非酒精性脂肪性肝炎（MASH），作为代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）的一种病理亚型，正随着全球肥胖和代谢综合征的流行而日益增多。它以肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化为特征，可能进展为肝硬化甚至肝细胞癌，对公共卫生构成重大威胁。当前，MASH的治疗选择有限，迫切需要新的治疗策略。 2024年10月，国际权威期刊Cell Metabolism发表了一项突破性研究——“Integrative Clinical and Preclinical Studies Identify FerroTerminator1 as A Potent Therapeutic Drug for MASH”。阐述了肝脏铁过载与MASH进展之间的密切联系，并提出了一种新的铁螯合剂FerroTerminator1（FOT1），作为MASH新型治疗策略。
研究中收集了494名患有MAFLD[包括MAFL、边缘型MASH（B-MASH）和MASH]亚洲患者的肝脏样本，以调查铁在MASH进展中的作用。 同时，研究者们还建立了前临床小鼠模型，并将其被随机分配到不同的实验组，分别接受了MCD诱导的MASH模型、HID诱导的铁过载模型、WD+CCl4诱导的MASH模型和高脂高胆固醇饮食诱导的MASH模型。 干预措施包括使用FerroTerminator1（FOT1）、已获FDA批准上市的去铁胺（DFO）和地拉罗司（DFX）等铁螯合剂，以及10058-F4（被用作c-Myc蛋白抑制剂）和阿贝西利（Abemaciclib）等药物。主要评价指标包括肝脏铁含量、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平、肝脏甘油三酯水平、NAFLD活动评分（NAS）和纤维化评分等。 研究显示，在MAFLD患者中，肝脏铁含量的增加与疾病的严重程度密切相关。在亚洲MASH患者群体中，无论男性还是女性，肝功能异常（以ALT和AST水平升高为标志）与MAFLD的严重性正相关。 具体来说，男性患者中肝脏铁过载的比例高达76.49%，远超过女性的36.88%，这暗示了男性可能更容易出现与MAFLD相关的肝脏铁积累问题。通过增强DAB铁染色法观察到，随着MAFLD严重程度的升高，肝脏铁沉积量也随之增加（图1）。 研究发现，新型铁螯合剂FOT1相较于美国FDA批准的DFO和地拉罗司DFX，在多个MASH模型中展现了更优越的疗效。FOT1能够显著降低肝脏中的非血红素铁水平，改善肝功能，并减少肝脏甘油三酯的积累。 经FOT1治疗的小鼠肝脏铁含量、NAFLD活动评分（NAS）和纤维化评分均较对照组有显著下降。同时，这些小鼠的血清ALT和AST水平以及肝脏甘油三酯含量也显著降低。 此外，FOT1还对小鼠的胰岛素抵抗有所改善，降低了肝脏炎性因子的水平，并抑制了与炎症和纤维化相关的基因表达。这些结果表明FOT1在治疗MASH方面具有潜在的临床应用价值。 通过多组学分析，研究发现FOT1同时抑制了肝脏铁积累和c-Myc-Acsl4触发的铁死亡。 在MASH小鼠模型中，FOT1治疗显著降低了肝脏组织中的丙二醛（MDA）水平，并防止了还原型谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）比例的下降。此外，FOT1治疗还显著降低了肝脏中的脂质过氧化水平，这与铁死亡（ferroptosis）的抑制密切相关。 研究还发现，血清铁蛋白（SF）水平可能作为预测FOT1治疗反应的生物标志物。在MASH患者中，SF水平与肝脏铁沉积、肝功能和IR的严重程度呈正相关。在MASH小鼠模型中，FOT1治疗后SF水平的降低与肝功能的改善和NAS评分的降低相关联，表明SF水平可能用作FOT1疗效的预测指标。
此项研究综合了临床和前临床研究，深入探讨了肝脏铁过载在MASH进展中的作用，并提出了FOT1这一新的治疗策略。FOT1不仅在多个MASH模型中显示出良好的疗效，而且其安全性和耐受性也得到了验证。这些发现不仅为MASH的治疗提供了新的靶点，也为未来的临床试验奠定了基础。随着对铁代谢和铁死亡在肝脏疾病中作用的进一步理解，FOT1有望成为治疗MASH的新选择。
摘译自TAO L, YANG X, GE C, et al. Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH[J]. Cell Metab, 2024, 36(10): 2190-2206.e5. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.07.013.
转自 梅斯医学
