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肝细胞癌早期筛查和诊断的研究进展

韩家鑫 宓余强 徐亮

乐英彪,王昆华,邹雷. 牛磺胆酸促进肝硬化发展的机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(11): 2658-2662. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.11.037.
引用本文: 乐英彪,王昆华,邹雷. 牛磺胆酸促进肝硬化发展的机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(11): 2658-2662. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.11.037.
YUE YB, WANG KH, ZOU L. Mechanism of taurocholic acid in promoting the progression of liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37(11): 2658-2662. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.11.037.
Citation: YUE YB, WANG KH, ZOU L. Mechanism of taurocholic acid in promoting the progression of liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37(11): 2658-2662. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.11.037.

肝细胞癌早期筛查和诊断的研究进展

DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.033
基金项目: 

天津市卫生健康科技项目重点学科专项 (TJWJ2022XK034);

天津市医学重点学科(专科)建设项目资助 (TJYXZDXK-059B);

天津市卫生健康委员会中西医结合科研课题重点项目 (2021022)

利益冲突声明: 本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明: 韩家鑫负责查找文献,撰写论文初稿;宓余强负责分析文献,进行文稿审改;徐亮负责拟定写作思路,指导撰写文章并最后定稿。
详细信息
    通信作者:

    徐亮,xuyangliang2004@sina.com (ORCID:0000-0001-5441-1217)

Research advances in early screening and diagnosis of hepatocellular carcinoma

Research funding: 

Tianjin Health Science and Technology Project Key Disciplines (TJWJ2022XK034);

Tianjin Key Medical Discipline (Specialty) Construction Project (TJYXZDXK-059B);

Key Scientific Research Project of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Tianjin Health Commission (2021022)

More Information
  • 摘要: 针对高危人群,早期筛查、早期诊断是实现肝癌很好控制、减轻肝癌负担的重要措施。其中,确定肝癌的高危人群和制定适合的肝癌筛查策略是实现肝癌早期筛查和诊断的关键。肝癌风险评估模型是对肝癌的高危人群便捷和快速识别的重要手段。在肝癌风险分层评估的基础上,应用影像学技术、血清学标志物、液体活组织检查、代谢组学及糖组学等方法,实现肝癌精准早筛、早诊,从而达到早治目的。

     

  • 肝硬化是慢性肝损伤的终末阶段,其特点是肝细胞反复慢性变性坏死,继之纤维组织增生和肝细胞结节状再生,使肝脏正常小叶结构破坏和血液循环途径发生改变[1-2]。胆汁淤积是肝硬化病理表现,肝硬化产生的纤维间隔可压迫肝内胆管树,进一步加重胆汁淤积。而在非肝硬化的胆汁淤积患者中,胆汁在肝内积聚,高水平的胆汁酸损伤胆管上皮,胆道压力升高导致胆管破裂,使肝细胞暴露于高水平胆汁酸,随着时间的推移也会发展为肝硬化,最终导致肝衰竭。胆汁淤积与肝硬化互为因果形成恶性循环,在此过程中牛磺胆酸(taurocholic acid,TCA)的水平升高显著[3]。根据国内外现有研究,这些水平异常的TCA可以作用于不同种类的肝细胞从而加速肝硬化进展,具有成为肝硬化临床治疗靶点的潜力。

    TCA属于初级结合型胆汁酸,在胆汁中主要以胆盐的形式存在。人类肝脏胆汁酸的合成90%通过经典合成途径(图 1),仅10%通过替代合成途径合成[4]。在肝病中,胆固醇7α羟化酶活性降低,替代合成途径的占比升高。但替代合成途径只生成鹅脱氧胆酸,因此即使在肝硬化条件下,TCA也只通过经典合成途径合成[5-6]

    图  1  TCA的合成示意图
    注:C1,7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮;C2,7α,12α-羟基-4-胆甾烯-3-酮;C3,5β-胆甾烷-3α,7α,12α-三醇;CYP7A1,胆固醇7α-羟化酶;HSD3B7,3β-羟基-Δ5-C27-类固醇脱氢酶;CYP8B1,甾醇12α-羟化酶;AKR1D1,Δ4-3-氧类固醇-5β还原酶;AKR1C4,3α-羟基类固醇脱氢酶;CYP27A1,甾醇27-羟化酶;THCA,3α,7α,12α-三羟基胆甾酸;BACS,胆脂酰CoA合成酶;VLCS,超长链脂酰CoA合成酶;AMACR,α-甲基酰基辅酶A消旋酶;DBP,D-双功能蛋白;SCPx,甾醇载体蛋白x;BAAT,氨基酸N-酰基转移酶;ASBT,钠依赖回肠尖端胆汁转运体;NTCP,牛磺胆酸钠转运蛋白;OATP,有机阴离子转运蛋白。

