.3%、4.5%)，组间差异均有统计学意义(P值均＜0.05)；而尿NAG异常率治疗组和对照组比较(8.0% vs 6.8%)，差异无统计学意义(P＞0.05)，其大于两倍正常值上限的比例(8.8% vs 6.8%)，差异亦无统计学意义(P＞0.05)。两个以上肾小管损伤指标存在异常的比例在治疗组(33.6%)明显高于对照组(11.4%)，组间差异有统计学意义(χ2=8.519，P＜0.05)；但是单个指标异常率比较(16.0% vs 11.4%)，差异无统计学意义(P＞0.05)。 结论 恩替卡韦长期治疗CHB存在导致肾小管功能损伤的风险，两个以上肾损伤指标异常可帮助临床判断患者可能存在肾小管功能损伤，以便及时调整相关治疗。 Abstract:Objective To investigate the possible influence of long-term antiviral therapy with entecavir on renal function in patients with chronic hepatitis B (CHB) and the sensitive indicators for early identification of renal injury. Methods A cross-sectional real-world study was conducted for the clinical data of 125 CHB patients treated with entecavir for more than 1 year (treatment group) and 44 patients with chronic HBV infection who did not receive antiviral therapy (control group), including the changes in serum creatinine (SCr), estimated glomerular filtration rate (eGFR), and the levels of urinary α1 microglobulin (α1-MG), β2 microglobulin (β2-MG), and N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG). The chi-square test or the Fisher's exact test was used for comparison of categorical data between groups. The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups. The Logistic regression analysis was used to investigate independent influencing factors for abnormal urinary α1-MG, β2-MG, and NAG in the treatment group. Results There were no significant differences in SCr and eGFR between the treatment group and the control group (t=0.999 and -1.259, P > 0.05), and both indices were within the normal range in these two groups. The treatment group had significantly higher abnormal rates of urinary α1-MG and β2-MG than the control group (47.2%/42.4% vs 13.6%/13.6%, χ2=15.693 and 12.567, both P < 0.001), and compared with the control group, the treatment group had a significantly higher proportion of patients with α1-MG or β2-MG > 2×upper limit of normal (18.4%/21.6% vs 2.3%/4.5%, both P < 0.05); however, there were no significant differences between the treatment group and the control group in the abnormal rate of urinary NAG (8.0% vs 6.8%, P > 0.05) and the proportion of patients with urinary NAG > 2×upper limit of normal (8.8% vs 6.8%, P > 0.05). Compared with the control group, the treatment group had