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原发性肝癌常见动物模型的研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.042
Research advances in commonly used animal models of primary hepatocellular carcinoma
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摘要: 原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，由于其治疗上的困难性和复杂性，采用动物模型来研究其发病机制和筛选药物是当前研究的热点，为研究者更清楚了解不同动物模型的特点及适用性。综述了小鼠、大鼠、兔、树鼩等常用的实验动物及建模方法，包括自发型、诱发型、移植型和基因修饰型等，综合文献研究可见，肝癌模型各有特点，当依据实际需要选用合适的模型，其中在中医药研究中，诱发型动物模型较为常用。在模拟人体遗传等因素发病方面，转基因模型无疑是一个很好的模式生物研究平台。为开展肝癌模型研究或者药物筛选研究提供文献参考依据。Abstract: Primary hepatocellular carcinoma is one of the most common malignant tumors, and due to the difficulty and complexity of its treatment, application of animal models to investigate its pathogenesis and screen drugs has become a research hotspot in recent years. In order to help researchers better understand the characteristics and applicability of different animal models, this article reviews the commonly used experimental animals such as mice, rats, rabbits, and tree shrews and corresponding modeling methods, including spontaneous type, induced type, transplantation type, and gene-modified type. Literature review shows that each liver cancer model has its own characteristics, and an appropriate model should be selected based on actual needs. Among these models, induced animal models are more commonly used in the study of traditional Chinese medicine. Transgenic model is a good research platform for model biology in simulating human genetic factor and other factors. This article provides a reference for the research on liver cancer model and drug screening.
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Key words:
- Liver Neoplasms /
- Disease Models, Animal /
- Animols, Laboratory
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动物模型是研究原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma, PHC)发病机制及进行药物筛选研究的重要载体，目前的动物模型主要包括小鼠、大鼠、兔、树鼩等雄性幼龄动物为主，常用的建模方法包括自发型、诱发型、移植型和基因修饰型等[1]。本文通过对文献搜集梳理综述了以上模型特点，并进行总结归纳，以期提供建议参考。