    肝硬化严重影响患者生存质量,为了准确评估肝损伤程度以及肝硬化预后,现在使用最为广泛的为Child-Pugh(CP)分级标准和终末期肝病模型(MELD),但是CP分级在临床实践中仍然存在缺陷,如CP分级不能提供肝硬化病理阶段的直接证据;其量化指标中存在主观成分,评判还需依赖临床医师的经验等[7-8]。因此需要一个更为客观准确的量化标准来弥补CP评分的不足,以便能更早对肝硬化进行干预。胆汁淤积是肝硬化的突出表现,与非胆汁淤积患者相比,胆汁淤积患者的血清胆汁酸谱发生了巨大的改变,其中以TCA升高最为显著。在非胆汁淤积患者体内,TCA约占总胆汁酸10%,而在胆汁淤积患者体内这一比例升高到34%[3]。TCA、牛磺鹅脱氧胆酸(TCDCA)、甘氨胆酸(GCA)是肝硬化患者血清中升高最多的胆汁酸,且这些胆汁酸与CP评分正相关,使用MELD评分进行验证也得到了同样的结果[9-10]。Horvatits等[11]也发现急性失代偿期肝硬化患者血清中TCA、GCA、TCDCA的水平显著高于代偿期肝硬化患者,并且与肝病严重程度相关。同时生化分析也得出牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐等胆汁酸盐与血小板计数、国际标准化比值、血清白蛋白、C反应蛋白呈显著正相关的结论。表明TCA可作为肝硬化患者分层的潜在标志物,能够辅助现有分级系统更加客观的评价肝硬化患者的肝功能,以实现更早的干预,提高患者生存质量。

    正常肝脏中的HSC位于Disse的内皮下间隙,在生理上负责细胞外基质的合成和重塑,也可以作为肝脏特异性周细胞发挥作用[2]。在肝纤维化的发展过程中,HSC经历了转分化或激活的过程。这个过程的特点是细胞从静止型HSC向激活型HSC转变[2, 12],主要包括形态转化为肌成纤维样细胞、细胞增殖增加、细胞外基质成分的合成改变、生长因子和细胞因子的分泌增加和细胞收缩能力的增强。而TCA可以诱导HSC上述转变从而加速肝硬化进展。

    Liu等[10]将LX-2细胞(肝星状细胞系)在TCA的环境下培养,发现TCA能显著促进LX-2细胞的增殖,呈剂量依赖性。经过TCA处理后,LX-2细胞Ⅰ型胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达明显增加,也呈剂量依赖。肝纤维化过程中细胞外基质的沉积与Disse间隙中的Ⅳ型胶原被纤维状的Ⅰ型和Ⅲ型胶原取代是肝纤维化的标志性过程[13],α-SMA也是HSC向肌成纤维样细胞转化的标志物,这表明TCA可以直接刺激HSC增殖,诱导其向肌成纤维样细胞转化,释放Ⅰ型胶原,从而促进肝纤维化。

    TCA还能促进LX-2细胞Toll样受体(TLR)4的表达,经TCA处理后,TLR4的表达相较于对照组呈剂量依赖增加[10]。TLR是一类高度保守的模式识别受体,参与体内病原体的识别。TLR刺激后产生的强烈促炎症作用以及抗病原反应在短期内有利于机体对抗病原,但是TLR长期或过度激活会对机体产生不利影响[14]。肝硬化患者肠黏膜通透性改变以及肠道细菌易位造成门静脉以及体循环中LPS水平升高,LPS可以通过受体TLR4作用于HSC,增强TGFβ介导的HSC活化和胶原的产生[15]。TGFβ在肝细胞增殖和肝再生、诱导实质细胞凋亡、免疫监视和肝纤维化形成中发挥重要作用[16-17]。肝脏TGFβ主要来源于HSC、Kupffer细胞和肝窦内皮细胞,最近也有证据[18]表明血小板也是TGFβ的重要来源。TGFβ在体内和体外均可激活HSC,TLR4不仅能够促使Kupffer细胞分泌TGFβ,还能下调静止型HSC上的TGFβ假受体Bambi,以增强HSC对TGFβ的敏感性[15]。TLR4诱导的Bambi下调依赖MyD88/NF-κB途径,在实验中MyD88基因缺陷小鼠的肝纤维化程度相较于对照组减轻也证明了这一点[15, 19]。TCA增强了HSC中TLR4的表达,通过依赖于TGFβ的机制激活HSC促进肝硬化进展。而TCA对HSC作用的剂量依赖成为上述TCA水平与肝硬化分期呈正相关临床表现的分子证据。