a significantly higher proportion of patients with abnormalities in two or more indicators for renal tubular injury (33.6% vs 11.4%, χ2=8.519, P < 0.05), while there was no significant difference between the two groups in the proportion of patients with abnormalities in one indicator (16.0% vs 11.4%, P > 0.05). Conclusion Long-term treatment of CHB with entecavir may be associated with the risk of renal tubular dysfunction, and abnormalities in more than two indicators for renal injury may help to identify renal tubular dysfunction in patients, so as to adjust related treatment in time. -
Key words:
- Hepatitis B, Chronic /
- Entecavir /
- Acute Kidney Injury
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慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗可以减少肝衰竭发病率、降低肝硬化及肝癌发生风险已经得到证实。目前国内外指南均推荐核苷酸类似物(NUC)如恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦作为一线抗病毒药物，上述药物具有强效抗病毒效果和较高的耐药基因屏障等特点[1-2]。但一些药物长期使用存在安全性问题，例如替诺福韦存在肾功能损伤和骨质代谢异常的不良反应[3]，已引起临床的高度重视。恩替卡韦长期使用的安全性问题鲜见报道，药品说明书提示出现肾小球滤过率(eGFR)降低的CHB患者应用时需要根据eGFR降低的程度调整用量或延长用药间隔时间, 提示恩替卡韦可能存在对肾功能的影响。为了进一步了解恩替卡韦长期使用是否存在肾脏安全性的问题，拟采用真实世界研究加以分析。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性纳入2021—2022年南昌大学第一附属医院感染科门诊就诊的CHB患者，使用恩替卡韦(恩甘定，福建广生堂药业有限公司)进行抗病毒治疗的患者为治疗组，未行抗病毒治疗者为对照组。治疗组纳入标准：(1)治疗组抗病毒治疗前肾功能正常；(2)CHB患者应用恩替卡韦抗病毒治疗1年以上，HBV DNA＜20 IU/mL；慢性HBV感染者，HBV DNA＞500 IU/mL；(3)肝功能正常；(4)无严重失代偿性肝病(腹水、静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征等并发症)及肝细胞癌的临床证据；(5)无CHB相关性肾病病史。排除标准：(1)合并高血压、糖尿病及慢性肾病；(2)近6个月服用有肾毒性药物及其他肾毒性未知的药物史，包括中草药；(3)尿常规检查可见(+)以上蛋白尿者。
1.2 检测方法
肝功能、HBV病毒学标志物、尿常规等指标采用南昌大学第一附属医院检验科标准及参考值范围。肾功能采用日立7600型全自动生化分析仪及配套试剂进行检测，血肌酐参考范围为57~97 μmol/L；尿α1微球蛋白(α1-MG)、β2微球蛋白(β2-MG)和N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)检测试剂盒由重庆博士泰生物技术有限公司提供，操作步骤按照说明书，参考范围分别为0~12 mg/L、0.1~0.3 mg/L和0~11.5 U/L。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。满足正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用成组t检验；不满足正态分布的计量资料以M(P25~P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用Logistic回归分析治疗组中尿α1-MG、β2-MG及NAG异常的独立影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组患者的基本特征比较
共收集CHB患者169例，其中治疗组125例，对照组44例。治疗组与对照组相比较，年龄、性别、血肌酐、eGFR及尿NAG差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。治疗组患者的尿α1-MG、尿β2-MG水平较对照组高(P值均＜0.01)(表 1)。