1. 常用于构建肝癌模型的动物
1.1 小鼠
小鼠与人类在基因水平上高度同源，是复制人类疾病和研究基因功能的常选动物。选用小鼠作为PHC模型的优点是：(1)实验成本低；(2)生存率高，饲养方便；(3)可以形成各种实验用近交系，遗传性状稳定，利于实验重复。常选用诱发型、移植型、转基因型的造模方法对BALB/c小鼠、C57BL/6小鼠、KM小鼠进行造模。裸鼠是由BALB/c近交系小鼠基因突变而来，最主要的特点是没有胸腺，不排斥异种动物的组织，多用移植型造模方法进行造模[2]。
1.2 大鼠
大鼠的基因序列、全基因组与人类相似，抗病力强，对外界环境的适应力强，存活率高，动物器官、组织也较小鼠大，方便后期实验标本的观察与统计[3]。体型适中，可以提供足够的实验分析所需要的血液、体液样本，易于实验操作。另外大鼠肝脏再生能力强，切除60%~70%的肝叶仍有再生能力，适合肝脏相关疾病的研究[4]。大鼠自发型肿瘤的发生率低[5]，多选用诱发型的造模方法，如二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine，DEN)联合CCl4对SD大鼠、Wistar大鼠、F344大鼠等进行肝癌造模[6]。
1.3 兔
兔是目前少有的大型肝癌动物模型，通过移植接种VX2瘤株，诱导肝癌的发生[7]。新西兰或日本大白兔是目前常用的两个兔类品种，主要用于肝外或肝同种移植型的肝癌模型研究。兔的肝癌模型具有：(1)模型成型快，造模方法简单易操作；(2)造模成功后的肿瘤类型和人类巨块型肝癌肿瘤类似，可较好的还原人类巨块型肝癌发病过程；(3)造模周期短，价格低廉，模型存活率高；(4)兔体型大，可接种的部位广泛，肝、肾脏等部位都可以接种[8]。然而兔VX2肝癌模型易发生转移和扩散，对单纯研究PHC存在一定的影响。
1.4 树鼩
树鼩在生理、生化和解剖学等生物学特性方面与人类有很高的相似性，用树鼩建立肝癌模型进行肝癌病因和发病方面的研究，有着其他动物不可代替的优势[9-10]。选用树鼩作为PHC模型的优点为：(1)对肝炎病毒有易感性，可以模拟人类感染HBV后发展至肝癌的发病过程，为研究HBV与肝癌发病的关系提供了一个很好的实验模型[11]；(2)进化水平高，新陈代谢和机体解剖比鼠类动物更接近与人[12]。但树鼩产仔少、胆小、易受惊吓，在一定程度上影响其推广[13]。目前造模常用的树鼩品系为：树鼩瑶山亚种(Tupaia belangeri tonquinia)、树鼩滇西亚种(Tupaia belangeri chinensis)。
1.5 土拨鼠
土拨鼠是目前在HBV研究中应用广泛的模型动物。选用土拨鼠作为PHC模型的优点为：(1)土拨鼠肝炎病毒(WHV)与HBV的核苷酸同源性达到60%以上；(2)土拨鼠感染WHV后的免疫反应类型和强度也与人感染HBV高度相似[14]；(3)寿命可达10年之久，在制备慢性HBV感染的动物模型中具有独特优势。虽然没有肝硬化和腹水的阶段，但对模拟病毒感染、肝癌的后续发展以及对病毒和肿瘤的免疫反应都有极高的研究价值，多用于抗病毒药物的筛选、免疫学研究等[15]。
1.6 斑马鱼
斑马鱼作为PHC模型有以下优点：(1)与人类基因高度同源；(2)肝细胞的组成、功能等与人类相似；(3)生长发育迅速，产卵快，易于大规模饲养；(4)透明性胚胎，易于观察肿瘤进展。目前多采用转基因技术对斑马鱼进行肝癌模型的构建[16]，如xmrk/kras或myc基因突变的转基因斑马鱼模型等，多用于候选基因与药物靶标的筛选工作(表 1)。
表 1 不同动物的常用造模方法动物 诱发型 移植型 转基因型 小鼠 DEN和/或CCl4/乙醇的联合诱导[17-18] 腋下注射H22(小鼠肝癌细胞)或将HepG2用微量注射器注入小鼠肝脏[19] 癌基因过表达的c-Myc模型；慢性炎症的TAK1LPC-KO及AlbLTαβ模型[20]；HBV转基因模型[21] 大鼠 DEN和/或CCl4/乙醇的联合诱导；DEN+2-乙酰氨基芴联合诱导[22] 将Walker-256瘤株注入大鼠肝叶实质[23] 兔 X2瘤株移植接种于兔的肝脏[7] 树鼩 HBV +黄曲霉毒素B1(AFB1)诱导[24] 土拨鼠 HV诱导[15] 斑马鱼 显微注射Hep3B(人肝癌细胞)到斑马鱼卵黄囊中，构建异种移植斑马鱼[25] Xmrk/kras转基因模型、myc转基因模型[26-27]; [HBx，src]与[HBx，src，p53-/+]转基因模型[28] 2. 常用动物模型的建模方案