    疏水性胆汁酸在体外可以通过其对脂质的去污作用破坏细胞膜,促进活性氧的生成,导致肝细胞坏死和凋亡[20]。TCA是疏水性胆汁酸的一种,但将肝细胞暴露于高水平TCA后,检测发现肝细胞caspase-3的活性没有增加,培养液中没有检测到ALT,也没有发现与肝细胞凋亡和坏死的相关形态的改变[21]。这些研究表明,TCA并不会直接导致肝细胞的死亡。与之相反的是,将原代小鼠肝细胞暴露于病理水平下的TCA会显著刺激细胞因子(CXCL1、CXCL6、MIP2、MCP-1等)和黏附分子(ICAM1、VCAM-1等) 的表达。而这些细胞因子及黏附分子(包括ICAM-1、MIP2等)参与中性粒细胞在肝脏中的运输,导致肝炎症反应,造成肝损伤[21-23]。同时一些细胞因子(例如CXCL6)还可诱导Kupffer细胞产生TGFβ,通过前述途径直接激活HSC,从而促进肝硬化[24]。上述细胞因子的表达都不同程度依赖于早期生长反应蛋白-1(early growth response protein -1,EGR-1),EGR-1是一种重要的核转录因子,EGR-1依赖的信号可以增强血管和肝脏的炎症[25],其上调依赖细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)信号的激活[24-25]。EGR-1基因敲除小鼠在胆汁淤积过程中炎症反应及肝损伤程度均减低[25]。在实验中也发现TCA能够增加肝细胞EGR-1 mRNA以及蛋白质的表达[21]。综上,病理水平的TCA作为炎症介质能通过ERK1/2途径促进肝细胞EGR-1表达,刺激其产生一系列细胞因子及黏附因子,趋化中性粒细胞进入肝脏实质诱发肝脏炎症,从而促进肝纤维化。

    TCA刺激肝细胞分泌的单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)不仅是一种招募单核细胞和淋巴细胞的趋化因子,也是体外HSC募集相关的主要趋化因子[26]。循环中的MCP-1与肝硬化的严重程度有关,并且其主要来源于病变的肝脏[27]。在纤维化形成早期,血清MCP-1水平就已经升高,原位杂交证实瘢痕组织生长边缘及再生结节内的肝细胞是MCP-1的主要来源[28]。在体外研究[28]中发现,TCA能够诱导人肝细胞(HepG-2细胞)和原代正常小鼠肝细胞表达MCP-1。在囊性纤维化肝病中,胆汁中MCP-1水平增加与TCA水平呈正相关。同样在胆汁淤积性大鼠中也发现血清和肝脏中MCP-1的表达与TCA呈正相关。Marra等[26]将HSC与MCP-1培养,发现MCP-1能促进HSC迁移,并呈剂量依赖性,而MCP-1对静止型HSC无趋化作用。使用抗MCP-1中和抗体进行干预,MCP-1对HSC的趋化作用被抑制了80%[28]。此外MCP-1作为促炎因子也能直接招募外周血单核细胞到肝脏产生炎症反应从而加速肝硬化[29]

    胆管反应(ductular reaction,DR)是指在肝祖细胞介导的肝脏修复过程中形成的局部细胞复合体[30]。这种复合体包括激活的肝祖细胞(liver progenitor cells,LPC)、中间型肝胆细胞和反应胆管细胞,DR被认为与许多慢性肝病的纤维化发生有关,LPC增殖和向胆管细胞分化都是DR的重要特征[31]。在对60例囊性纤维化肝病患儿的肝活检发现,DR与肝纤维化分期和TCA水平显著相关[32]。TCA可刺激LPC增殖,诱导其释放MCP-1和MIP1α,前述已经提到MCP-1对HSC有趋化效应,而MIP1α能通过CCR5募集HSC,并且这些细胞因子还能诱导其他细胞(如炎性细胞)聚集到LPC的利基环境中从而参与肝纤维化[32-33]。TCA还能诱导LPC胆管细胞分化相关基因的表达,促使其向胆管细胞分化,并且这种诱导分化呈时间依赖性[32]。LPC与HSC之间直接的膜接触是肝纤维化的重要一步[33-34],暴露于病理水平TCA的LPC能够分泌趋化因子募集HSC进入其利基环境,导致两者直接接触。HSC膜上表达淋巴毒素-β受体,而LPC膜上表达淋巴毒素-β,两者细胞间的直接接触可以通过淋巴毒素-β受体之间的相互作用导致HSC激活,从而促进肝纤维化[33]