表 1 两组患者基本特征情况比较Table 1. Comparison of two groups of basic characteristics项目 治疗组(n=125) 对照组(n=44) 统计值 P值 年龄(岁) 42.30±0.83 39.34±1.12 t=0.746 0.650 女/男(例) 47/78 14/30 χ2=3.924 0.492 血肌酐(μmol/L) 69.46±1.72 72.44±1.27 t=0.999 0.319 eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) 113.65±2.41 110.47±1.69 t=-1.259 0.210 尿α1-MG(mg/L) 11.02(5.84~21.24) 2.91(2.39~9.52) Z=5.748 ＜0.01 尿β2-MG(mg/L) 0.26(0.15~0.48) 0.23(0.18~0.27) Z=1.618 ＜0.01 尿NAG(U/L) 5.53(4.03~7.80) 3.15(2.88~6.99) Z=2.909 0.078 2.2 尿α1-MG、β2-MG和NAG异常率的比较
治疗组治疗后的尿α1-MG、β2-MG异常率均高于对照组，差异均有统计学意义(P值均＜0.001)；但治疗组与对照组的尿NAG异常率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 2)。
表 2 两组尿α1-MG、β2-MG和NAG异常率的比较Table 2. Comparison of abnormal rates of urine α1-MG、β2-MG and NAG between two groups指标 治疗组(n=125) 对照组(n=44) χ2值 P值 尿α1-MG[例(%)] 59(47.2) 6(13.6) 15.693 ＜0.001 尿β2-MG[例(%)] 53(42.4) 6(13.6) 12.567 ＜0.001 尿NAG[例(%)] 10(8.0) 3(6.8) 0.464 0.793 2.3 肾小管损伤指标高于两倍正常值上限的比较
治疗组治疗后(≥1年)的尿α1-MG和β2-MG异常高于两倍正常值上限的比例均高于对照组，差异有统计学意义(P值均＜0.05)；然而，两组间的尿NAG高于两倍正常值上限的比例相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 3)。
表 3 两组肾小管损伤指标数值高于两倍正常值上限的比例比较Table 3. Comparison of the proportion of renal tubular injury index values above twice the upper limit of normal between the two groups指标 治疗组(n=125) 对照组(n=44) P值 尿α1-MG[例(%)] 23(18.4) 1(2.3) 0.005 尿β2-MG[例(%)] 27(21.6) 2(4.5) 0.010 尿NAG[例(%)] 11(8.8) 3(6.8) 0.762 2.4 肾小管损伤指标数量的比较
两个以上肾小管损伤指标存在异常的比例在治疗组明显高于对照组(P＜0.05)；但是单个指标异常率相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)(表 4)。
表 4 两组肾小管损伤指标数量差异的比较Table 4. Comparison of the number of renal tubular injury indicators between the two groups异常指标数 治疗组
(n=125)对照组
(n=44)χ2值 P值 单个[例(%)] 20(16.0) 5(11.4) 0.660 0.417 两个以上[例(%)] 42(33.6) 5(11.4) 8.519 0.004 2.5 肾小管损伤指标异常的影响因素分析
对治疗组125例患者异常肾损伤指标进行分析，结果显示影响的因素中，用药年数(≥1年)及性别对尿α1-MG异常的影响均有统计学意义(P值均＜0.05)，年龄差异均无统计学意义(P＞0.05)；用药年数对尿β2-MG异常的影响有统计学意义(P＜0.05)，年龄、性别的影响均无统计学意义(P值均＞0.05)；用药年数对尿NAG异常的影响存在统计学意义(P＜0.05)，年龄、性别的影响均无统计学意义(P值均＞0.05)(表 5)。
表 5 肾小管损伤指标异常的影响因素的Logistic分析Table 5. Logistic analysis results of influencing factors of abnormal renal tubular injury index变量 尿α1-MG异常 尿β2-MG异常 尿NAG异常 P值 OR(95%CI) P值 OR(95%CI) P值 OR(95%CI) 性别 0.002 5.206(1.788~15.160) 0.464 1.373(0.587~3.214) 0.380 0.568(1.161~2.006) 年龄 0.772 1.006(0.968~1.044) 0.808 0.995(0.959~1.033) 0.851 0.994(0.933~1.059) 用药时间(≥1年) ＜0.001 1.311(1.145~1.501) ＜0.001 1.272(1.119~1.447) 0.030 1.231(1.021~1.484) 3. 讨论