2.1 自发型肝癌模型
自发性肝癌模型是指模型动物在人工创造的环境条件下，没有经过人工处置而自发性发作的肿瘤，这种模型最大的优点就是排除了人为因素的干扰，较好还原了动物模型在自然条件下的发病情况[29]。自发型肝癌模型的发病时间与动物品系、性别、饲养方式等因素有关，目前主要用来反映动物的肿瘤易感性、致癌物质和环境因素对肝癌的影响。不过因此类模型的肿瘤发生率低，即使发生肝癌，肿瘤(大小、数目和部位等)和模型动物(性别、体质量和肿瘤发生时间等)都存在很大差异，在临床病理研究与抗药研究中数据不可控，离散度较大，所以自发型肝癌模型在现代的动物造模中较少使用。
2.2 诱发型肝癌动物模型
诱发型肝癌模型是指使用诱癌因素在实验条件下诱使动物发生肿瘤的动物模型。由于这类模型的诱发因素和条件是人为可控的，诱发肿瘤的成功率也远远高于自然发病率，所以是建模的常用手段之一[30]。诱发型肝癌模型有建模周期长、成本低、造模成功率高的特点，常用小鼠、大鼠和树鼩作为造模对象，能够能准确反映癌症生物特性和行为，充分模拟人类肿瘤生长微环境，是现阶段常用的肝癌动物模型[31]。目前常用的诱发型建模方法主要有以下几种类型。
2.2.1 DEN诱导
DEN是目前常用的诱癌剂，其主要原理是DEN对肝脏有特定的毒性，使肝细胞大面积坏死，最终诱导PHC的发生[32]。其致癌有以下特点：(1)操作方便，多采用注射器腹腔注射的形式给药；(2)诱癌成功率高，小剂量、多次给药便可诱发肝癌；(3)对啮齿类动物诱导肝脏病变具有稳定性，可模拟肝损伤-肝炎-肝硬化-肝癌的发生过程[33]。如Chen等[34]用C57BL/6雄性小鼠[6~10周，(22±2)g]，每周0.014% DEN灌胃6 d，第7天正常饮水间隔1 d，持续15周，第16周检测小鼠全部造模成功；Seydi等[35]用DEN联合2-乙酰氨基芴的方式对雄性SD大鼠进行肝癌造模，经过15周的造模周期，通过组织病理学检查、肝损伤标志物及AFP等指标证实造模成功。
2.2.2 CCl4诱导
CCl4是一种肝脏的毒性物质，其主要原理是通过反复急性肝损伤、炎症和修复导致纤维化，最终诱导产生肝癌[36]。运用CCl4造模有以下特点：(1)腹腔注射的浓度与频率会影响其作用部位及毒性，高浓度的CCl4首先损伤的是中枢神经系统，其次再累及肝、肾；而低浓度长期注射则主要损伤肝、肾功能[37]；(2)模型稳定性高，可重复性好；(3)乙醇可以促进CCl4的吸收，加重中毒症状，所以目前大多选用CCl4与DEN和/或乙醇联合使用诱导肝癌发生，来减少造模周期，提高造模稳定性[38-39]，如Brol等[40]在小鼠体内用CCl4和乙醇联合诱导7周后，肝脏炎症反应强烈，伴有明显的肝纤维化和中度脂肪变性。另外停止注射CCl4后模型动物具有自愈性，因此在造模过程中不能间断CCl4刺激[41]。CCl4挥发性强，在操作过程中要有必要的安全防护，同时也要注意密封保存，防止挥发，影响浓度。
2.2.3 其他化学诱导剂诱导
AFB是由曲霉属真菌产生的一种双呋喃环类毒素。AFB有强烈的致癌性，不过因其毒性强，剂量不易控制，对不同鼠类的易感性不同等缺点，现代动物造模中常把AFB饮食作为辅助造模方法使用[42]；硫代乙酰胺(TAA)是一种化学致癌物，TAA进入机体内可引起肝细胞坏死和肝纤维化，同时易产生肠源性内毒素血症，使肝脏功能进一步恶化，最终导致肝癌的发生[43]，如Helmy等[44]用TAA诱导雄性SD大鼠16周，构建肝癌大鼠模型；苯巴比妥与二甲氨基偶氮苯作为一种肝脏致癌物，联合使用也可以诱发肝癌，如Pathak等[45]用苯巴比妥联合二甲氨基偶氮苯对大鼠进行长期喂食，在第120天时处死大鼠，检测肝脏组织，发现大鼠全部发生肝癌，造模成功率为100%。
2.3 移植型肝癌动物模型
移植型动物肝癌模型是指把肿瘤组织、细胞株移植到实验动物体内的荷瘤动物模型。这类模型造模成功率高，常在裸鼠、小鼠、大鼠与家兔等动物用皮下移植、腹腔移植、原位移植、血液移植、淋巴移植等方式来构建模型。此类造模方法根据瘤株来源分为同种移植与异种移植。
2.3.1 同种移植模型
最早开始使用的移植型动物肝癌模型是同种移植模型，即同一种属之间瘤株移植种植。因实验动物存在近交系、远交系之分，即使是同一品系中的不同动物也存在遗传基因的差异性，因此在构建模型时具体分为：(1)自体移植；(2)同种同基因移植(同卵孪生或近交系动物之间的移植)；(3)同种异基因移植(同一物种内，遗传结构不同的个体之间的移植)等3种构建方式，免疫排斥反应是造模成功与否的关键，其中前两种移植方法不发生免疫排斥反应，另外裸鼠也可以避免免疫排斥的发生。如Hepa1-6细胞株是从小鼠肝癌细胞中分离得到的，Duan等[46]用Hepa1-6细胞悬液对BALB/C小鼠进行皮下注射的方式进行肝癌造模。