    长期胆汁淤积损害毛细胆管,如不能及时修复会逐渐纤维化甚至消失,为了维持体内胆汁代谢相对平衡,肝脏会再生出新的胆管来代偿毛细胆管纤维化,即胆管再生。BEC是胆管的主要构成细胞,能够分泌细胞因子,如MCP-1、IL-6,在促进HSC增殖和胶原合成中起到重要作用。Lamireau等[35]将BEC在不同种胆汁酸的环境下培养,观察胆汁酸对细胞的影响。发现有且仅有在TCA的培养环境下,MCP-1和IL-6的分泌显著增加,MCP-1增加4倍,IL-6增加3倍。

    前述已经说明MCP-1作为趋化因子,不仅能够募集中性粒细胞进入肝实质导致炎症反应,而且还对HSC有直接的趋化作用。而IL-6能促进细胞外基质合成,对HSC有促进有丝分裂的作用[36]。肝硬化患者血清IL-6水平升高与病死率有关[37],相较于无肝性脑病患者,患有肝性脑病的患者血清IL-6水平显著增高[38]。向小鼠体内注射IL-6可引发小鼠肝脏炎症和纤维化,还可诱导脂肪细胞胶原合成。因此,IL-6不仅作为肝病及并发症的标志物,其在肝纤维化过程中也发挥重要作用[36]。此外IL-6可以调节培养的肠上皮细胞Clandin-2的表达以此增加肠道通透性,在局部炎症和肠通透性之间建立了明确联系[39]。但是肠道IL-6主要来源于激活的肠巨噬细胞,因此TCA所促进BEC分泌的IL-6能否对肠道屏障产生作用还有待考证。

    肝硬化是许多慢性肝病的终末阶段,肝硬化的临床表现之一为胆汁淤积,而长期的胆汁淤积也会促进肝纤维化,两者互为因果。不仅在胆汁淤积性疾病患者中观察到TCA水平大幅升高,在肝硬化患者中也是如此,特别是失代偿期患者血清TCA水平相较于代偿期患者更高,而且TCA水平也与肝病严重程度呈正相关。TCA作为肝硬化患者体内水平显著升高的胆汁酸,其在肝纤维化进程也发挥独特的作用。高水平TCA不仅能直接刺激HSC增殖和分泌,还能促进肝细胞和BEC分泌多种细胞因子及趋化因子激活、募集肝星状细胞,同时TCA可以刺激肝祖细胞诱导胆管反应从而在肝纤维化中起到重要作用(图 2)。上述所涉及的机制均在TCA高水平(≥50 μmol/L)的前提下,而处于低水平的TCA能够维持胆管细胞增殖,在一定程度上对抗肝损伤。例如咖啡酸苯乙酯能增加胆管结扎大鼠胆管细胞凋亡,而TCA能通过增加胆管细胞血管内皮生长因子的表达来减轻这一凋亡作用[40-41],提示降低体内TCA水平可能在肝硬化治疗中起积极作用,表明TCA具有成为肝硬化临床生物标志物以及治疗靶点的潜力,为肝硬化患者的治疗策略提供了新思路。

    图  2  TCA促纤维化作用
    注:Erk1/2,细胞外调节蛋白激酶;EGR-1,早期生长反应蛋白-1。
  • 表  1  全球各国/地区对肝癌高风险人群的定义

    Table  1.   Definition of population at high risk of HCC by countries/regions in the world

    题目 制定机构 高风险人群定义
    原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[3] 国家卫生健康委办公厅 (1)乙型肝炎和/或丙型肝炎;
    (2)过度饮酒;
    (3)非酒精性脂肪性肝炎;
    (4)长期食用被黄曲霉毒素污染的食物;
    (5)各种原因引起的肝硬化;
    (6)肝癌家族史;
    (7)年龄>40岁、男性
    EASL clinical practice guidelines:management of hepatocellular carcinoma[5] 欧洲肝病学会(EASL) (1)Child-Pugh A级和B级肝硬化;
    (2)Child- Pugh C级等待肝移植的肝硬化患者
    AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma[6] 美国肝病学会(AASLD) 肝硬化
    Management of hepatocellular carcinoma in Japan:JSH consensus statements and recommendations 2021 update[7] 日本肝病学会(JSH) (1)超高危人群:既有病毒性肝炎也有肝硬化;
    (2)高危人群:肝硬化、慢性乙型肝炎和丙型肝炎
    Hepatocellular carcinoma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[8] 欧洲肿瘤内科学会(ESMO) 肝硬化
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    表  2  肝癌风险评估的预测模型