国内外CHB防治指南已明确指出CHB抗病毒治疗可以降低发生终末期肝病的风险，达到延长生存期、改善生活质量的目的。目前各指南均推荐恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦作为CHB抗病毒治疗药物NUC中的一线药物[1-2]。由于NUC抗病毒治疗停药后复发率高，因此长期抗病毒治疗成为必然[4]。世界卫生组织提出了2030年全球病毒性肝炎预防和控制目标，意味着抗病毒治疗的人群将进一步扩大，存在肾损伤风险的CHB患者接受NUC抗病毒治疗的人群将会增加。因此，NUC抗病毒治疗的安全性需要高度关注并加以预防。
现有的一线NUC中，丙酚替诺福韦的肾脏和骨安全性较好[5]，替诺福韦长期使用存在肾功能损伤和骨质代谢异常的不良反应已明确[3]，而恩替卡韦长期治疗对肾的安全性迄今为止报道甚少，少数研究发现恩替卡韦治疗可使eGFR下降[6]，药物使用说明书中也明确，对于eGFR较低的CHB患者，需要调整恩替卡韦的剂量或延长服药间隔时间，恩替卡韦可能也存在肾功能损伤的风险。由于NUC相关肾损伤以肾小管损伤为主，因此监测肾小管损伤指标比eGFR更为敏感[7]。目前常用的评估早期肾小管损伤的指标主要为低分子蛋白的检测，经肾小球滤过后绝大部分由肾小管吸收，当肾小管受损时这些蛋白在尿中增多，此类蛋白称肾小管蛋白。最具代表性的主要有β2-MG、α1-MG、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白及肾损伤分子1等[8]。
α1、β2微球蛋白是由多种细胞(淋巴细胞为主)产生的一种小分子球蛋白，可自由通过肾小球，99.9%在近端肾小管吸收，正常情况下尿液中含极少量的微球蛋白，而在肾小球滤过功能减退早期，尿中微球蛋白浓度即可升高。有研究[7]指出，在肾功能损害的早期阶段，β2-MG的检测具有重要的提示作用，可于eGFR异常之前出现变化，因此，临床上可通过β2-MG的检测发现早期肾功能的变化，为CHB抗病毒用药的安全性提供进一步参考。
本研究选用目前临床上常用的尿α1-MG、β2-MG和NAG等指标来反映患者肾小管功能的损伤，这些指标是否可以早期判断恩替卡韦长期治疗的肾损伤目前鲜有报道。本研究结果显示，所有患者的肌酐及eGFR均在正常值范围内，且两组之间无统计学差异，但是在通常用于反映肾小管功能损伤的尿α1-MG、β2-MG和NAG等指标的异常检出率上，治疗组尿α1-MG、β2-MG这两项肾小管损伤标志物与对照组比较差异有统计学意义，且明显高于对照组，表明恩替卡韦长期治疗对CHB患者的肾小管功能可以造成一定的损伤，而尿α1-MG、β2-MG相对尿肌酐及eGFR来说对于判断早期肾小管损伤更敏感，这可能与恩替卡韦在体内的药物代谢途径有关。恩替卡韦口服可被良好的吸收，代谢极少，主要以原型通过尿液排出(62%~73%)[9-10]。当恩替卡韦的肾脏清除率超过eGFR时，肾小管蛋白增多、分泌增加对其肾脏清除率有积极作用[11]。众所周知，肾小管分泌包括有机阴离子转运体、有机阳离子转运体、多药耐药相关蛋白家族和p-糖蛋白等几种不同的转运系统[12]。有研究[13]显示，上述几种不同的转运系统参与了恩替卡韦在肾脏的排泄。因此长期应用恩替卡韦抗病毒治疗就有可能加重上述转运系统的负担，造成肾小管分泌功能损伤，表现为尿α1-MG、β2-MG和NAG等指标的异常。
本研究发现，尿α1-MG、β2-MG和NAG在判断恩替卡韦是否对肾小管造成损伤方面具有预测作用，为了进一步探讨上述指标的数值要达到何种水平更具有判断肾小管功能损伤的意义，进而比较了两组肾小管损伤指标数值高于两倍正常值上限的比例。结果显示治疗组的尿α1-MG和β2-MG高于两倍正常值上限的比例明显高于对照组，也就是说即使对照组患者也存在肾小管损伤，但提示肾小管损伤程度的标志物数值没有治疗组高，因此当通过以上标志物来判断药物是否对肾小管功能造成影响时，尿α1-MG和β2-MG指标超过正常值两倍以上更具有临床意义。从比较两组单个肾小管标志物的结果来看，NAG异常率在治疗组与对照组间比较差异无统计学意义。进而比较了两组肾小管损伤指标数量差异，结果提示两个以上指标存在异常的比率在治疗组明显高于对照组，对于判断肾小管功能损伤的意义高于单个指标异常。本研究从以上几个不同的方向探索如何能更好地应用尿α1-MG、β2-MG和NAG等指标来判断恩替卡韦对肾小管功能的影响，总结来说即为当两个以上肾小管标志物出现异常，且数值大于两倍正常值上限时，更有利于临床上判断患者服用恩替卡韦引起了肾小管功能受损。
对恩替卡韦长期治疗造成肾小管损伤的影响因素研究显示，用药时间为尿α1-MG、β2-MG和NAG异常发生的独立影响因素，同时，性别还是α1-MG异常的独立影响因素，表明恩替卡韦用药时间越长，发生肾小管功能异常的风险越大，对于长期服用恩替卡韦的患者应定期监测尿α1-MG、β2-MG和NAG水平，从而能更早发现是否发生肾小管功能损害，以便于及时调整用药方案，而男性患者相较于女性患者，更易发生α1-MG异常。