2.3.2 异种移植模型
异种移植肝癌模型是将不同种属来源的肿瘤细胞株移植到实验动物上而建立的模型。异种移植肝癌模型也分为以下2种。(1)异位移植: 即把荷瘤生物的肿瘤细胞或组织移植于模型动物的腋窝、背部皮下等部位，这类方法有成瘤时间快、造模周期短、瘤体观察方便的优点，常用于筛选抗癌新药的优点。不过这种方法没有体现细胞微环境对肝癌发生发展的影响，因此异位模型所获得的治疗结果可能有偏差。(2)原位移植：即把荷瘤生物的肿瘤细胞或组织移植到动物模型的肝脏上，这类模型的优点是可以在体内较好的模拟肿瘤生长微环境，常用于筛选抗癌药物，易于判断疗效，另外该模型可根据实验需要，对不同种类、不同部位进行特定移植，如Xu等[47]用人肝癌细胞株HCC LM3在裸鼠体内构建原位肝癌移植模型，并在4周后进行超声等影像学检查, 发现小鼠原位肿瘤移植成功率为90%(18/20只)。
2.4 转基因(基因修饰)型肝癌动物模型
转基因型动物模型是指把非自身的诱癌或致癌基因通过生信技术导入或整合到实验动物模型的基因染色体中并发挥功能的一类动物模型，近几年随着Crispr-Cas9技术在生物技术领域的广泛应用，大大提高了精确基因组编辑的准确率[48]。用Crispr-Cas9技术构建转基因型肝癌动物模型，有肝癌发病率高，动物模型稳定的优点，是目前动物模型的研究热点[49]。
目前常用的主要包括以下几种：(1)用猪来构建转基因模型，因猪体型大，在解剖、生理、代谢、免疫和遗传学等方面与人类相似，是发展大型动物癌症模型的理想模式，如Gaba等[50]通过Cre重组酶诱导杂合KRASG12D和TP53R167H转基因的表达，形成定点和细胞特异性肿瘤，即Oncopig癌症模型，此类模型有与人类肝癌相似的细胞周期、AFP的产生、化学敏感性和药物代谢酶的表达等特点；(2)用小鼠来构建转基因模型，如Hassan等[51]通过将纯合金属硫蛋白/TGFα和白蛋白/c-myc单转基因小鼠在CD13B6CBA背景下杂交获得c-myc/TGFα双转基因小鼠，并在后代中挑选雄性小鼠，以饮用水中添加锌加速肝癌发生的方式来构建肝癌动物模型；FRG小鼠是人源化肝脏研究领域最重要的模型，Stone等[52]Crispr-Cas9技术编辑腺病毒(AAV)结合HBV载体(AAV-HBV)，构建HBV过表达病毒，通过尾静脉注射的形式，对FRG小鼠进行肝癌造模。(3)用斑马鱼来构建转基因模型，斑马鱼有体积小、繁殖发育快、肝脏再生能力强、基因序列与人类基因序列高度相似等特点，在肝癌动物模型的构建中经常选用[53]，如Chen等[54]以Tg[fabp10∶ rtTA2s-M2; TRE2∶ EGFP-kras(G12V)]转基因斑马鱼为实验模型，通过多西环素喂养引发肝癌的方式来构建肝癌动物模型。
3. 小结
综上，肝癌动物模型各有特点，不同物种，不同建模方法，可以形成不同病理特点和生物特性，应依据实际需要选用合适模型，从目前的研究文献看，转基因型动物模型的开发与应用在一定程度上模拟了人体肝癌生物学特征，有助于从遗传基因层面解释肝癌致病机理，为临床治疗和研究抗癌药物提供有益方向。
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表 1 不同动物的常用造模方法
动物 诱发型 移植型 转基因型 小鼠 DEN和/或CCl4/乙醇的联合诱导[17-18] 腋下注射H22(小鼠肝癌细胞)或将HepG2用微量注射器注入小鼠肝脏[19] 癌基因过表达的c-Myc模型；慢性炎症的TAK1LPC-KO及AlbLTαβ模型[20]；HBV转基因模型[21] 大鼠 DEN和/或CCl4/乙醇的联合诱导；DEN+2-乙酰氨基芴联合诱导[22] 将Walker-256瘤株注入大鼠肝叶实质[23] 兔 X2瘤株移植接种于兔的肝脏[7] 树鼩 HBV +黄曲霉毒素B1(AFB1)诱导[24] 土拨鼠 HV诱导[15] 斑马鱼 显微注射Hep3B(人肝癌细胞)到斑马鱼卵黄囊中，构建异种移植斑马鱼[25] Xmrk/kras转基因模型、myc转基因模型[26-27]; [HBx，src]与[HBx，src，p53-/+]转基因模型[28] 
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