    Table  2.   Prediction model for HCC risk assessment

    模型 制定国家/ 地区 适用人群 变量参数
    THRI模型 多伦多 肝硬化人群 年龄、性别、肝硬化病因以及血小板计数
    REACH-B模型 中国台湾 HBV感染者 年龄、性别、ALT、HBeAg状态和HBV DNA水平
    PAGE-B模型 高加索 抗病毒治疗后HBV感染者 年龄、性别和血小板计数
    mPAGE-B模型 韩国 抗病毒治疗后HBV感染者 年龄、性别、血小板计数和白蛋白水平
    aMAP模型 多中心 多病因的慢性肝病患者 年龄、性别、胆红素水平、白蛋白水平和血小板计数
    APAC模型 德国 肝硬化人群 年龄、可溶性β血小板衍生生长因子受体、AFP和肌酐
    PLAN-B模型 多中心 HBV感染者 年龄、性别、肝硬化病因、血小板计数、抗病毒药物(恩替卡韦或富马酸替诺福韦酯)的使用、ALT、HBV DNA水平、白蛋白水平、HBeAg状态和胆红素水平
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    表  3  液体活检联合诊断技术的应用价值

    Table  3.   Application value of liquid biopsy combined with diagnostic techniques

    检测技术 敏感度 特异度
    甲基化(数字PCR) 92.5% 97.5%
    SWGS、片段组学 95.42% 97.83%
    甲基化、基因突变 88% 93%
    糖组学(蛋白) 83.61% 87.84%
    甲基化、CNV >90% >90%
    cfDNA、cfRNA、蛋白 97.9% 97.9%
    注:SWGS,低深度全基因组测序;CNV,拷贝数变异测序;cfRNA,细胞游离RNA。
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  • [1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. DOI: 10.3322/caac.21660.
    [2] ZHOU M, WANG H, ZENG X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet, 2019, 394(10204): 1145-1158. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30427-1.
    [3] General Office of National Health Commission. Standard for diagnosis and treatment of primary liver cancer (2022 edition)[J]. J Clin Hepatol, 2022, 38(2): 288-303. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.009.

    国家卫生健康委办公厅. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2): 288-303. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.009.
    [4] XIAO J, WANG F, WONG NK, et al. Global liver disease burdens and research trends: Analysis from a Chinese perspective[J]. J Hepatol, 2019, 71(1): 212-221. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.03.004.
    [5] BRUIX J, CHAN SL, GALLE PR, et al. Systemic treatment of hepatocellular carcinoma: An EASL position paper[J]. J Hepatol, 2021, 75(4): 960-974. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.004.
    [6] HEIMBACH JK, KULIK LM, FINN RS, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2018, 67(1): 358-380. DOI: 10.1002/hep.29086.
    [7] KUDO M, KAWAMURA Y, HASEGAWA K, et al. Management of hepatocellular carcinoma in Japan: JSH consensus statements and recommendations 2021 update[J]. Liver Cancer, 2021, 10(3): 181-223. DOI: 10.1159/000514174.
    [8] VOGEL A, CERVANTES A, CHAU I, et al. Correction to: "Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up"[J]. Ann Oncol, 2019, 30(5): 871-873. DOI: 10.1093/annonc/mdy510.
    [9] SHARMA SA, KOWGIER M, HANSEN BE, et al. Toronto HCC risk index: A validated scoring system to predict 10-year risk of HCC in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 2018, 68(1): 92-99. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.07.033.
    [10] ZHANG H, ZHU J, XI L, et al. Validation of the Toronto hepatocellular carcinoma risk index for patients with cirrhosis in China: a retrospective cohort study[J]. World J Surg Oncol, 2019, 17(1): 75. DOI: 10.1186/s12957-019-1619-3.
    [11] YANG HI, YUEN MF, CHAN HL, et al. Risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH-B): development and validation of a predictive score[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(6): 568-574. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70077-8.
    [12] PAPATHEODORIDIS G, DALEKOS G, SYPSA V, et al. PAGE-B predicts the risk of developing hepatocellular carcinoma in Caucasians with chronic hepatitis B on 5-year antiviral therapy[J]. J Hepatol, 2016, 64(4): 800-806. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.035.
    [13] LEE HW, KIM SU, PARK JY, et al. External validation of the modified PAGE-B score in Asian chronic hepatitis B patients receiving antiviral therapy[J]. Liver Int, 2019, 39(9): 1624-1630. DOI: 10.1111/liv.14129.
    [14] LAMBRECHT J, PORSCH-ÖZÇÜRÜMEZ M, BEST J, et al. The APAC score: a novel and highly performant serological tool for early diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Med, 2021, 10(15): 3392. DOI: 10.3390/jcm10153392.
    [15] LI XH, HAO X, DENG YH, et al. The aMAP score was used to assess the risk of liver cancer among people with chronic liver disease in primary hospitals[J]. Chin J Hepatol, 2021, 29(4): 332-337. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20210329-00144.