总之，本研究揭示了恩替卡韦长期治疗CHB存在导致肾小管功能损伤的风险。eGFR作为临床上常用的判断肾损伤的指标，对早期肾损伤的判断尚不够灵敏。而尿α1-MG、β2-MG和NAG作为判断肾小管功能损伤的指标，在eGFR尚未出现异常时就可以发生异常，可以作为早期判断肾损伤的较好指标。同时，本研究存在一定局限性，观察例数较少，后续需通过扩大样本量纠正选择性偏倚；观察指标不完全，后期可完善对血清胱抑素、尿视黄醇结合蛋白等肾小管标志物的观察，更全面地评估长期服用恩替卡韦对CHB患者的肾小管功能的影响。
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表 1 两组患者基本特征情况比较
Table 1. Comparison of two groups of basic characteristics
项目 治疗组(n=125) 对照组(n=44) 统计值 P值 年龄(岁) 42.30±0.83 39.34±1.12 t=0.746 0.650 女/男(例) 47/78 14/30 χ2=3.924 0.492 血肌酐(μmol/L) 69.46±1.72 72.44±1.27 t=0.999 0.319 eGFR(mL·min-1·1.73 m-2) 113.65±2.41 110.47±1.69 t=-1.259 0.210 尿α1-MG(mg/L) 11.02(5.84~21.24) 2.91(2.39~9.52) Z=5.748 ＜0.01 尿β2-MG(mg/L) 0.26(0.15~0.48) 0.23(0.18~0.27) Z=1.618 ＜0.01 尿NAG(U/L) 5.53(4.03~7.80) 3.15(2.88~6.99) Z=2.909 0.078 
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表 2 两组尿α1-MG、β2-MG和NAG异常率的比较
Table 2. Comparison of abnormal rates of urine α1-MG、β2-MG and NAG between two groups
指标 治疗组(n=125) 对照组(n=44) χ2值 P值 尿α1-MG[例(%)] 59(47.2) 6(13.6) 15.693 ＜0.001 尿β2-MG[例(%)] 53(42.4) 6(13.6) 12.567 ＜0.001 尿NAG[例(%)] 10(8.0) 3(6.8) 0.464 0.793
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表 3 两组肾小管损伤指标数值高于两倍正常值上限的比例比较
Table 3. Comparison of the proportion of renal tubular injury index values above twice the upper limit of normal between the two groups
指标 治疗组(n=125) 对照组(n=44) P值 尿α1-MG[例(%)] 23(18.4) 1(2.3) 0.005 尿β2-MG[例(%)] 27(21.6) 2(4.5) 0.010 尿NAG[例(%)] 11(8.8) 3(6.8) 0.762
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表 4 两组肾小管损伤指标数量差异的比较
Table 4. Comparison of the number of renal tubular injury indicators between the two groups
异常指标数 治疗组
(n=125)对照组
(n=44)χ2值 P值 单个[例(%)] 20(16.0) 5(11.4) 0.660 0.417 两个以上[例(%)] 42(33.6) 5(11.4) 8.519 0.004
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表 5 肾小管损伤指标异常的影响因素的Logistic分析
Table 5. Logistic analysis results of influencing factors of abnormal renal tubular injury index
变量 尿α1-MG异常 尿β2-MG异常 尿NAG异常 P值 OR(95%CI) P值 OR(95%CI) P值 OR(95%CI) 性别 0.002 5.206(1.788~15.160) 0.464 1.373(0.587~3.214) 0.380 0.568(1.161~2.006) 年龄 0.772 1.006(0.968~1.044) 0.808 0.995(0.959~1.033) 0.851 0.994(0.933~1.059) 用药时间(≥1年) ＜0.001 1.311(1.145~1.501) ＜0.001 1.272(1.119~1.447) 0.030 1.231(1.021~1.484)
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