    李秀华, 郝新, 邓永红, 等. 应用aMAP评分评估基层医院慢性肝病人群的肝癌发生风险[J]. 中华肝脏病杂志, 2021, 29(4): 332-337. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20210329-00144.
    [16] KIM HY, LAMPERTICO P, NAM JY, et al. An artificial intelligence model to predict hepatocellular carcinoma risk in Korean and Caucasian patients with chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2022, 76(2): 311-318. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.09.025.
    [17] HARRIS PS, HANSEN RM, GRAY ME, et al. Hepatocellular carcinoma surveillance: An evidence-based approach[J]. World J Gastroenterol, 2019, 25(13): 1550-1559. DOI: 10.3748/wjg.v25.i13.1550.
    [18] CHOI J, KIM GA, HAN S, et al. Longitudinal assessment of three serum biomarkers to detect very early-stage hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2019, 69(5): 1983-1994. DOI: 10.1002/hep.30233.
    [19] HUGHES DM, BERHANE S, EMILY DE GROOT CA, et al. Serum levels of α-fetoprotein increased more than 10 years before detection of hepatocellular carcinoma[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021, 19(1): 162-170. e4. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.04.084.
    [20] YAN YF, WANG YT, ZHU C, et al. Meta analysis of the accuracy of liver cancer screening technology[J]. Chin J Evid-Based Med, 2018, 18(5): 418-427. DOI: 10.7507/1672-2531.201802055.

    严永锋, 王宇婷, 朱陈, 等. 肝癌筛查技术准确性的Meta分析[J]. 中国循证医学杂志, 2018, 18(5): 418-427. DOI: 10.7507/1672-2531.201802055.
    [21] ROBERTS LR, SIRLIN CB, ZAIEM F, et al. Imaging for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2018, 67(1): 401-421. DOI: 10.1002/hep.29487.
    [22] NADAREVIC T, COLLI A, GILJACA V, et al. Magnetic resonance imaging for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in adults with chronic liver disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2022, 5(5): CD014798. DOI: 10.1002/14651858.CD014798.pub2.
    [23] GAO F, WEI Y, ZHANG T, et al. New liver MR imaging hallmarks for small hepatocellular carcinoma screening and diagnosing in high-risk patients[J]. Front Oncol, 2022, 12: 812832. DOI: 10.3389/fonc.2022.812832.
    [24] LV K, ZHAI H, JIANG Y, et al. Prospective assessment of diagnostic efficacy and safety of SonazoidTM and SonoVue® ultrasound contrast agents in patients with focal liver lesions[J]. Abdom Radiol (NY), 2021, 46(10): 4647-4659. DOI: 10.1007/s00261-021-03010-1.
    [25] FRAQUELLI M, NADAREVIC T, COLLI A, et al. Contrast- enhanced ultrasound for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in adults with chronic liver disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2022, 9(9): CD013483. DOI: 10.1002/14651858.CD013483.pub2.
    [26] ZHANG L, GU J, LI Y, et al. Clinical value study on contrast-enhanced ultrasound combined with enhanced CT in early diagnosis of primary hepatic carcinoma[J]. Contrast Media Mol Imaging, 2022, 2022: 7130533. DOI: 10.1155/2022/7130533.
    [27] LIU D, LIU F, XIE X, et al. Accurate prediction of responses to transarterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma by using artificial intelligence in contrast-enhanced ultrasound[J]. Eur Radiol, 2020, 30(4): 2365-2376. DOI: 10.1007/s00330-019-06553-6.
    [28] YASAKA K, AKAI H, ABE O, et al. Deep learning with convolutional neural network for differentiation of liver masses at dynamic contrast-enhanced CT: a preliminary study[J]. Radiology, 2018, 286(3): 887-896. DOI: 10.1148/radiol.2017170706.
    [29] HU HT, WANG W, CHEN LD, et al. Artificial intelligence assists identifying malignant versus benign liver lesions using contrast-enhanced ultrasound[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2021, 36(10): 2875-2883. DOI: 10.1111/jgh.15522.
    [30] ZHOU JM, WANG T, ZHANG KH. AFP-L3 for the diagnosis of early hepatocellular carcinoma: A meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2021, 100(43): e27673. DOI: 10.1097/MD.0000000000027673.
    [31] CHOI J, KIM GA, HAN S, et al. Longitudinal assessment of three serum biomarkers to detect very early-stage hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2019, 69(5): 1983-1994. DOI: 10.1002/hep.30233.
    [32] BEST J, BECHMANN LP, SOWA JP, et al. GALAD score detects early hepatocellular carcinoma in an international cohort of patients with nonalcoholic steatohepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(3): 728-735. e4. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.11.012.
    [33] CAVIGLIA GP, CIRUOLO M, ABATE ML, et al. Alpha-fetoprotein, protein induced by vitamin K absence or antagonist ii and glypican-3 for the detection and prediction of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis of viral Etiology[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(11): 3218. DOI: 10.3390/cancers12113218.
    [34] SAMMAN BS, HUSSEIN A, SAMMAN RS, et al. Common sensitive diagnostic and prognostic markers in hepatocellular carcinoma and their clinical significance: a Review[J]. Cureus, 2022, 14(4): e23952. DOI: 10.7759/cureus.23952.
    [35] SHAKER MK, ATTIA FM, HASSAN AA, et al. Evaluation of golgi protein 73 (GP73) as a potential biomarkers for hepatocellular carcinoma[J]. Clin Lab, 2020, 66(8): 190911. DOI: 10.7754/Clin.Lab.2020.190911.
    [36] YAMASHITA T, KOSHIKAWA N, SHIMAKAMI T, et al. Serum laminin γ2 monomer as a diagnostic and predictive biomarker for hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2021, 74(2): 760-775. DOI: 10.1002/hep.31758.
    [37] CHEN L, ZHANG H, JIANG B. Diagnostic value of combined detection of serum AFP, GGTI Ⅱ, AFU and DCP in liver cancer[J]. J Mol Diagn Ther, 2022, 14 (8): 1283-1286, 1291. DOI: 10.3969/j.issn.1674-6929.2022.08.006.

    陈琳, 张恒, 江斌. 血清AFP、GGTIⅡ、AFU和DCP联合检测对肝癌的诊断价值[J]. 分子诊断与治疗杂志, 2022, 14(8): 1283-1286, 1291. DOI: 10.3969/j.issn.1674-6929.2022.08.006.
    [38] EUN JW, JANG JW, YANG HD, et al. Serum proteins, HMMR, NXPH4, PITX1 and THBS4; a panel of biomarkers for early diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Med, 2022, 11(8): 2128. DOI: 10.3390/jcm11082128.
    [39] CHEN L, ABOU-ALFA GK, ZHENG B, et al. Genome-scale profiling of circulating cell-free DNA signatures for early detection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients[J]. Cell Res, 2021, 31(5): 589-592. DOI: 10.1038/s41422-020-00457-7.
    [40] CHALASANI NP, RAMASUBRAMANIAN TS, BHATTACHARYA A, et al. A novel blood-based panel of methylated dna and protein markers for detection of early-stage hepatocellular carcinoma[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021, 19(12): 2597-2605. e4. DOI: 10.1016/j.cgh.2020.08.065.
    [41] ZHOU J, YU L, GAO X, et al. Plasma microRNA panel to diagnose hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(36): 4781-4788. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.2697.
    [42] LI YS, YANG ZG, CHEN Y, et al. Differential expression profile of cyclic RNA in serum exocrine bodies of hepatocellular carcinoma and its clinical significance[J]. J Hepatopancreatobiliary Surg, 2022, 34(5): 283-287. DOI: 10.11952/j.issn.1007-1954.2022.05.006.

    李叶晟, 杨宗国, 陈晹, 等. 肝癌血清外泌体环状RNA表达谱差异及其临床意义[J]. 肝胆胰外科杂志, 2022, 34(5): 283-287. DOI: 10.11952/j.issn.1007-1954.2022.05.006.
    [43] Large scale prospective cohort study data of early screening liquid biopsy for liver cancer[EB/OL]. [2021-09-01]. https://www.genetronhealth.com/product_detail.html.

    肝癌早筛液体活检大规模前瞻性队列研究数据[EB/OL]. [2021-09-01]. https://www.genetronhealth.com/product_detail.html.
    [44] LIN N, LIN Y, XU J, et al. A multi-analyte cell-free DNA-based blood test for early detection of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatol Commun, 2022, 6(7): 1753-1763. DOI: 10.1002/hep4.1918.
    [45] ZHAN S, YANG P, ZHOU S, et al. Serum mitochondrial tsRNA serves as a novel biomarker for hepatocarcinoma diagnosis[J]. Front Med, 2022, 16(2): 216-226. DOI: 10.1007/s11684-022-0920-7.
    [46] LI Y, LI R, CHENG D, et al. The potential of CircRNA1002 as a biomarker in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J]. Peer J, 2022, 10: e13640. DOI: 10.7717/peerj.13640.
    [47] STEPIEN M, KESKI-RAHKONEN P, KISS A, et al. Metabolic perturbations prior to hepatocellular carcinoma diagnosis: Findings from a prospective observational cohort study[J]. Int J Cancer, 2021, 148(3): 609-625. DOI: 10.1002/ijc.33236.
    [48] WANG SF, BAI ZF, YANG X, et al. Determination of serum metabolic group in patients with hepatocellular carcinoma by UPLC-QTOF-MS/MS technique[J]. Chin J Pharmacol Toxicol, 2020, 34(12): 918-929. DOI: 10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.004.

    王淑凤, 柏兆方, 杨馨, 等. 应用UPLC-QTOF-MS/MS技术测定肝细胞癌患者血清代谢组[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2020, 34(12): 918-929. DOI: 10.3867/j.issn.1000-3002.2020.12.004.
    [49] LIU J, GENG W, SUN H, et al. Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma[J]. Gut, 2022, 71(6): 1203-1213. DOI: 10.1136/gutjnl-2021-325189.
    [50] YANG T, WANG Y, DAI W, et al. Increased B3GALNT2 in hepatocellular carcinoma promotes macrophage recruitment via reducing acetoacetate secretion and elevating MIF activity[J]. J Hematol Oncol, 2018, 11(1): 50. DOI: 10.1186/s13045-018-0595-3.v
    [51] CONG M, OU X, HUANG J, et al. A predictive model using n-glycan biosignatures for clinical diagnosis of early hepatocellular carcinoma related to hepatitis B virus[J]. OMICS, 2020, 24(7): 415-423. DOI: 10.1089/omi.2020.0055.
  • 期刊类型引用(8)

    1. 王刚,靳茜,郭紫薇,陈玥,叶永安. 基于“脾气散精”理论探讨慢性肝病的中医治疗. 中医药学报. 2024(01): 1-5 . 百度学术
    2. 杨晓旭,李文兰. 甘遂炮制前后对生理状态大鼠肝脏代谢组学研究. 中国医院药学杂志. 2024(03): 274-286 . 百度学术
    3. 王承祥,吕雅璇,孟鹏,刘泽,高彩霞,程雪云,刘静璇,侯爱画. 从“肝体阴而用阳”理论辨治急性肝损伤探析. 中国中医急症. 2024(08): 1369-1372+1381 . 百度学术
    4. 侯梦贞,余芸,黄倩倩,张伦,陶文康,蒋月,王建青. 叶酸对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)暴露导致小鼠胆汁淤积型肝损伤的保护作用. 临床肝胆病杂志. 2024(10): 2062-2069 . 本站查看
    5. 陈瑜,朱雪萍. 小于胎龄早产儿胆汁淤积症的临床特征及危险因素. 中国当代儿科杂志. 2024(10): 1027-1033 . 百度学术
    6. 畅佳音,孟祥玺,蒋晓磊,庄亚风,张春红,常虹,李旻辉. 基于代谢组学的蒙药疗齿草寒热药性研究. 中草药. 2024(24): 8457-8469 . 百度学术
    7. 张国瑞,金艳梅,尼玛群宗,张晓庆,夏茂林. 基于血液代谢产物的雅江雪牛对西藏高原适应性分析. 黑龙江畜牧兽医. 2024(24): 43-49+137-138 . 百度学术
    8. 孙皓月,许梦洁,吴乐灿,郑恩典,余颖聪. 血清胆汁酸谱在早期非酒精性脂肪性肝病患者中的临床意义. 中国现代医生. 2024(36): 28-33 . 百度学术

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出版历程
  • 收稿日期:  2022-09-30
  • 录用日期:  2022-10-24
  • 出版日期:  2023-06-20
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